护肝片与熊去氧胆酸联合治疗肾移植后药物性肝损害

不死鸟

护肝片与熊去氧胆酸联合治疗肾移植后药物性肝损害

孙成春 郝俊文 王景祥 李慎勤 （军区总医院 济南250031）

近年来，肾移植受者术后应用抗排异反应药物所致的药物性肝损害屡有报道[1-3]，有关药物肝损害机理方面的研究有一定的进展[4,5]，目前认为这种药物性肝毒性为环孢素A（CsA)与硫唑嘌呤（Aza)联合所致。但临床上药物治疗目前尚无确切的治疗方法，我院目前主要采用护肝片与熊去氧胆酸联合治疗肾移植后药物性肝损害，收到一定的疗效，现报告如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 肾移植受者50例，男43例，女7例，年龄20~56岁（平均39±9岁），原发病1例为肾囊肿，1例为痛风，其余均为慢性肾小球肾炎，病程2月~12年。术前肝功能检查各项指标均正常，乙型肝炎表面抗原（HbsAg）、乙型肝炎病毒(HBV)及丙型肝炎病毒(HCV)均为阴性。手术后出现肝功能异常的时间为25d~4.8年（平均为9.95±12.44月），具体时间：3个月内12例，3月~ 17例，6月~11例，1年~7例，2~5年4例。 1.2 免疫抑制剂应用方案 全部病例于手术后3d开始服用环孢素A(CsA)，起始用量为8mg/kg.d，以后每 2 wk减量1 mg/kg.d，至3~4 mg/kg.d维持，并根据血药浓度适当调整 CsA用量。本组病例中以CsA+ MMF (霉酚酸酯）+ Pred（泼尼松）三联用药方案者7例，CsA+Aza (硫唑嘌呤）+ Pred三联药物者43例，其中因 Aza不良反应而停用 Aza者8例，有3例换成MMF， 2例换成百令胶囊,其余3例用CsA+Pred二联用药。 定期检查患者的肝、肾功能及 CsA全血浓度。用FPIA法测定CsA全血浓度。CsA试剂盒、 TDx全自动荧光偏振免疫分析仪均为美国ABBOTT公司产品。 1.3 药物肝毒性诊断标准：排除其他原因所致的肝功能异常，血清总胆红素（TBiol，正常范围：0~21μmol/L）、直接胆红素（DBiol，正常范围：0~4μmol/L）及间接胆红素（IBiol ，正常范围 0 ~17μmol/L）三项指标至少有一项高于正常值，或伴有血清ALT升高（参考值：0~40 u/L），试行CsA减量或停用Aza后至少有暂时性的改善或消退。 1.4 治疗方法 当病人出现肝功能异常时，口服护肝片(黑龙江省五常制药厂，0.35g/片） 4片，tid，熊去氧胆酸（中外合资镇江吉贝尔药业有限公司，50mg/片）1~2片，tid。疗程为1~3个月。必要时停用Aza。 1.5 疗效标准 ⑴治愈：治疗结束时TBil、DBil、IBil及ALT恢复正常；⑵好转：TBil、DBil、IBil及ALT下降大于50%，未恢复正常；⑶无效：TBil、DBil、IBil及ALT不下降或继续上升者。 1.6 统计学处理 用SPSS统计软件对两组数据进行配对t检验。 2 结 果 50例应用药物治疗的肝毒性患者，29例（58%) 治愈，13例（26%）好转，8例（16%）无效。50例患者有121次肝功能异常，其治疗前后血清TBiol、DBiol、IBiol、CsA浓度均有显著性差异(p<0.01, p<0.01,p<0.01 ,p<0.05)，而其肾功能无明显变化。结果见附表。

在本组50例病人中，仅有7例病人的ALT升高，范围为50~99u/L。这时需加用联苯双酯10粒，3次/d方能有效。 3 讨 论 应用CsA后显著地提高了器官移植的存活率。但 CsA的不良反应尤其是肝毒性的发病率较高已经越来越受到人们的关注，而且常常存在CsA与Aza联合导致药物性肝损害，目前尚缺乏有效的治疗方法。 护肝片为中药五味子提取物，浸膏中的主要成分为五味子乙素，主要功能为疏肝理气，键脾消食，对药物引起的谷丙转氨酶升高有明显的降低作用，对药物引起的肝脏损伤，有显著的修复作用。动物实验证明五味子的提取物具有抗肝毒性、抗氧化和解毒作用，对实验性肝损伤具有保护作用[6]。熊去氧胆酸可增加胆汁酸的分泌，同时导致胆汁酸成分的变化，具有利胆作用。而 CsA与 Aza的肝毒性主要表现为血清胆红素水平及 ALT升高，并造成肝细胞的损伤[1,4]。护肝片与熊去氧胆酸联合应用，可以起到护肝、利胆的作用。本文结果表明用这两种药物治疗50例病人治愈率58%，好转率26%，总有效率为84%。 CsA主要在肝脏内代谢，其代谢产物及原形药物主要通过胆道排泄，仅有不到5%是由肾脏排泄，因此肝脏功能的好坏直接关系到 CsA的代谢及排泄。 CsA不良反应之一为肝毒性，可导致肝细胞内胆汁淤积，影响 CsA的代谢与排泄，使其血药浓度显著升高，较高的 CsA血浓度又加重了其肝毒性，形成恶性循环。从本组资料看，发生肝毒性的患者其 CsA血药浓度显著高于肝功能正常时，因此 CsA血药浓度显著升高可能提示肝功能异常。应及时应用保肝利胆的药物，并适当减少 CsA的剂量。通过上述措施，可使 CsA血药浓度降至正常治疗范围内，使患者的肝脏功能恢复正常。 不良反应：本组治疗病例中有7例出现轻微的胃肠道反应，所有病例均无严重不良反应发生。

参 考 文 献

[1] 曹晓芝，孙成春，王景祥.68例肾移植病人用环孢素及硫唑嘌呤出现肝损害[J].新药与临床， 1997，16 (4)：235

[2] 孙成春，郝俊文，王景祥.硫唑嘌呤致药物性肝损害及处理[J].前卫医药杂志， 1997，14 (2)：105

[3] 孙成春，郝俊文，朱丽青等.肾移植后监测环孢素A全血浓度的临床意义[J].中国临床药学杂志， 1998，7(5)：240~3

[4] 郝俊文，孙成春，李慎勤等.环孢素A与硫唑嘌呤对大鼠肝毒性比较[J].中华泌尿外科杂志,1996，(2)：88

[5] 孙成春，袁成，郝俊文等.硒对硫唑嘌呤引起小鼠肝损伤的保护作用[J].中国药理学通报， 1996，12(2)：176

[6] 国植，徐莉.五味子：临床应用的药理学基础[J].国外医药.植物药分册, 2000,15 (4):139

不死鸟

护肝片与熊去氧胆酸联合治疗移植后应用环胞素免疫抑制剂带来的肝损害。