阿德福韦治疗慢性乙型肝炎 临床研究动态

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阿德福韦治疗慢性乙型肝炎 临床研究动态

http://www.healthoo.com　 2004年10月25日　11:49 [关键词] 阿德福韦 乙型肝炎

健康网讯:
　　阿德福韦（ＡＤＶ）是一种单磷酸腺苷类似物，能在哺乳动物细胞内转化为
二磷酸ＡＤＶ，并进入复制中的ＨＢＶ ＤＮＡ内以终止病毒ＤＮＡ链延伸，从而
抑制病毒复制。国外多项临床研究资料表明，每日口服ＡＤＶ１０ ｍｇ能安全有
效地作用于ＨＢＶ野毒株和拉米夫定耐药（ＬＡＭ－Ｒ）相关的ＹＭＤＤ变异株。

　　ＡＤＶ在治疗ＨＢｅＡｇ阴性的慢性乙肝中的疗效

　　Ｓ Ｈａｄｚｉｙａｎｎｉｓ报告了ＡＤＶ用于ＨＢｅＡｇ阴性的代偿性慢性
乙肝患者治疗９６周的疗效。所有患者ＨＢｓＡｇ阳性＞６个月并都进行了肝活检
，ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＤＶ均阴性，ＨＢＶ ＤＮＡ≥１０5拷贝／ｍｌ，ＡＬＴ≥
正常值上限１．５～１５倍，研究设计分组为：１２０例患者接受ＡＤＶ１０ ｍ
ｇ治疗４８周后，其中８０例继续ＡＤＶ１０ ｍｇ至９６周，另外４０例则改为
安慰剂治疗至９６周；６２例患者先用安慰剂治疗４８周后改为ＡＤＶ１０ ｍｇ
治疗４８周。三组患者中位年龄、性别、人种间均无显著差异，基线中位ＨＢＶ
ＤＮＡ和ＡＬＴ亦无显著差异，各组肝硬化患者均各占１０％～１５％。研究结果
表明，开始用安慰剂治疗４８周ＨＢＶ ＤＮＡ无变化，改为ＡＤＶ治疗后ＨＢＶ
ＤＮＡ迅速下降阴转；相反，先用ＡＤＶ治疗组，ＨＢＶ ＤＮＡ迅速下降，但改
为安慰剂治疗后ＨＢＶ ＤＮＡ则迅速反弹；而在ＡＤＶ治疗９６周组，患者ＨＢ
Ｖ ＤＮＡ持续处于抑制状态（三组患者中位数ＨＢＶ ＤＮＡ变化见图１）。三组
患者的中位数ＡＬＴ变化趋势与ＨＢＶ ＤＮＡ一致（图２）。研究结果显示，Ａ
ＤＶ １０ ｍｇ ｑｄ治疗ＨＢｅＡｇ阴性的慢性乙肝患者，能显著、持续抑制Ｈ
ＢＶ ＤＮＡ复制，同时使血清ＡＬＴ明显、持续地正常，对肝组织学亦有明显改
善；相反，中断ＡＤＶ治疗可以导致血清ＨＢＶ ＤＮＡ、ＡＬＴ以及肝组织学的
反弹。

　　ＡＤＶ治疗ＹＭＤＤ变异的慢性乙肝患者疗效

　　ＷＥ Ｄｅｌａｎｅｙｉｖ报告了ＬＡＭ－Ｒ相关ＹＭＤＤ 变异的代偿性慢性
乙肝患者采用ＡＤＶ治疗的临床疗效。入选的代偿性患者随机分为三组：１９例为
单一ＡＤＶ１０ ｍｇ；２０例为ＡＤＶ１０ ｍｇ ＋拉米夫定１００ ｍｇ；１９
例为单一拉米夫定１００ ｍｇ。三组患者基线特征中位数（包括以往拉米夫定治
疗的月份数、ＨＢＶ ＤＮＡ拷贝数、ＡＬＴ高于正常值上限倍数）均无显著差异
，且ＹＭＤＤ变异率均为１００％。所有患者于基线、治疗１６周、３２周和４８
周时对患者ＨＢＶ ＤＮＡ进行测序分析。结果显示，单一ＡＤＶ和ＡＤＶ＋拉米
夫定联合治疗组患者治疗后ＨＢＶ ＤＮＡ均显著下降，且以单一ＡＤＶ治疗组下
降更明显；而在拉米夫定１００ ｍｇ治疗组则显示ＨＢＶ ＤＮＡ维持在治疗前的
高水平（图３）。

　　出现ＬＡＭ－Ｒ ＹＭＤＤ变异的慢性乙肝患者采用单一ＡＤＶ治疗，可使３
７％的患者ＨＢＶ变异株逆转至ＨＢＶ野毒株，而拉米夫定治疗组的患者未发生Ｈ
ＢＶ变异株向野毒株的逆转，这表明，ＡＤＶ可以显著抑制发生ＬＡＭ－Ｒ变异的
ＨＢＶ ＤＮＡ复制。

　　ＡＤＶ治疗不同种族ＨＢｅＡｇ阳性和ＨＢｅＡｇ阴性的慢性乙肝患者疗效

　　ＳＧ Ｌｉｍ等对高加索和亚洲人群应用ＡＤＶ治疗慢性乙肝的疗效进行比较
。治疗前对慢性乙肝患者的ＨＢＶ基因型进行了分析，亚洲人以Ｂ型（３７％）和
Ｃ型（５６％）感染为主，而高加索人则以Ａ型（４０％）和Ｄ型（５３％）感染
为主。治疗４８周时在高加索人和亚洲人群中，ＨＢＶ ＤＮＡ分别下降了３．９
ｌｏｇ10 拷贝／ｍｌ和３．７ｌｏｇ10 拷贝／ｍｌ；ＨＢＶ ＤＮＡ转阴率（＜
４００拷贝／ｍｌ）分别为３４％和３９％；ＡＬＴ复常率分别为６４％和６３％
，肝组织学改善率分别是６０％和５６％，以上指标在两种人群之间均没有显著差
异，但是与安慰剂组均有显著差异。这一结果表明，在肝组织学、病毒、生化指标
方面，ＡＤＶ治疗不同种族慢性乙肝患者均具有显著疗效；ＡＤＶ的抗病毒作用与
病毒的基因型无关。

　　ＡＤＶ治疗ＨＢｅＡｇ阴性 慢性乙肝患者２年期间对ＡＤＶ相关耐药变异的
监测

　　Ｓ Ｘｉｏｎｇ等收集了１２４例慢性乙肝患者ＡＤＶ治疗前和治疗９６周时
的血清，对ＨＢＶ ＤＮＡ阳性（＞１０００拷贝／ｍｌ）的血清扩增ＨＢＶ逆转
录区进行序列分析。研究发现，在逆转录区的保守位点，１２４例患者中有５例发
生点突变，其变异位点分别为Ｎ２３６Ｔ（１例）、Ｎ２３６Ｔ＋Ａ１８１Ｔ（１
例）、Ａ１８１Ｖ（２例）、Ｋ２４１Ｅ＋Ｋ３１８Ｑ（１例）。其中Ｎ２３６Ｔ
变异能降低ＡＤＶ对ＨＢＶ的敏感性５～２６倍，但其依然对ＬＡＭ敏感。总之，
由ＡＤＶ治疗产生的相关变异发生率较低，治疗９６周时为１．６％，ＬＡＭ能抑
制ＡＤＶ相关耐药变异株。

　　ＡＤＶ治疗ＬＡＭ－Ｒ的肝移植前和肝移植后慢性乙肝患者

　　Ｅ Ｓｃｈｉｆｆ报告了基于ＡＤＶ在体内外均能抑制ＨＢＶ野毒株和ＬＡＭ
－Ｒ株的活性，采用ＡＤＶ１０ ｍｇ对有ＬＡＭ－Ｒ的肝移植前或移植后慢性乙
肝患者进行治疗，评价其有效性及安全性。１９６例肝移植后（Ａ组）和１２８例
肝移植前（Ｂ组）患者，其中８４％为男性，７１％为高加索人，所有患者都是Ｈ
ＢｓＡｇ阳性，ＨＢＶ ＤＮＡ阳性（中位数分别为８．２ ｌｏｇ10 拷贝／ｍｌ
和７．４ ｌｏｇ１０ 拷贝／ｍｌ），ＡＬＴ中位数分别为正常值上限的２．１倍
和１．８倍。ＡＤＶ初始剂量根据患者基线时肾损害程度进行调整，当肌酐清除率
≥５０ ｍｌ／ｍｉｎ时，ＡＤＶ１０ ｍｇ ｑｄ；肌酐清除率为２０～４９ ｍｌ
／ｍｉｎ时，ＡＤＶ推荐计量为１０ ｍｇ 隔日１次；肌酐清除率为１０～１９
ｍｌ／ｍｉｎ时，ＡＤＶ推荐计量每７２ｈ １０ ｍｇ，血透患者则１０ ｍｇ ｑ
ｗ。ＡＤＶ治疗中位时间分别为５６．１周和１８．７周。研究结果显示，屹ＨＢ
Ｖ ＤＮＡ抑制率：ＡＤＶ治疗４周时患者血清ＨＢＶ ＤＮＡ快速下降，中位数分
别下降了２．１ ｌｏｇ10 拷贝／ｍｌ和２．２ ｌｏｇ10 拷贝／ｍｌ，２４周时
ＨＢＶ ＤＮＡ进一步下降并持续至４８周，中位数分别下降了４．３ ｌｏｇ10
拷贝／ｍｌ和４．１ ｌｏｇ10 拷贝／ｍｌ。Ａ组进行了更长期的治疗，９６周时
ＨＢＶ ＤＮＡ中位数下降了４．６ ｌｏｇ10 拷贝／ｍｌ。亿ＡＬＴ复常率：治
疗４８周时Ａ、Ｂ二组分别为６０％和６１％；并伴有血清总胆红素、白蛋白和凝
血酶原时间的改善。役不良事件（ＡＥ）：由于ＡＥ导致中断药物治疗者分别为５
％和６％；死亡４２例，死亡原因与患者基线时肾功能障碍和伴随的免疫抑制、肝
脏疾病恶化及并发症或肝移植手术有关，与ＡＤＶ无关。研究显示，在肝移植前后
，用ＡＤＶ治疗拉米夫定治疗失败的乙肝患者，能显著降低血清ＨＢＶ ＤＮＡ，
改善临床和实验室指标并延长患者生存期。

　　ＡＤＶ治疗慢性乙肝的安全性及耐受性研究

　　ＴＴ Ｃｈａｎｇ 等对ＡＤＶ１０ ｍｇ长期（１０９周）治疗慢性乙肝的安
全性及耐受性进行了研究，５１５例ＨＢｅＡｇ阳性和１８５例ＨＢｅＡｇ阴性的
代偿性慢性乙肝患者进入双盲、随机、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床研究，临
床不良事件和实验室异常由一个中心实验室统一进行分析。４９２例接受ＡＤＶ１
０ ｍｇ ｑｄ治疗的患者中位年龄为４０岁（１６～６７岁）；男性７８％、女性
２２％；基线中位ＨＢＶ ＤＮＡ为７．４６ ｌｏｇ１０拷贝／ｍｌ；中位ＡＬＴ
为８４ ＩＵ／Ｌ（正常值上限１．９５倍）；ＡＤＶ治疗中位时间为４９周（０
．４～１０９．４周）。常见的不良事件见表１。
　　研究结果显示，ＡＤＶ１０ ｍｇ ｑｄ具有良好的耐受性；血清肌酐升高≥０
．５ ｍｇ／ｄｌ的发生率小于１％（２／４９２）；未发现低磷酸血症；不良事
件和实验室异常的种类、发生率及严重程度与安慰剂组相似；停止抗ＨＢＶ治疗（
包括ＡＤＶ）的患者，应当密切监测ＡＬＴ的变化数月，在该项临床研究中发现，
１１１例停药患者中２８例（２５％）出现ＡＬＴ反跳至大于正常值上限１０倍，
但未出现失代偿表现。

　　总 结

　　根据此次会议上介绍的ＡＤＶ临床研究资料，ＡＤＶ是一种治疗乙肝很有价值
的药物，已获美国ＦＤＡ批准用于治疗伴有活动性病毒复制、ＡＬＴ和ＡＳＴ持续
升高及组织学病理变化的成年慢性乙型肝炎患者。也有资料表明，ＡＤＶ亦可用于
代偿性成年慢性乙肝患者及临床证实对ＬＡＭ－Ｒ代偿或失代偿的成年慢性乙肝患
者的治疗。此外，应注意ＡＤＶ在停药后与其他核苷类似物相似，部分患者可出现
ＨＢＶ ＤＮＡ和ＡＬＴ的反弹；在停药期间应密切监测肝功能的变化。笔者认为
，未来慢性乙肝的治疗策略可采用１～２种核苷类似物加上免疫调节剂联合或序贯
治疗。

         中国医学论坛报
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