通向生命科学未来的路线图

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通向生命科学未来的路线图
吴家睿
  


   美国国立卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)是世界上从事生命科学研究最重要的研究机构。它的年度预算占了美国政府科学投入的60％左右。显然，这样一个机构的一举一动无不对世界的科学研究，尤其是生命科学的发展有着巨大的影响。在上个世纪的分子生物学黄金时代，NIH在生命科学领域作出了显著的贡献。随着人类基因组计划的完成和后基因组时代的到来，生命科学走到了一个新的十字路口，NIH也面临着新的抉择。三个关键问题摆在了2002年新上任的院长瑞尔霍尼（E. Zerhouni）的面前：什么是当前最紧迫的挑战？前进道路上的障碍是什么以及如何去克服？NIH应该采取什么样的努力？面对这些问题，来自美国学术机构、政府部门和私人团体的300多名生物医学权威人士，在一年多的时间内进行了一系列的讨论，并由此形成了一个通向生命科学未来的“中长期发展规划”——国立卫生研究院路线图（NIH Roadmap）[1]。


   向“大”生物学进军


   作为一个指示未来的路线图，首要任务是确定方向和目标。在过去的50多年内，实验生命科学的主要目标是寻找特定的基因或蛋白质，从而在分子水平上根据个别的基因或蛋白质行为来解释生命活动。随着生命科学的进步和后基因组时代的到来，人们逐渐认识到，过去得到的图景过于简单，生命实际上是一个由成千上万种基因、蛋白质和其他化学分子相互作用构成的复杂系统；对于高等生物而言，除了分子层面的复杂行为外，还有着细胞、组织和器官等不同层面的复杂活动；生命现象是这样一种复杂系统的整体行为。基于以上认识，NIH路线图提出，其主要目标是研究和理解复杂生命系统。


   对于复杂生命系统的研究来说，注重整体性分析的“大”生物学是必不可少的，即各种“组学”是研究复杂生命系统的基础。就目前“大”生物学的发展现状来看，基因组学和功能基因组学已经比较成熟，难点是在研究蛋白质的蛋白质组学和研究小分子的代谢组学（metabolomics）。因此，在NIH路线图的28项任务中，关于蛋白质组学和代谢组学的就有3项，而间接涉及的如生物信息学、化学信息学（cheminformatics）等则有2项。


   “大”生物学不仅仅体现在研究的内容，更体现在研究的规模。传统实验生物学的基本研究单元是“个体户”，而当前的“大”生物学则注重“团队协作”和技术平台，如国际人类基因组组织、国际人类蛋白质组组织和英国桑格测序中心（Sanger Center）。这种特点在NIH路线图中也有着明显的反映。NIH路线图的三个主题之一就是与团队有关的——“未来的研究队伍”（Research Teams of the Future）。此外，在NIH未来的任务中，建立各种技术平台也是其重点工作，如化学小分子筛选中心、成像探针（imaging probes）合成平台等。也许更为重要的是，NIH路线图提出了新的研究模式和组织方式，以适应“大”生物学研究的需要。正如院长瑞尔霍尼所说，“路线图有目的地关注这样一种效果，即要确保NIH作为一个整体的研究效率和成果，而不是去考虑（NIH下属的）个别研究所或中心如何进行它们自身的研究。”[2] 这种关注体现在NIH提出了新的研究管理模式和资助方式，如NIH下属的各研究所都同意从自己的经费中拿出一部分来用于路线图所提出的项目。这在NIH的历史上还是头一次。


   生命科学的定量化


   经过近一个世纪的努力，生命科学已成为一门实验科学并取得了很大的成绩，但是它尚未成为一门像物理学或化学那样的精密科学，因为生命科学的大多数研究都是定性的。NIH路线图的另一个战略目标，就是要获取关于生命活动和过程的定量的知识。NIH为此将建立一系列的“国立网络和途径技术分析中心”（National Technology Centers for Networks and Pathways）。这类中心的主要任务就是，开发在亚细胞水平和极短时间内进行定量测量的新仪器、新方法和试剂。此外，在纳米水平从定量的角度分析生命过程如“多少？”、“多大？”、多快？”等问题，将是2005年启动的“纳米医学中心”（Nanomedicine Centers）的主要任务之一。


   除了发展用于定量研究的新技术和新方法外，加强大规模处理数据和信息的能力也是未来生命科学定量化研究的必要保障。NIH路线图启动了一个“生物信息学和计算生物学”计划，希望通过这个项目的实施而铺设一条通向生命科学未来的“信息高速公路”。该项目计划从2004年开始，建立数个“国立生物医学计算中心”（National Centers for Biomedical Computing），以便开发相关软件和数据管理工具。这些中心将成为21世纪生命科学研究的基础设施，既支持“大科学”，也支持“小科学”。这一项目还将创立一个国家软件工程系统，使各地的生物学家、化学家、物理学家和计算机专家通过基于计算机的网格分享和分析数据。


   工 具 优 先


   要实施生命科学的“大科学”研究和定量化研究的战略目标，经典的生物学实验手段显然难以满足，开发新技术和新方法必然成为NIH路线图要考虑的内容。从NIH路线图的第一个主题——通向发现的新途径（New Pathways to Discovery）来看，路线图制定者的战略重点正是发展新技术和新的研究策略，而不是研究具体的生命现象或生物医学问题。在这个主题下面共有12项任务，每一项都与某种新技术或新方法相关。


   在研究生物途径和网络方面，除了要建立“国立网络和途径技术分析中心”外，路线图还提出要发展全新的代谢组分析手段，用以研究细胞内的小分子，如脂、多糖和氨基酸的代谢。这类技术应该能够分析单个细胞内的，甚至是单个细胞内某一特定部分的代谢情况。此外，研究人员还要为蛋白质组学和代谢组学建立数据和质量方面的标准，因为蛋白质组和代谢组研究的复杂性远远超过基因组测序。


   膜蛋白结构的研究一直是具有挑战性的难题。路线图为此专门设计了一项任务，要通过发展迅速、高效和可靠的生产蛋白质的方法，能够提供大量的膜蛋白样品，以便科学家能够进行蛋白质结构方面的研究。


   随着化学遗传学的兴起，小分子化合物已成为一种重要的研究手段，而且很适合高通量的筛选。NIH计划建立一些专门收集小分子库并从事高通量筛选的中心，以便更快、更多地发现具有生物活性的小分子。为了配合这一任务，NIH还将开展化学信息学的工作，以提供有关化合物的结构、性质和功能的数据库。


   最近几年，光学成像技术已经成为生命科学研究的一个重要工具，它被用于单个细胞乃至整个的有机体。路线图对这方面的工作也非常重视，专门安排了三项任务，包括开发比现有成像探针要强1000倍的高灵敏度和高专一性的探针；建成完备的成像探针数据库；建立满足基础研究和临床分析需求的成像探针合成平台。


   鼓励冒险和交叉


   凡是申请过NIH资助的研究者都知道，项目的可行性通常是申请获得批准的关键之一。这一点对具有原始创新性的申请是很不利的，因为它们的风险常常很高。院长瑞尔霍尼完全意识到这一点，“研究者常常不把自己最有创新性的申请提交给NIH，因为他们认为NIH反对冒险。” [2] 但是，当21世纪的生物学家面对着一个广度和复杂程度都远远超出过去的生物学问题时，这种保守的态度显然不利于科学的发展。现在需要的不仅仅是一个个确实可行的项目，更需要一些敢于冒险的具有原创性思维的思想家，他们有勇气面对21世纪生命科学和医学中最具挑战性的问题。这些思想家的工作将有可能带来全新的理论或技术，从而大大加快生命科学发现的步伐。


   NIH的管理者针对这个问题提出了一个解决办法，即设立一种新的资助方式——所长创新者基金（The Director’s Innovator Awards）。这种基金将鼓励那些富有创造性的、不受现行理论和观念束缚的思想家提出和探索关于生命科学的独创性理念。“所长创新者基金”的管理一改传统的做法，申请人将通过一个严格的推荐程序，以便判定其理念可能对生命科学研究产生的“重大影响”和申请人从事该项研究的能力。申请人将不被要求提交详细的研究计划；他们可以围绕着其想法进行自由探索，沿着预期的研究方向或完全没有预料到的研究方向进行工作。“所长创新者基金”的设立绕开了现存体制，在不破坏目前科研管理整体框架的情况下实现了管理的创新。


   当前生命科学研究的广泛性和复杂性不仅需要科学家的冒险精神，而且要求科学家走出自己的专业领域。NIH路线图在鼓励多学科交叉方面也下了很大的工夫。首先，NIH将建立若干个多学科交叉中心，这些中心试图打破传统的研究所的“围墙”，着重支持那些不同于经典研究方法的新型研究策略和手段。其次，为了组建多学科交叉的研究队伍，路线图专门设立了培训多学科交叉研究人员的基金，使每一个研究所或中心都来支持与自己研究目标相关或不直接相关的队伍建设。多学科交叉的关键之一，是让不同学科的研究人员相互交流和沟通。路线图显然也认识到这一点，设立了“多学科交叉的技术和方法创新研讨会”和“生命科学与物质科学交界的机构联席会议”两个专项；后者是指NIH和美国国家科学基金委员会（National Science Foundation）将联合举行讨论会，研讨如何鼓励将物质科学方面的进展用来支持和推进生命科学。


   从实验台到床前


   科学在过去主要是被研究者个人的兴趣所推动的，很少涉及社会的需求。但是，随着科学研究的规模化和社会化，今天的科学发展已经远离个人的喜好。仅仅从对科学研究的投入而言，科学研究就不可能不考虑公众和政治家的意愿。从某种意义来说，经费投入是当前生命科学研究的基础。例如NIH在1998年的预算是136亿美金，到2003年时已翻了一番，达到273亿美金。因此，NIH一直把防治疾病和为健康服务作为NIH所有研究活动的根本目的，甚至把现代生命科学的大多数学科如分子生物学、细胞生物学和遗传学等，都纳入到生物医学（biomedicine）的范畴。1990年代末期，NIH为了进一步加强生物医学研究和临床的结合，提出了一个被称为“从实验台到床前”（From Bench to Bedside）的计划。而NIH路线图在这种结合方面则提出了更为宏大的设想。


   路线图的制定者认为，美国的临床研究已经跟不上基础科学的迅速发展，如何使临床研究适应和满足生命科学的进步已成为未来最困难和最具挑战性的任务。为此，路线图的第三个主题就是“临床研究体系的重建工程”（Re-Engineering the Clinical Research Enterprise）。这一工程的核心内容是，在患者、医生和科研人员之间建立新型合作关系，通过这些努力使公众更广泛地参与到临床研究的过程中。


   整合现存的临床研究网络是这一工程的一项重要任务。它主要是通过加强信息和数据处理以及开发各种新技术，来提高整个临床研究体系的效率和产出。一个重要举措是开展临床研究信息学，建立一个让各地研究人员共享的标准化数据系统，即“国立电子临床试验和研究网络”（National Electronic Clinical Trials and Research Network, NECTARN）。


   为了适应21世纪生物医学的进步，加强对临床研究者的训练是必不可少的。路线图制定了两个主要的训练项目。第一个项目称为“多学科的临床研究训练班”，针对的是从事临床研究的博士生和博士后。第二个项目则是“NIH临床研究骨干班”，挑选以社区为基础开展研究的工作者接受专门的临床研究训练。这些研究骨干将在促进科学发现和将发现推广到社区的过程中扮演重要角色。


   转化过程如临床试验和评估一直是基础研究成果进入临床应用的瓶颈。“临床研究体系的重建工程”的另一项重要任务，就是要推进转化研究（translation research）。路线图计划在美国的不同地区建立转化研究中心；这些中心将提供精密的设备，为科学家完成一个产品从实验台到床前的中间步骤提供技术平台。此外，这些技术平台还可以提供涉及关键的转化研究如临床试验的相关服务。路线图还提出，要发展用于转化研究的新手段，如评判临床实验结果的新技术。


   　　


   不同于美国以往的生命科学研究计划，如1970年代的“攻克癌症计划”和1990年代的“人类基因组计划”，NIH路线图并没有给出具体的生物学问题。路线图的战略目标是，构造适应生命科学和临床研究发展的创新体系，组建从事未来生物医学的新型研究队伍，发展适用于复杂生命系统研究和定量化分析的新技术和新方法。显然，路线图制定者的意图，是系统地提升21世纪美国的生命科学和临床研究能力。