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2楼
发表于 2004-8-24 02:03
2.联合疗法
以最近开发的抗病毒药物或干扰素或核苷类似物单一疗法,对于慢性乙肝病毒
患者的病毒清除或病毒长期抑制菌是不充分的。类似与HIV感染的抗逆转录病毒的
治疗,以不同作用机制或互相补充机制的药物进行综合治疗可能优于单种药物治疗
。除了核苷类似物之外,其它的免疫治疗也可提高病毒清除率。理想的综合治疗宜
针对于肝内和肝外的所有种类的HBV-DNA,具有累加或协同的抗病毒作用,每一种
联合疗法均应预防或至少延迟耐药性的出现,在不提高毒性的前提下提高疗效。
2.1 干扰素-α联合拉米夫定[39]
拉米夫定核干扰素联合应用理论上应具有抗HBV的协同作用。这两个药物联合
应用可能提高ALT中等水平乙肝患者HBeAg血清转化率,相对于单独应用干扰素-α
而言,联合应用看来未增加慢性乙肝患者的临床毒性。然而,尚无有效数据表明,
联合应用干扰素和拉米夫定会取得协同效果。
2.2 拉米夫定联合泛昔洛韦[40]
拉米夫定和泛昔洛韦在HBV复制周期的不同阶段起到抗病毒作用。体外实验显
示,在鸭HBV感染模型中,联合应用拉米夫定和泛昔洛韦具有协同或累加抗病毒作
用。小样本人体实验表明,联合应用两种药物在降低HBV-DNA水平方面优于单独应
用拉米夫定。然而,大样本实验结果尚未发现联合应用由于单用拉米夫定。其原因
在于两种药物潜在的交叉抗药性和泛昔洛韦的长时间服用,这将削减抗病毒效果,
于耐药菌株的出现有关。
2.3 拉米夫定联合阿德福韦或罗布卡韦[41]
体外敏感实验研究表明,阿德福韦或罗布卡韦联合应用拉米夫定可能取得协同
或累加抗病毒效应。关于拉米夫定耐药菌株患者的试验性研究表明,阿德福韦能够
抑制耐药菌株病毒复制。近来据报道,拉米夫定耐药HBV对阿德福韦或罗布卡韦敏
感。抗拉米夫定耐药菌株应以阿德福韦或罗布卡韦治疗,而且,拉米夫定与阿德福
韦或罗布卡韦联合治疗可预防拉米夫定耐药菌株的出现。尽管存在这些潜在的未来
治疗策略,在联合用药治疗手段推荐用于治疗慢性乙肝患者之前,关于一系列抗病
毒联合用药策略的大规模随机对照实验应着手进行。
3.新型抗病毒疗法的展望
3.1 肝脏靶向性的抗病毒药物
抗病毒药物配合能被肝脏接受的配体,可能会使这些药物剂量降低,协同作用
后毒副作用减少。
3.2 反义疗法
HBV-DNA 和HBV-RNA的转录和翻译能被反义分子或核酶阻断,这些分子或核酶
与HBV-DNA或RNA的模板是互补的。这些分子可被预先形成的分子或载体DNA所传递
。反义治疗的优势在于可选择特异性靶点,而且,通过针对病毒DNA或RNA的多个位
点,或是通过非耐药突变菌株的调节序列,减少耐药菌株产生的风险。临床应用反
义治疗的主要障碍包括:体内试验反义分子被核酶迅速降解;缺乏进入靶细胞的有
效呈递系统;被二级结构阻碍进入DNA靶点或RNA序列。
3.3 S与前S抗原疫苗
治疗疫苗已作为抗病毒治疗而推荐使用,而且正在研究应用疫苗的几种方法。
DNA基底免疫接种和HLA限制性细胞溶解性T细胞HBc表位疫苗有希望产生体液应答和
细胞应答。这些治疗疫苗已克服对于转基因小鼠HBsAg的免疫耐受性,但对于人体
的疗效仍需进一步论证。初步实验将170名患者随机分为:GenHevae组,Recombiv
ax组或未治疗组。仡今为止,所获的40名患者的资料表明,接受前S2/s抗原疫苗的
患者,其HBV-DNA清除率显著高于接种S抗原疫苗患者和对照组。早期研究发现,采
用新的肝炎疫苗后,13名慢性乙肝患者中有11名产生HBs抗体。关于HBV/MF59疫苗
作为一种慢性乙肝治疗手段,在病毒清除方面是否有效,相关对照实验正在进行。
3.4 DNA免疫接种
质粒DNA接种能够刺激B细胞和T细胞免疫反应。小白鼠实验表明,含有HBV表面
基因的质粒接种能诱发HBs抗体反应。DNA接种还可降低表达HBV表面基因的转基因
大鼠HBsAg的产生。DNA接种是否能诱导慢性乙肝患者HBs抗体产生和病毒清除,目
前仍有争议。
3.5 T细胞疫苗
慢性乙肝患者可削弱CTL对HBV抗原的应答,从而导致病毒清除率下降。以往二
期研究结果表明,通过预防注射含有HLA限制性HBcAgCTL表位的疫苗,可刺激乙肝
患者的CTL应答,然而,这种抗病毒效果非常微弱。
3.6 采用免疫移植
通过采用免疫移植,骨髓移植供者的乙肝疫苗免疫接种会诱导受体HBs抗体产
生。而且,若是骨髓移植供体抗-HBs(+)和抗-HBc(+),则更为有利。
3.7 免疫调节疗法的影响
攻击性免疫治疗的主要问题在于过量的免疫调节性肝损伤,后果将会使肝衰竭
,甚至死亡。在北美土拨鼠实验中,尽管慢性感染已被免疫接种所清除,一些动物
仍死于爆发性肝炎。最近,采用免疫转移的方式,将抗-HBs(+)骨髓移植给HBsA
g(+)受者造成患者死亡。然而,病人的死亡直接与采用免疫移植有关,还是由于
HBv复发,目前仍有争议。
4.结论
慢性乙肝病毒感染是一种介于病毒、肝细胞、宿主免疫效应之间相互作用的动
态过程,在决定采取最初的抗病毒治疗前,必须充分考虑其内部各因素的相互作用
。但关于三者之间确切的分子生物学机理尚未阐明,这势必增加抗病毒治疗某种程
度上的盲目性和臆测性。
理想的抗病毒治疗,至少应具备以下特点:(1)具有强的抑制HBV复制效力,
一般而言用药后血清病毒载量下降2~3log以上;(2)安全低毒,可长期用药;(
3)作用持久,停药无反跳;(4)耐药变异几率低;(5)可激发宿主自身的抗病
毒免疫活力;(6)作用于CCCDNA并可最终清除病毒。但目前治疗手段离此尚有相
当差距,但如能合理联合应用,针对HBV复制的多个环节入手,可望提高其临床疗
效。
作者简介:唐苾芯,女,住院医师。
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