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2楼
发表于 2004-6-5 09:58
二、免疫疗法在慢性乙肝抗HBV治疗中的地位和应用
1、慢性乙肝的免疫病理特点
2000年6月在日本召开的亚太国际肝病学术会议上己形成共识,把慢性乙肝免疫病理分为三个连续阶段,即免疫耐受期、免疫清除期和病毒残留期.SALT正常而HBVDNA高水平复制者可视为处于免疫耐受期,而SALT明显升高或反复波动,HBV中度复制可视为宿主免疫系统己识别并开始攻击肝靶细胞,藉以清除HBV而在一定程度可导致肝细胞损伤,即免疫清除期.病毒残留期则为未被清除HBV整合形成潜在感染,正常SALT,低水平病毒复制.目前己有充分实验资料及临床证据提示,CHB患者存在不同程度的免疫耐受,其具体表现为DC和T细胞的功能不足.我单位最近应用流式细胞仪检测CHB患者外周血的DC功能,证明DC的CD11c、HLA一DR、CD80、CD86均较正常人明显降低.对我中心自己构建饲养繁殖的HBsAg转基因小鼠进行免疫学检测,也证明该鼠也存在HBsAg特异性免疫耐受性.
2、恢复或启动免疫应答的免疫疗法及其定位
CHB的免疫病理特点及免疫应答分期,提示患者在不同程度的免疫耐受状态.因此,恢复或启动免疫应答功能可能是抗HBV治疗获得成效的重要前题,而恢复细胞免疫功能则要依赖免疫疗法.免疫疗法系指通过特异性和非特异性免疫治疗,使患者上调或恢复特异性DC和T细胞功能,对HBV抗原产生细胞免疫应答,从而为配合抗病毒药物抑制或清除HBV创造条件.免疫疗法是以促进和活化体内DC及T细胞为始动,上调恢复细胞免疫应答为过渡,清除肝内HBV为目的.笔者认为,单一的免疫疗法由于调节、恢复细胞免疫功能只能达到一定的限度,仅依靠特异性CTL反应,很难完全彻底清除肝内HBV,因此对免疫疗法不能定位和要求过高,应该把它放在适当的位置,若单独应用免疫疗法或抗病毒药,两者均难以达到清除HBV,因此目前多数学者提倡两者联合用药.
3、抗病毒治疗的免疫辩证和“三结合”治疗方案
目前,国内在抗HBV治疗上存在一些误区及“三滞后”状态,首先是理论滞后,在临床治疗方案中未能及时引用先进的理论性指导,缺乏免疫辩证观点,对机体免疫应答状态缺乏了解,导致盲目用药;其次是治疗方法滞后,多数采用单一或依赖药物抗病毒治疗或采取轮换药物战术,同样也出现盲目性;第三是检测手段滞后,病毒复制指标采用定性方法,经过一段时间治疗后,由于尚未出现标志物转阴,往往使医患失去信心和耐心.针对现状,笔者提出三种相应的措施,即采用免疫辩证方法指导临床治疗,按患者免疫应答状态将CHB分为三个不同阶段,亦即免疫耐受期、免疫清除期、病毒残留期,据此拟订而制定相应不同的治疗方案;采用针对性的联合用药方案,废弃单用抗病毒药的轮换战术,病毒复制指标采用定量分析,如HBVDNA采用荧光PCR方法,HBeAg和HBsAg应用免疫分析定量法(雅培试剂).以上改进措施落实在以下的CHB抗病毒“三结合”方案上.
抗HBV治疗“三结合”方案是指免疫疗法与抗病毒药物相结合;特异性免疫治疗与非特异性免疫治疗相结合;增强DC和T细胞功能的药物相结合.“三结合”治疗方案是根据急性乙型肝炎免疫应答过程、步骤和HBV被清除的各个环节而提出来的,其主要内容是积极调动内因,促进和活化DC和T细胞功能,通过调节和恢复机体细胞免疫功能,并发挥以非细胞溶解为主的清除HBV机制,配合使用仰制HBV复制的药物如干扰素和拉呋啶,达到完全清除肝内HBV.本方案的免疫疗法应包括特异性免疫治疗和非特异性免疫治疗,而特异性免疫治疗系指能产生特异性细胞免疫应答的治疗性乙肝疫苗,非特异性免疫治疗包括多组分胸腺肽和其它免疫调节剂以及与免疫调节有关的中草药,如黄芪注射液和当归注射液.特异性免疫治疗以促进DC功能为主,非特异性免疫治疗以促进T细胞功能为主.“三结合”治疗方案是以发挥免疫疗法和抗病毒药物疗法各自的优点,体现抗病毒治疗的多途径、多位点、主动和被动、抑制加清除等综合因素,以清除肝内HBV为总目的,达到临床治疗上的高效和低复发.
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