欧洲肝病学会关于乙型肝炎的国际共识会议

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2002年9月13－14日
欧洲肝病学会委员会

　　前言

　　基于近年来乙型肝炎的研究取得了长足进展，为了将这些新的知识加以总结阐述并且对乙型肝炎患者的治疗问题提出建议，欧洲肝病学会（EASL）组织召开了这次国际共识会议。组委会起草了需要在会议上解决的一些问题，安排了大会议程并且确定了演讲者名单。来自世界各地的病毒学、流行病学专家以及乙型肝炎自然病程、预防和治疗各个领域的国际著名专家进行了为期两天的专题报告并且进行了广泛讨论。与会者一致要求委员会参照科学的依据，制订共同声明以对下列八个问题进行阐述。

(1) 乙型肝炎对公众健康意味着什么?
(2) 什么是乙型肝炎的自然史，哪些因素可以对这种疾病产生影响?
(3) 对乙型肝炎进行诊断和分类的最佳方法是什么?
(4) 如何预防乙型肝炎的传播?
(5) 哪些患者需要接受治疗?
(6) 最佳治疗方案是什么?
(7) 对接受治疗和没有接受治疗的患者应当如何进行监测?
(8) 哪些关键问题尚未得到解决?

　　该版本的共同声明主要集中阐述了会议结论和推荐意见。今年下半年将在肝脏杂志（Journal of Hepatology）增刊中刊出更加详细的版本，其中将提供这次会议结论和推荐意见的主要依据并且加以概述。专家们精心准备的文献资料是委员会工作的基础，这些文献也将发表在肝脏杂志的同一期增刊中。本期共同声明和推荐意见由牛津循证医学中心(http://minerva.minervation. com/cebm/)根据讨论主题的内容，（引证资料）按照质量强度递减顺序从A到D排列。

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1. 乙型肝炎对公众健康意味着什么？

　　乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个全球性的健康问题。全球大约有20多亿人感染过HBV；其中3亿6千万为慢性HBV感染者；每年大约有52万人死于HBV感染相关性疾病（5万人死于急性乙型肝炎，47万人死于肝硬化或肝癌）（C级）。全球不同地区HBV感染的流行率和传播方式有所不同（B级）。在亚洲和非洲的一些国家，慢性HBV感染率超过8％；HBV感染主要通过感染的母亲在围产期或者在幼龄期传播给婴儿（B级）。婴儿期和幼龄感染通常转为慢性感染，因此导致该地区的HBV感染流行率始终保持较高水平（A级）。

　　西北欧、北美和澳大利亚等地区，慢性HBV感染的流行率尚不足1％（A级）。这些地区的HBV感染主要是通过性接触或者因为静脉药瘾者共用注射针头所致，发病的高峰年龄为15－25岁年龄组的青少年群体（B级）。在某些地区因为缺少普通的预防仪器和设备或者因为不注意安全的注射操作，也可以导致HBV的医院内感染。在这些发达国家和地区，大多数慢性乙型肝炎由野生型HBV感染所致（B级）。与丁型肝炎病毒伴发或者重叠感染目前主要见于静脉药瘾者。在某些特殊的群体中（比如来自高流行区的移民），HBV感染的流行率甚至可以更高（B级）。

　　HBV感染中度流行（慢性感染的流行率为1－8％）的地区有地中海地区和东欧地区（A级）。过去，家庭传播比如性接触和围产期传播以及医院内感染可能是感染的主要来源（C级）。在这些国家和地区，95％以上的新发感染病例见于免疫功能正常的成人，不过其中大约95％的感染者可以获得缓解（A级）。在地中海地区，大多数慢性乙型肝炎为乙型肝炎‘e’抗原（HBeAg）阴性的变异株感染所致（C级）。丁型肝炎病毒感染（HDV）的流行率在地中海地区通常相对较高，但是由于普遍接种HBV疫苗和控制人类免疫缺陷病毒（HIV）感染措施的实施，目前HDV感染率已经逐渐下降（C级）。

　　凡是实行普遍接种乙肝疫苗的国家，不论是属于HBV感染的高度、中度或者低度流行区，都能发现目前成人急性乙型肝炎和儿童肝细胞肝癌（HCC）的发病率已经明显降低，而且儿童和青少年群体中乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带者的流行率也已经明显下降（A级）。

　　HBV感染所造成的经济负担实际上是和肝硬化和HCC较高的发病率与死亡率相关（A级）。由于慢性HBV感染的并发症可能需要较长时间才会表现出来，因此大规模乙型肝炎疫苗接种项目对于整个社会经济所造成的影响目前尚难以作出确切评估。不过对接种乙肝疫苗的很多成本－效益研究显示，即使在HBV感染中度或轻度流行的国家和地区实行疫苗接种项目也可节省大量的经济成本（比如比利时、意大利、西班牙和美国）（B级）。

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2. 什么是乙型肝炎的自然史，哪些因素可以对这种疾病产生影响?

　　在围产期和幼儿期获得的HBV感染通常没有症状，但是分别有90％和30％的患者会发展为慢性感染（A级）。大约30％的成人HBV感染者表现为黄疸性肝炎，其中0.1－0.5％可以呈现为暴发性肝炎。有95％的成人HBV感染可以最终自然缓解，并且伴有血清HBsAg消失和抗HBs的出现（A级）。慢性感染的特征是持续存在HbsAG和抗HBc，而且采用非聚合酶链反应（PCR）方法检测血清HBV DNA呈现阳性持续超过6个月以上（A级）。

　　慢性HBV感染通常呈现出三个连续阶段的其中一期，即免疫耐受期、免疫激活期和低水平复制或者无复制（A级）期。在免疫耐受期，血清HBsAg和HBeAg为阳性，血清HBV DNA水平较高；血清转氨酶正常或者轻度升高。在免疫激活阶段，血清HBV DNA水平出现下降而血清转氨酶水平继续升高。而且在这一期可能出现临床症状和转氨酶波动。有些患者的转氨酶波动在HBeAg和抗HBe血清学转化之后才出现。在HBV无复制阶段通常出现HBeAg和抗HBe血清学转化。HBV复制也可能继续进行，但是由于宿主的免疫应答而被抑制在非常低的水平。这一阶段也称之为“非活动性携带状态”。最后可能出现HBV感染的缓解，表现为HBsAg消失而出现抗HBs阳性。有些患者HBeAg血清学转化时伴有不能产生HBeAg的HBV变异株的选择。在这些HBeAg阴性的患者中，部分患者可能以后会出现较高水平的HBV复制并且进展为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎。

　　由于患者HBeAg或者抗HBe状态的不同而存在两种类型的慢性乙型肝炎（A级）。HBeAg阳性慢性乙型肝炎的病程主要取决于感染HBV时的年龄。围产期感染的患者一般在10－30年之内发展为中到重度HBeAg阳性的慢性肝炎，同时伴有丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高。相反，年龄稍大以后感染HBV的患者通常在更短的时间内即可发展为中到重度肝病（A级）。HBeAg阳性慢性肝炎更多见于男性患者。肝脏损伤可以导致肝硬化，特别是肝炎反复发作的患者（B级）。HBeAg血清学转化通常出现在炎症活动的生化学和组织学异常发生缓解之后（B级）。

　　在确诊为慢性乙型肝炎5－10年之内，转氨酶升高的患者中约有50－70％可以自发出现HBeAg血清学转化（A级）。年长、女性和高血清转氨酶水平是容易出现HBeAg血清学转化的预测因素（A级）。HBeAg血清学转化率由于HBV基因型的不同而有所差异，但是这一观点尚需得到进一步的证实（C级）。大多数患者的HBeAg血清学转化标志着患者从慢性乙型肝炎向非活动性HBsAg携带状态发生转变。但是，约有1－5％的患者其生化学和组织学活动仍然持续存在并且血清HBV DNA的水平也相对较高。这些患者构成了HBeAg阴性慢性乙型肝炎的主要群体，实验室检查表现为血清HBsAg和抗HBe阳性；采用非PCR方法检测血清HBV DNA为阳性；血清转氨酶水平升高，并且肝组织活检显示炎症坏死（A级）。HBeAg之所以为阴性是由于HBV突变株占优势而不能表达HBeAg（A级）。HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者大多为老年男性，并且炎症坏死和肝硬化程度相对较为严重（A级）。HBeAg阴性慢性乙型肝炎的临床病程多变，通常伴有血清转氨酶波动和较高的血清HBV DNA水平（B级）。

　　非活动性HBsAg携带状态的特点是血清HBsAg和抗HBe阳性，HbeAg阴性， HBV DNA水平较低或者为阴性，而血清转氨酶水平正常。组织学检查显示炎症坏死和纤维化程度轻微甚至没有（尽管慢性肝炎历经多年之后才转变为非活动性携带状态时可以出现非活动性肝硬化）（A级）。没有肝硬化的非活动性携带者的通常预后相对良好；但是20－30％的患者可能出现乙型肝炎的重新激活（A级）。肝炎的急性发作通常归咎于HBV复制的再活动，但有时也可见于其它嗜肝病毒（HDV、HCV和HAV）重叠感染或者出现其它可以引起急性肝病的诱因（比如药物毒性和酗酒等）。有些患者甚至没有出现过肝硬化的患者（虽然通常这种情况较为少见）也可发展为HCC。在西方国家，每年大约有1－2％的携带者出现HBsAg转阴；而在呈现地方性流行的地区，HBsAg的清除率相对较低（每年0.05－0.08％）（C级）。

　　丁型肝炎可以见于HDV与HBV伴发感染（“伴发感染”），也可见于慢性HBV感染者的HDV重叠感染。HBV携带者的HDV重叠感染通常会导致慢性丁型肝炎，这时HBV复制会受到抑制而HDV复制会持续存在（B级）。慢性丁型肝炎的表现可以轻重不一。丁型肝炎严重程度的决定因素目前尚不十分清楚。HDV和HBV的自发性清除非常少见（B级）。

　　HBeAg阳性慢性肝炎患者进展为肝硬化的比率为每年2.0－5.5％，而在HBeAg阴性的患者中这一比率为每年8－10％（A级）。患者在诊断为肝硬化时的年龄通常为41－52岁。进展为肝硬化的几个预测因素为：年长，采用非PCR方法检测血清HBV DNA为阳性，伴发或重叠感染HCV、HDV或HIV，酗酒，伴有肝脏桥状坏死的反复急性严重发作，以及诊断时的纤维化分期和炎症坏死的严重程度（A级）。HBV基因型对进展为肝硬化风险的影响尚需更多的研究（D级）。文献报道的肝硬化失代偿年发生率约为3.3％，腹水是最主要的表现（49％），其次是黄疸（12％）和静脉曲张破裂出血（9％）；约有30％的患者会出现一种以上的并发症（A级）。

　　HCC的年发生率随着研究群体的不同而有所差异。在没有肝硬化的慢性携带者中，不同地理区域的累积危险度从西方国家的0.2％至亚洲的0.6％不等（A级）。肝硬化患者发生HCC的总危险度超过每年2%。肝硬化患者发生HCC的预测因素有：年长、男性、酗酒、暴露于黄曲霉毒素、HCV或HDV伴发感染、肝衰竭、炎症持续存在和HBeAg阳性（亚洲患者）（A级），也可能与HBV基因型有关（D级）。

　　没有肝硬化的患者其5年死亡率为0－2％；代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化患者的5年死亡率分别为14－20％和70－86％（B级）。目前报道的生存预测因素有年龄、血清白蛋白、血清胆红素、血小板计数和脾脏肿大（B级）。HBV复制水平相对较低和血清转氨酶持续正常与较高的存活率有关（C级）。HCC和肝硬化的并发症是死亡的主要原因（B级）。

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3. 对乙型肝炎进行诊断和分类的最佳方法是什么?

　　目前对HBV感染进行诊断和分类主要通过生化学、血清学和病毒学试验以及组织学特征（B级）进行综合分析和判断（B级）。血清转氨酶、HBV抗原（HBsAg和HBeAg）和抗体（抗－HBs、抗HBc[总抗体和IgM抗体]和抗Hbe）的检测方法已经广泛应用并且实行了标准化（A级）。在经过或者不经过信号扩增的情况下可以通过DNA杂交技术检测血清HBV DNA；实验室结果可以采用定性方法而更多情况下则以定量方法进行表示（A级）。HBV DNA的定量检测因为实验方法和HBV DNA的单位缺少标准化而受到限制（A级）。不同方法具有不同的敏感度和线性检测范围。对于HBsAg阳性而被认为处于非活动性HBsAg携带状态的患者，通过更加敏感的PCR检测方法有可能得到HBV DNA阳性结果（A级）。在HbsAg阴性的急性缓解性乙型肝炎患者中，对于那些已经没有肝炎依据的患者采用敏感的PCR检测方法也可能检测出HBV DNA阳性结果（B级）。目前尚缺乏足够的依据对不同HBV DNA水平的整个临床特征进行评估。但是在HBV DNA水平低于105拷贝/mL时，乙型肝炎通常不活动或者病情不发生进展，而105拷贝/mL这一HBV DNA水平恰恰是过去很多临床研究采用非PCR方法所能检测的标准下限水平（C级）。HBV基因型仍然仅限于作为一种研究方法（D级）。采用以PCR为基础的方法检测血清HDV RNA对于HDV感染的诊断具有高度敏感性（A级）。

　　临床医生和病理学专家一起对肝组织活检进行评价，被认为是HBV感染诊断和治疗重要一步。肝组织活检已经用于慢性乙型肝炎的确诊，以鉴别其它原因所引起的肝脏疾病，并且可以对肝脏的炎症坏死和纤维化严重程度进行分级和分期（B级）。对患者应当告知肝组织活检的益处、局限性和风险以及肝穿刺所造成的不适等情况（A级）。尽管对于病毒性肝炎的组织学异常存在很多评分系统，但是主要用于临床试验（D级）。

　　因为HBV感染的表现可以多种多样，因此需要一种相对标准的定义。在下列推荐的关于乙型肝炎的定义和分类中，对感染和疾病状况分别进行了描述。HBV感染是指感染的宿主体内存在乙型肝炎病毒。HBV感染的诊断主要依据血清HBsAg或者HBV DNA，有时出于研究目的还可参照肝脏的组织学检查（A级）。如上所述，HBV感染可以表现为活动性或者非活动性肝病（详见后文）。HBV感染时HBV的复制水平也可高低不一，主要根据血清HBV DNA水平进行推断（B级）。非活动性肝病患者的血清HBV DNA水平通常持续阴性或者相对较低（A级）。与非活动性肝病始终相关的血清HBV DNA水平上限至今尚未确定。较高的血清HBV DNA水平可能与活动性肝病相关，但有时也并非一直如此。目前暂时以105拷贝/mL作为血清HBV DNA水平较高的临界值（C级）。这种相对随意的临界值恰好与大多数非PCR检测方法的最低检测值相一致（A级）。但是由于HBV感染的病程可以出现波动，因此对具体的患者要确定其HBV的复制状况，可能需要多次重复检测。隐匿性HBV感染的特征是血清HBsAg阴性但是血清或者肝脏中HBV DNA为阳性（A级）。

　　HBV相关的活动性肝病是指血清转氨酶升高和/或存在其它原因不能解释的肝脏炎症的病理学依据（A级）。非活动性肝脏疾病是指血清转氨酶水平正常和/或肝脏炎症的病理学依据缺如或只有轻微改变（A级）。尽管肝脏纤维化的程度与炎症活动的累积时间相关，但是并不能据此评估肝脏目前的炎症活动程度（A级）。

　　急性乙型肝炎的诊断依据有病史、血清转氨酶水平升高和血清HBsAg和抗-HbcIgM阳性。对于以前HBsAg和抗-HBc情况不明的患者，需要考虑到可能是以前尚未发现的携带者出现慢性感染的再活动。暴发性乙型肝炎是一种严重类型的急性乙型肝炎并且存在肝衰竭等并发症。慢性乙型肝炎患者一般持续存在肝脏炎症损伤轻度慢性乙型肝炎的转氨酶水平一般正常或者只有轻度升高（1年之内测定三次有两次超过正常值上限[ULN]）；肝组织活检显示肝脏只有极微或者轻度的炎症坏死而且没有或者只有轻度（门周）纤维化。中度或者重度慢性乙型肝炎患者的转氨酶水平通常超过2倍正常值上限并且存在中到重度炎症坏死和纤维化。

　　HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的血清HBeAg和HBV DNA为阳性而抗-HBe为阴性。HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的血清抗-HBe为阳性而HBeAg为阴性；尽管HBV DNA的水平可以出现较大幅度的波动，不过血清HBV DNA通常为阳性。

　　非活动性HBsAg携带状态是指血清HBsAg和抗-Hbe为阳性，但是血清转氨酶水平持续正常并且肝组织活检显示肝脏没有或者只有极少的炎症坏死活动。这些患者的血清HBV DNA水平通常很低或者为阴性。对非活动性HBV携带状态和HBeAg阴性慢性乙型肝炎的鉴别需要连续进行实验室检测。因此，只有对血清转氨酶和HBV DNA水平连续监测1年之后才能作出非活动性HBsAg携带状态的诊断。

　　下列概念通常用于治疗终点的判断。生化学应答是指血清转氨酶恢复正常（A级）。病毒学应答是指HBV DNA水平低于105拷贝/mL（C级）并且治疗前后HBeAg由阳性转为阴性（A级）。在临床试验中还可应用组织学活动评分系统对组织学应答进行定量评估，对此最好有两名病理学家分别进行评估（A级）。临床试验中采用的组织学应答评估标准可能不太适用于对某个具体患者病情的评估，主要是因为存在抽样误差而且不同观察者之间存在主观差异。同时出现生化学、病毒学和组织学应答即为联合应答（C级）。完全应答是指HBsAg转阴而出现抗-HBs阳性（A级）。

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4. 如何预防乙型肝炎的传播?

　　首先是要保证卫生保健机构的全球传染病预防措施得以实施，其次要主张“安全性行为”。对不法药瘾患者，必须采取强有力的控制措施（B级）。目前已经可以获得安全有效的乙肝疫苗，而且已有多项研究证实了疫苗的长效性。目前一般并不推荐加强剂量，而且偶尔出现的HBV逃逸突变对现有疫苗免疫接种项目的有效性并不构成任何威胁。全球所有国家都应对新生儿执行HBV疫苗普遍接种项目。在HBV感染流行率相对较低的国家和地区，也可在童年后期或者青少年早期进行免疫接种（B级）。普遍接种项目决不能忽略高危人群免疫需要，包括医务工作者、有多个性伴侣者、静脉药瘾者和HBV感染者的密切接触者（B级）。对那些由于任何医学原因（比如血液透析）存在HBV感染的高危人群需要早期接种疫苗，因为这些患者可能在后期不再能够产生免疫应答（比如终末期肾衰竭或者接受免疫抑制剂治疗等）（C级）。因为生活模式而面临HBV感染风险的群体也应接种HBV疫苗（C级）。在新生儿无法普遍接种疫苗的地区，孕妇应当在妊娠后期接受HBsAg筛查；HBsAg阳性母亲所产的新生儿需要在出生后立即接种HBV疫苗（C级）。暴露后预防的关键就是尽早接种乙肝疫苗（C级）。如果条件允许，对HBV感染的母亲所产的新生儿和近期因为经皮注射或者性接触而暴露于HBV的患者还应当给予乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）（B级）。

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5. 哪些患者需要接受治疗?

　　慢性乙型肝炎现有治疗方案的远期疗效相对有限。在决定治疗之前，需要考虑到患者的年龄、肝病的严重程度、治疗应答以及不良反应和并发症出现的可能性（A级）。

　　急性乙型肝炎患者无需抗病毒治疗（B级）。

　　对暴发性乙型肝炎患者应当考虑进行肝脏移植（B级）。

　　对轻度慢性乙型肝炎患者应当进行监测；只有在随访期出现中到重度炎症活动依据时才考虑给予治疗（A级）。

　　对中到重度慢性乙型肝炎患者需要根据HBeAg的状况以及是否伴发感染其它病毒（HDV、HCV和HIV）进行处理（A级）。对HBeAg阳性患者应当随访3－6个月。如果存在活动性HBV复制（HBV DNA>105拷贝/mL）并且观察3－6个月之后血清转氨酶仍然持续升高，应当考虑给予抗病毒治疗（A级）。HBeAg阴性的患者如果存在活动性HBV复制（血清HBV DNA>105拷贝/mL）也应考虑给予抗病毒治疗，如果没有病毒复制的依据，则应当考虑到其它原因所致的肝损伤。此外，对HDV感染的患者应当考虑给予抗病毒治疗（A级）。对伴发HCV感染并且存在活动性HBV复制的患者应当考虑给予干扰素治疗，因为干扰素对HBV和HCV均有抗病毒作用（C级）。

　　对于合并感染HIV/HBV者，经强效抗逆转录病毒治疗（HAART）其免疫功能恢复后应当根据上述推荐意见进行抗HBV治疗（C级）。对这些患者而言肝组织活检是最有意义的检查（B级）。对HBV感染的治疗不应当对抗逆转录病毒治疗产生负面影响（B级）。

　　对肝功能代偿良好的肝硬化患者应当参照上述推荐意见给予治疗（A级）。

　　对于存在HBV感染肝外临床表现的HBsAg阳性患者，如果存在活动性HBV复制并且考虑因此引起肝外临床表现，则应当给予抗病毒治疗。

　　肝功能失代偿的肝硬化患者应当在肝病专科接受治疗，必要时可以考虑给予抗病毒治疗和/或肝脏移植（D级）。

　　对于因为乙型肝炎而接受肝脏移植的患者均推荐给予预防性治疗（B级），绝大多数患者应当在肝移植时即开始接受治疗。肝移植前HBV DNA水平较高（尽管开始抗病毒治疗的HBV DNA临界值尚未确定）的患者，应当考虑在等待肝移植时接受抗病毒治疗（B级）。由于在病程后期可能会出现复发的危险，因此这些患者需要终生接受治疗（C级）。尽管目前已经发现联合应用HBIG和拉米夫定的疗效最佳，但是仍需根据肝移植前后HBV感染和疾病的状况作进一步的研究以明确费用/效益比。

　　对于肝移植后乙型肝炎反复发作的患者一般推荐应用核苷类似物药物（B级），所选择的药物主要取决于患者以往的治疗史和产生耐药的可能性。

　　对患有轻度慢性乙型肝炎的医务工作者，应当告知抗病毒治疗（有可能降低将HBV传播给病人的危险度）的风险和益处。对这些病情相对较轻并且HBV DNA阳性的医务工作者，只有在他们进行的操作有可能使病人面临HBV感染危险或者血清HBV DNA阳性时才推荐他们接受治疗（D级）。至于病毒血症低于何种水平就不可能再实现传播，迄今尚未达成共识。

为了其他人的健康，对于在集体机构工作的患者应当遵照上述建议给予治疗（B级）；预防传播的最佳途径就是对密切接触者进行免疫保护（B级）。

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6. 最佳治疗方案是什么?

　　对于HBV感染的患者，应当告诉他们家庭接触、性接触和职业接触都有HBV传播的危险（B级）。应当就安全的性行为、安全注射和全球普遍预防的意义（对医务工作者而言）对他们进行指导（B级）。并且建议患者最大程度地减少其它可能加重肝损伤的危险因素所造成的危害，比如肥胖、肝毒性药物或者过度饮酒（C级）。对没有甲肝免疫力并且存在HAV感染危险的乙肝患者应当给予甲肝免疫接种（B级）。任何形式的免疫抑制治疗都有可能对乙型肝炎的病程产生不利影响。如果患者的确需要进行免疫抑制治疗，应当在肝病专家的指导下接受严密监测，而且必要时需接受抗病毒治疗（D级）。

　　重组干扰素a和拉米夫定已经在很多国家得到批准用于慢性乙型肝炎。阿地福韦酯目前也在美国和欧洲国家得到批准。目前尚没有随机对照试验对这三种药物进行比较。大量现有资料都来自单药治疗研究，有关联合治疗的疗效目前也在评估之中。因此，有关乙型肝炎最佳治疗方案共识的文件摘要需要根据最新研究资料定期修订。决定抗病毒治疗时需要考虑到这三种主要治疗药物在长期疗效方面的局限性，它们的副作用、费用以及治疗应答的预测因素等。考虑到对不同方案的赞同与反对意见，医生应当与患者进行充分地讨论之后共同作出治疗选择（D级）。

　　对HBeAg阳性并且没有肝硬化的中到重度慢性乙型肝炎患者推荐下列治疗方案。初始治疗可以应用4－6个月疗程的干扰素a（每天5MU或者9－10MU，每周3次；或者对儿童患者可给予6MU/m2，每周3次）（A级）。如果存在干扰素禁忌症、无效或者患者不能耐受，可以考虑应用拉米夫定或阿地福韦（B级）。应用拉米夫定每天100mg，疗程至少1年以上（A级）。阿地福韦每天10mg，疗程也是至少1年以上（A级）。在患者获得病毒学应答之后仍需继续应用拉米夫定或阿地福韦4－6个月（C级）。如果连续用药1年之后患者没有获得病毒学应答，则需要权衡出现持续病毒学应答的可能性与耐药危险度（拉米夫定耐药率较高，阿地福韦的耐药率较低）或者药物毒性（拉米夫定毒性轻微，阿地福韦有可能损害肾脏功能）之后再决定是否需要继续治疗（B级）。如果停用拉米夫定之后肝炎复发并且没有出现耐药现象则可再次给予拉米夫定治疗。有关长期应用阿地福韦的安全性和耐药机率尚需更多的研究资料予以明确。

　　对HBeAg阴性并且没有肝硬化的中至重度慢性肝炎患者，推荐下列治疗方案。给予12－24个月疗程的干扰素a，起始剂量可以应用5－6MU，每周三次（B级）。如果存在干扰素禁忌症、无效或者患者不能耐受，则需考虑应用拉米夫定获阿地福韦治疗（B级）。拉米夫定的应用剂量为每天100mg（A级）。阿地福韦也是每天10mg（A级）。由于治疗前HBeAg本来就是阴性，因此对这类患者的治疗终点尚未确定。目前比较现实的治疗目的是持久抑制HBV的复制以使患者获得组织学改善（C级）。对这类患者的最佳疗程目前尚未确定。大多数患者需要用药1年以上，在决定继续用药超过1年以上时需要权衡获得益处的可能性和出现耐药或者药物毒性的风险性，这一点与上述HBeAg阳性慢性乙型肝炎相似（C级）。如果停用拉米夫定之后出现肝炎复发并且没有出现耐药性，则需重新应用拉米夫定维持治疗（C级）。同样对于长期应用阿地福韦的安全性和耐药机率尚需更多的研究资料予以明确。

　　如果在拉米夫定用药（治疗HBeAg阳性或者阴性的慢性乙型肝炎）期间出现反跳并且考虑为拉米夫定耐药突变株所致，可以选择下列治疗方案（C级）：（i）如果血清HBV DNA和转氨酶水平低于治疗前水平则继续应用拉米夫定；（ii）如果患者没有肝硬化基础并且没有应用免疫抑制药物，则停用拉米夫定；（iii）如果有条件可以换用或者加用阿地福韦。

　　对存在肝硬化但是没有肝功能失代偿临床或实验室依据的患者可以参照非肝硬化患者的治疗方案进行处理（A级）。对这些患者需要格外注意，因为抗病毒应答、抗病毒耐药性或者停药后出现的反跳现象可以导致严重的肝功能失代偿（B级）。对失代偿性肝硬化患者应当就是否需要接受肝移植进行评估（C级）。如果患者存在HBV的活动性复制则需要先接受抗病毒治疗（C级）。开始抗病毒治疗的最佳时间取决于患者的一般状况和等待肝移植的时间。对此有如下几种选项（C级）：（i）尽早开始应用拉米夫定，因为成功的病毒学应答有可能使患者延缓或者避免接受肝移植。如果出现拉米夫定耐药可以加用或者换用阿地福韦治疗。（ii）只有在准备进行肝移植时才开始应用拉米夫定（比如说开始用药后6个月内可能进行肝移植）。（iii）以阿地福韦作为一线用药并且密切监测患者的肾功能。

　　对肝移植后出现乙肝复发并且先前没有用过拉米夫定的患者可以给予拉米夫定或阿地福韦治疗（C级）。对拉米夫定用药期间出现的反跳现象应当给予阿地福韦（C级）。对接受阿地福韦的肝移植患者需要密切监测肾功能。

　　对患有轻度乙型肝炎的医务工作者目前尚无明确的推荐治疗意见。

对中到重度的慢性丁型肝炎患者应当给予干扰素a治疗，每周三次，每次9MU（或者5MU/m2），疗程至少1年（A级）。对治疗终点出现生化学应答以及那些肝炎复发的患者，可以根据药物耐受性与肝病严重程度之间的平衡状况给予干扰素维持治疗（C级）。

　　如果HBV和HIV伴发感染的患者若有HAART应用指征，则HAART方案中应当包含拉米夫定（150mg bid）（A级）。接受HAART的患者如果因为拉米夫定耐药突变株而导致肝炎加重，则需要加用tenofovir，因为tenofovir对拉米夫定耐药的HBV和HIV突变株均有效（C级）。如果患者没有HAART指征，则不可单独应用拉米夫定，因为单独应用拉米夫定很快就会出现HIV耐药（A级）；此时阿地福韦可以作为抗HBV的一线药物（D级）。

　　对血液透析患者出现的乙型肝炎目前尚无明确的推荐治疗意见。

　　对接受免疫抑制治疗的HBV感染者，通常拉米夫定比干扰素更适合抗病毒治疗（C级）。可以在免疫抑制治疗前2－4周或者第一次出现肝炎加重体征时即开始应用拉米夫定（C级）。对接受一定疗程免疫抑制治疗的患者，比如接受癌症化疗的患者，应当给予抗病毒治疗并且在停用免疫抑制剂后继续给予抗病毒药物3－6个月（C级）。那些需要终生接受免疫抑制治疗的患者（比如肾抑制受者）出现拉米夫定耐药的风险会明显增加（B级）。对这种情况下应用阿地福韦的效果尚未进行评估。在下一步的研究证实长期应用阿地福韦的安全性之后，阿地福韦有可能会成为拉米夫定的替代药物（D级）。

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7. 对慢性乙型肝炎患者应当如何进行监测?

　　对患者进行监测可以对肝病的病程进展、是否需要治疗以及治疗应当进行评估（A级）。

　　对重症急性肝炎患者进行监测的主要目的是决定是否以及何时需要进行肝移植。患者最好能在专科接受病情监测（D级）。

　　轻度慢性肝炎患者应当至少每6个月检测血清转氨酶水平以判断是否向中度或者重度慢性肝炎演变。如果血清转氨酶水平持续升高超过2×ULN，则需考虑应用抗病毒药物（A级）。必要时可以行肝组织活检以证实向中度或者重度慢性肝炎的进展（A级）。

　　轻度慢性肝炎患者同样存在发展为HCC的风险，但是与肝炎活动性更强的患者相比，这种风险要小得多（A级）。遗憾的是至今还缺乏有关筛查肝癌的最佳间隔时间、花费效益比以及筛查肝癌对存活率的影响等资料，特别是后者显得尤为重要。

　　对新近诊断的HBeAg阳性的中到重度慢性肝炎患者需要监测6个月以上，每1－3个月检查血清转氨酶、HBeAg和HBV DNA水平，以确定这些患者是否可以自发清除HBeAg，因为这种情况下不需要进行抗病毒治疗（A级）。对严重肝炎发作所致的肝功能失代偿者需要及时给予抗病毒治疗，不应出现任何延误情况（C级）。

　　已经明确诊断的HBeAg阴性的中到重度慢性肝炎患者，由于病情很少会出现自发持续改善，因此对这些患者无需定期监测即可开始治疗（B级）。

　　对中到重度慢性肝炎患者（HBeAg阳性或阴性），不论他们是否接受治疗，都应进行密切监测以观察肝病的进展以及有无并发症出现（A级）。监测评估的频率主要取决于肝病的总体严重程度。

　　对代偿功能良好的肝硬化患者也需进行监测以确定哪些患者接受治疗可以最大程度地减少严重并发症的风险，包括静脉曲张破裂出血、肝性脑病、体液潴留和HCC（A级）。

　　筛查HCC的最佳措施目前尚不明确。超声检查可以有效检测小的肿瘤但是很大程度上依赖于操作者。监测血清甲胎蛋白（AFP）可以发现无症状的HCC但是存在假阳性和假阴性的问题。

　　联合AFP检测和超声检查的意义尚未确定。根据肿瘤的平均倍增时间，对HCC的筛查大多采用6个月时间的间隔期（C级）。

　　对接受抗病毒治疗的患者，进行监测可以评估治疗应答，即使发现治疗相关的肝炎波动，确定耐药突变株和治疗相关的副反应，并且可以患者对治疗药物的耐受性（A级）。在治疗的前6个月应当每1－3个月监测血清转氨酶水平，随后每6个月检测一次。

　　对接受一个疗程治疗的HBeAg阳性慢性肝炎患者，应当在治疗终点及其后的6个月检测血清HBeAg、抗-HBe和HBV DNA水平以评估病毒学应答（A级）。如果在接受拉米夫定或者阿地福韦治疗期间，患者血清转氨酶水平持续正常，可以每3－6个月检测上述病毒学标记对病毒学应答进行评估，这样有助于决定何时停药并且可以检测病毒学和生化学反跳现象（B级）。

　　应用PCR方法监测血清HBV DNA并且检测YMDD突变株（条件允许时可用于接受拉米夫定治疗的患者）可以早期发现基因型耐药和病毒学反跳。对接受抗病毒治疗的HBeAg阴性慢乙肝患者监测其血清HBV DNA是评估病毒状况的唯一方法（C级）。不过即使采用PCR方法检测血清HBV DNA持续阴性之后仍然经常出现复发现象，因此对这些患者的治疗终点尚未确定。

　　在终止抗病毒治疗后的12个月内每1－3个月以及其后的每6－12个月进行监测之后才能确定持续病毒学应答。监测指标包括肝脏的化学参数、HBV DNA、HBeAg和抗-Hbe（后两者只针对先前HBeAg阳性的患者）。对获得持续病毒学应答的患者应当每年检测HBeAg（B级）。

　　目前尚未确定重复进行肝组织活检对获得持久生化学和病毒学应答的患者是否有益。是否重复进行肝组织活检应当视患者的聚体情况而定，这主要取决于病理发现影响治疗的可能性（C级）。

清照

8. 哪些关键问题尚未得到解决?

　　8.1. 公众健康和预防

　　最为关键的问题是贫困国家（而大多数HBV感染者恰恰生活在这些国家）难以承担预防HBV感染和治疗感染患者所需的巨额费用，乙肝疫苗接种者在减少。对初次接种疫苗15年之后是否需要加强剂量以及普遍接种疫苗对S逃逸突变选择的影响都需要进一步的研究。此外，如何对待感染HBV的医务工作者或学生的就业问题，虽然相对次要，但是也需考虑解决。

　　8.2. 自然史和影响预后的因素

　　对HBV基因型和病毒变异在HBV感染自然史中的意义尚需更深入的研究。只有通过更加有效的监测措施才能及时识别免疫激活期的触发点，进而有望为抗病毒治疗作出更佳的时机选择。阐明引起HBV感染缓解的影响因素可能有助于构思新的治疗方案或者对现有的治疗药物进行改进。此外更好地研究与HCC发生相关的宿主、病毒和环境因素的特点将有助于制定更有针对性的筛查程序。目前急需研发更加敏感的血清标记物以提高HCC的早期检出率并且最终提高HCC患者的存活率。

　　8.3. 诊断与分型

　　主要问题就是血清HBV DNA的定量检测方法需要标准化。下一步的研究需要分析与乙型肝炎自然史相关的低水平血清HBV DNA的临床意义，以及血清HBV DNA水平与临床预后的关系。非活动性携带状态与HBeAg阴性慢性肝炎的差别也值得进一步关注。推荐用于评估疾病活动或病毒复制程度的替代试验，比如抗-HBc IgM或HBeAg的定量检测方法也必须标准化并且对其临床价值进行评估。对于慢性乙型肝炎的病理分级、分期，我们还需要有可靠的非侵入性检查来替代当前的肝组织活检。

　　8.4. 治疗

　　现有单药治疗方法的长期疗效相对有限。目前需要能够使大多数患者产生持续病毒学应答、安全廉价并且不会出现肝炎波动和耐药性的理想治疗方法。对于聚乙二醇化干扰素超过相对便宜的标准干扰素a的优势，单药治疗和联用核苷类似物药的各自优点，以及延长应用干扰素治疗胜过目前普遍接受疗程的益处都需要进一步的评估。同时还需确定应用拉米夫定或阿地福韦有限疗程内出现持续应答和耐药突变株以及阿地福韦肾毒性的预测因素。此外仍需进一步的研究以确定抗病毒治疗的长期临床益处。对于停用拉米夫定或阿地福韦而出现耐药突变或复发患者预后情况也需深入研究。可以预料将来的治疗试验将采用积极的治疗方法和非安慰剂对照组。由于应用核苷类似物药物单药治疗可以出耐药性，因而对联合治疗后是否出现耐药性也必须进行评估。目前用于预防肝移植后HBV复发感染的措施通常费用昂贵，因而迫切需要缩减。此外，对需要接受免疫抑制治疗的肝炎再活动患者的治疗策略也必须明确。

　　8.5. 监测

　　主要问题是明确血清HBV DNA定量检测对抗病毒治疗应答的评估价值。病毒动力学研究的意义也需进一步阐述。还需确定与临床显著的病毒学应答相关的HBV DNA水平。用于判断病毒学应答的廉价替代标记物检测方法（比如血清抗-HBc IgM或HBeAg滴度），一旦标准化则需进一步的评估，对用于组织学分级和分期的非侵入性标记物检测方法也应予以评估。

山水悠游

清照版主辛苦了.