聚乙二醇干扰素α-2a注射液使用说明书

拉米夫定

【药品名称】

通用名：聚乙二醇干扰素α-2a注射液
商品名：派罗欣® Pegasys®
英文名：Peginterferon alfa-2a Solution for Injection
汉语拼音：Juyierchun Ganraosu α-2a Zhusheye
本品主要组成成分：聚乙二醇干扰素α-2a

拉米夫定

【性状】

无菌小瓶装液体制剂，供皮下注射用。
每小瓶含180μg（1.0ml）的聚乙二醇干扰素α-2a；
赋形剂：氯化钠、吐温80、苯甲醇、乙酸钠、乙酸、注射用水
溶液为透明无色至淡黄色液体

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【药理毒理】

药理作用

聚乙二醇干扰素α-2a是聚乙二醇（PEG）与重组干扰素α-2a结合形成的长效干扰素。干扰素与细胞表面的特异性受体结合，触发细胞内复杂的信号传递途径并迅速激活基因转录，调节多种生物效应，包括抑制感染细胞内的病毒复制，抑制细胞增殖，并具有免疫调节作用。

健康人单次皮下注射PEG干扰素α-2a 180μg后3-6小时，血清2, 5-寡腺苷酸合成酶（2, 5-OAS，抗病毒活性指标）活性迅速升高。PEG干扰素α-2a所引起的2, 5-OAS血清活性可维持1周以上，且比单次皮下注射300万单位和1800万单位干扰素的活性高。与年轻人比较，62岁以上的老年人单次皮下注射PEG干扰素α-2a 180μg，所产生的血清2, 5-OAS活性强度和持续时间有所减低。

毒理研究

生殖毒性

动物试验提示，与其他干扰素相同，雌猴给予PEG干扰素α-2a后出现月经周期延长，并伴随17β-雌二醇和黄体激素峰的减低和延迟。停药后，月经恢复正常；雄猴给予干扰素α-2a 25×106IU/kg/天，连续5个月，未见其对生育力的影响。恒河猴给予干扰素α-2a后，流产率显著升高，未见畸胎。

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【药代动力学】

在健康志愿者中和丙型肝炎病毒感染病人中进行了本品的药代动力学的研究。

吸收

在健康受试者人群中，180μg单次皮下注射后，血清浓度可在3-6小时内检测到。在24-48小时内，可达到血清浓度峰值的80%。注射后可维持血清浓度达72-96小时。其绝对生物利用度是84%，与干扰素α-2a相似。

分布

本品主要分布在血液和细胞外液中。静脉注射后稳态分布容积（Vss）为6-14升。已在大鼠进行了本品的物质平衡、组织学分布和机体自动放射发光图谱研究，结果显示本品除了血液中浓度较高外，还分布在肝脏、肾脏和骨髓中。本品经放射标记后，单次静脉给药脑组织中未检出。

代射

代谢是清除本品的主要机制。代谢的全貌尚未完全了解。但是在大鼠中进行的研究显示，肾脏是排泌的放射标记物和代谢产物的主要脏器。

清除

人体内对本品的系统清除率大约是100ml/h，较普通干扰素α-2a低100倍。静脉给药后，半衰期大约是60小时，而普通干扰素一般仅3-4小时。皮下注射给药后，其半衰期更长（约80小时，大部分病人在50-140小时之间）。皮下注射后的半衰期可能不能反应该化合物的清除相，但可以反应持续吸收。健康受试者和慢性丙型肝炎患者每周一次使用后的血药浓度随给药剂量的增加而增加。健康受试者接受180μg皮下注射单次给药及慢性丙肝患者接受180μg皮下注射每周一次治疗48周的药代动力学参数如下表。
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在慢性丙型肝炎病人中，每周给药一次，连续5-8周后，本品产生蓄积，其血清浓度可达单次给药的2-3倍。但8周后无进一步蓄积。使用48周后的峰谷比约为1.5-2.0。其血清浓度可在整个一周内维持在一个较稳定的水平。

特殊人群药效学和药代动力学特性

肾功能异常病人

对23例肌酐清除率在高于100ml/min（肾功能正常）到20ml/min（肾功能显著异常）的病人在研究显示，本品的药代动力学与肌酐清除率无显著相关性。在严重肾功能损害的病人中本品诱导的寡腺苷酸合成酶（OAS）活性较肾功能正常者有明显减低。但肾功能异常对本品的药代动力学影响非常小。

单次皮下注射90μg，肾功能异常受试者与健康受试者对本品的耐受性及不良事件的发生率是相似的，肾功能异常受试者发生频率仅轻度增加。研究中出现的不良事件和实验室检查异常与使用普通干扰素出现的相似。（见注意事项）。

性别

男性和女性健康受试者单次皮下注射的药代动力学参数具有可比性。

老年患者

62岁以上的老年受试者在给予单次皮下注射180μg后对本品的吸收较健康受试者延迟，但仍呈持续性。两者达峰时间分别为115小时和82小时；AUC中度增加（分别为1663和1295ng.h/ml）；但峰浓度相似（分别为9.1和10.3ng/ml）。根据药物分布、药效学应答和药物耐受性特点，老年病人不需要调整剂量。（具体见用法用量章节）

无肝硬化和伴肝硬化患者

本品在健康受试者中和在慢性丙型肝炎患者中的药代动力学特点是相似的。代偿期肝硬化患者和无肝硬化患者的药物分布和药代动力参数具有可比性。

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【适应症】

用于治疗以下慢性丙型肝炎患者：

－无肝硬化病人

－肝硬化代偿期病人

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【用法用量】

常规剂量

推荐剂量为180μg每周一次皮下注射使用，共48周。

特殊剂量指导

剂量调整

总则

对于中度和重度不良反应（包括临床表现和/或实验室指标异常）的患者应给予调整剂量，初始剂量一般减至135μg，但有些病例需要将剂量减至90μg或45μg。随着不良反应的减轻，可以考虑逐渐增加或恢复至常规使用剂量（见警告、注意事项及不反应章节）。

血液学指标

当中性粒细胞计数（ANC）小于750个/mm3时，应考虑减量；当中性粒细胞计数（ANC）小于500个/mm3时，应考虑暂时停药，直到ANC恢复至大于1000个/mm3时，可再恢复治疗。重新治疗开始应使用90μg，并应监测中性粒细胞计数。

当血小板计数小于50,000个/mm3时，应将派罗欣®剂量减低至90μg；当血小板计数低于25,000个/mm3时，应考虑停药。

肝脏功能

慢性丙型肝炎患者，肝功能经常出现波动。与其它α干扰素相同，使用本品治疗后，也会发生ALT升高，包括有病毒应答的患者。当出现ALT的持续升高时，应考虑将剂量减至90μg。减量后，如ALT仍持续升高，或发生胆红素升高或肝功能失代偿时，应考虑停药。

特殊说明

应用和处置

作为皮下注射药物，使用前必须肉眼观察注射剂中有无颗粒和颜色变化。

在家中使用时，应向病人提供可以用来丢弃用过的注射器和针头的抗穿刺容器；应向病人说明正确处理用过的注射器和针的重要性，绝对不能重复使用针和注射器；整个空容器应依据医生的要求处理。

不相容性

不应将本品与其它产品混合。

特殊人群

肾功能异常

肾功能异常患者无需调整剂量。尚未在血液透析患者中进行过有关的研究（详见注意事项）。

肝功能异常

根据药代动力学、临床耐受性和安全性资料，Child分类为A级的肝硬化病人无需调整剂量。

尚未在肝功能失代偿的患者中进行过有关研究（见警告）。

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【不良反应】 使用本品时的不良反应与应用其它α-干扰素类似。 临床试验中发现的不良反应 本品最常见的不良反应的频率和严重性与干扰素α-2a相似。 使用本品180μg治疗最常出现的不良反应大多数属轻至中度，一般无需调整用药剂量或停止治疗。 在国外临床试验中，因不良反应和实验室检查异常退出试验的发生率，在干扰素α-2a和本品治疗组中均为10%。仅有2%的病人由于实验室指标异常需要中止治疗。伴有肝硬化的病人退出试验的比例与整个治疗组的比例相似。 在临床试验中，有超过1000例的病人接受了本品的治疗。下表显示了临床实验中使用本品的治疗。下表显示了临床实验中使用本品180μg治疗（n=604）和对照组（n=584）中，发生率≥10%的不良反应。 在丙型肝炎试验中发生率≥10%的不良反应 [upload=jpg]uploadImages/20039121836910426.jpg[/upload][upload=jpg]uploadImages/200391218362722805.jpg[/upload][upload=jpg]uploadImages/200391218365517974.jpg[/upload] 使用本品后，不良反应发生率≥2%，但<10%的有：乏力、嗜睡、胸痛、流感样症状、不适、潮热、颤抖、记忆力减退、感觉异常、味觉障碍、虚弱、感觉迟钝、震颤、肌肉痉挛、颈痛、皮炎、多汗、皮疹、皮肤干燥、盗汗、光过敏反应、口干、牙龈出血、口腔溃疡、焦虑、情绪改变、性欲减退、神经过敏、攻击意识、体重减轻、咳嗽、呼吸困难、咽痛、鼻咽炎、视觉模糊、眼炎、甲状腺功能减退、心悸和潮红。 与其它干扰素相同，发生在本品临床试验期间孤立的不良事件包括：肝功能异常、脂肪肝、胆管炎、心律不齐、行为异常（包括自杀动机、自杀行为）、糖尿病、自身免疫现象、周围神经疾病、消化性溃疡、胃肠道出血、可逆的胰腺炎反应（淀粉酶/胰肪酶升高，伴或不伴腹痛）、角膜溃疡、感染、心内膜炎、肺炎、致死性间质性肺炎、肺栓塞、昏迷、药物过量。另外，已有使用本品发生肌炎和脑出血的报告。 实验室指标 血液学 与其它干扰素相同，血象降低与使用本品180μg治疗有关，血象在调整使用剂量后可逐渐提高，停止治疗后4-8周内血象可恢复至治疗前水平（详见注意事项、实验室检查、用法用量诸章节）。 血红蛋白和红细胞容积 虽然使用本品180μg治疗可以引起血红蛋白和红细胞容积逐渐降低，但包括伴有肝硬化的患者仅有少于1%的病人因贫血需要调整使用剂量。 血白细胞 使用本品治疗可引起白细胞和绝对中性粒细胞计数减少。大约4%的病人在治疗期间出现短暂的中性粒细胞计数低于500个/mm3。 血小板计数 本品可引起血小板降低。在临床试验中，大约5%的病人在治疗期间出现血小板计数低于50,000个/mm3，其中大部分是伴有肝硬化和参加本试前血小板计数低于的75,000个/mm3的那些患者。 甲状腺功能 使用派罗欣®治疗有可能导致有关甲状腺功能检查指标的显著异常并需要药物干预治疗，其发生机会与其它干扰素相似。

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【禁忌】

禁用于已知对α-干扰素、大肠杆菌产物、聚乙烯二醇或本品任何成分过敏的患者；禁用于自身免疫性肝炎患者。

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【注意事项】 已有使用α干扰素治疗导致自身免疫性疾病加重的报道。对伴有自身免疫性疾病的患者应慎用本品。 与其它干扰素一样，已观察到使用本品导致的低血糖症和高血糖症。 使用α-干扰素可引起牛皮癣的加重。伴有牛皮癣的患者应慎用，如果使用中出现牛皮癣复发和恶化征象，应考虑停药。与其它α-干扰素一样，已有用药期间出现肺部症状的报道，包括呼吸困难、肺浸润、肺炎、局限性肺炎包括死亡。如果肺浸润持续存在或出现原因不明的肺功能异常，应停用。目前已有个别使用α干扰素导致眼科疾患的报道，包括视网膜出血、盲点、视网膜静脉或动脉阴塞。任何使用派罗欣®的患如出现视力下降或视野缺失必须进行眼科检查。 实验室检查 在使用本品治疗前，建议所有病人进行血常规检查和生化检查。在开始治疗以后，病人应在第2周进行血常规检查和在第4周进行生化检查。治疗期间应定期进行上述检查。 用于临床研究的病例入选标准可以用来作为判断病人能否使用本品治疗的标准，包括： ※血小板计数≥90,000个/mm3（伴有肝硬化患者或向肝硬化转变患者为75,000个/mm3）， ※中性粒细胞计数（ANC）≥1,500个/mm3， ※血肌酐<正常上限的1.5倍， ※TSH和T4在正常范围内或甲状腺疾病可以完全控制。 一般在开始使用本品治疗的二周内，有可能出现白细胞（WBC）计数和中性粒细胞计数（ANC）减少（见不良反应章节）。在临床研究中，WBC和ANC的进行性减少较少见。当ANC减少至低于750个/mm3时，建议减少使用剂量（详见用法用量章节）。当ANC减少至低于500个/mm3时，应暂时停药直至ANC恢复至高于1000个/mm3。在临床研究中，减量或停药后，ANC的减少是可逆的。由于使用干扰素导致的流感样症状所伴有的发热是非常常见的，但在使用本品治疗过程中，应排除其它原因导致的发热，尤其是有中性粒细胞减少的病人。 本品有可能导致血小板减少，但在治疗结果后的随访期内可恢复至治疗前水平（见不良反应章节）。当血小板计数小于50,000个/mm3时，应减少使用剂量；当血小板计数小于25,000个/mm3时，应予以停药（见用法用量章节）。 目前已有使用干扰素（包括本品）导致的甲状腺功能异常或以前存在的甲状腺疾病恶化的报道。对于甲状腺功能异常不能完全控制的病人应考虑停药。 甘油三酯 与其它干扰素一样，在本品治疗期间，一些病人出现血清甘油三酯的明显升高。根据病人空腹甘油三脂水平，应在调整剂量前，首先采取饮食调节或降脂治疗措施。在停药后，血清甘油三酯可以很快恢复正常。 警告 本品应在合格的内科医生指导下使用。使用本品治疗有可能导致不良反应的出现，以至需要药物减量、临时停药或停止治疗。 使用干扰素治疗，包括使用本品，有可能出现严重的精神方面的不良反应。不论以往是否有精神疾病，使用者都有可能出现抑郁、自杀心态和自杀企图。有抑郁史的患者应慎用本品。医生应对所有出现抑郁征象的患者进行监控。在使用本品治疗前，医生应告知病人有可能出现抑郁现象，病人应随时向医生报告抑郁的征兆或症状。如有上述精神症状出现、应给予心理治疗干预，并根据情况考虑是否停止治疗（见不良反应章节）。 心血管事件，如高血压、室上性心律失常、胸痛和心肌梗塞，与干扰素治疗有关。因此，既往有心脏疾病的患者应慎用本品。 尚未有肝功能失代偿的患者中进行本品的疗效和安全性的研究。因此，不推荐肝功能失代偿的患者使用。对使用本品治疗过程中出现肝功能失代偿的患者，应给予停药。与其它干扰素一样，在使用本品治疗过程中也能观察到ALT升高，包括出现病毒应答的病人。尽管减低本品剂量后，如果ALT仍持续升高或伴胆红素升高，应给予停药（详见用法用量章节）。 与其它干扰素一样，当与其它有骨髓抑制作用的药物同时使用时，应谨慎。 中性粒细胞计数<1500个/mm3和血小板计数<75,000个/mm3或血红蛋白<10g/dl病人要慎用（参见用法用量章节）。 使用本品后可能出现过敏样反应。如果出现过敏样反应，应停药，并立即给予适当的治疗。 本品不适用于婴幼儿，因此不能用于此年龄的患者。目前很少有过量使用苯甲醇导致婴幼儿死亡的报告。有可能导致婴幼儿中毒和不良反应的苯甲醇的剂量目前尚未确定（参见儿童用药章节）。 对驾驶交通工具和操作机器的影响 同于使用本品出现头晕、意识模糊、嗜睡和疲劳，应注意不要驾驶交通工具和操作机器。

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【孕妇及哺乳期妇女用药】

目前尚未进行本品对生育影响的研究。动物试验中对雌性猴的研究表明，与其它干扰素相同，在使用聚乙二醇干扰素α-2a后，出现月经周期的延长并伴随17β-雌二醇和黄体激素峰的减低和延迟。在停药后，月经周期恢复正常。

目前尚未进行本品对男性生育影响的研究。但是，对雄性恒河猴使用剂量高达25╳106单位/公斤体重/天、用药时间长达5个月的干扰素α-2a时，其生育能力未受影响。

目前尚未进行本品致畸作用的研究。使用干扰素α-2a可导致恒河猴的流产可能性显著升高。在足月分娩的后代中未见致畸作用。但是，与其它α干扰素相同，建议在使用本品治疗期间育龄妇女应采取有效避孕措施。

目前尚无本品在妊娠期的安全性资料。只有经综合判断认为使用本品的可能益处大于可能对胎儿产生的危险时，才可以在妊娠期间使用。

目前尚不清楚本品及其组成成分是否经人乳排泌。但鉴于许多药物可以在人乳中排泌，因此哺乳期妇女应慎用。对哺乳期婴儿的影响尚未进行研究。