成人肝细胞性肝癌患者诊断和治疗的指导

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　　这一对肝细胞性肝癌(HCC)诊断和治疗的指导是英国胃肠病学会委托撰写的文件。指导并不是刻板的方案，不应妨碍临床判断，而是供临床医师进行选择的依据。

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1.引言和目的



　　这些指导包括有关HCC的两个临床实践领域：第一是诊断，包括高危者的监查。第二是确诊患者的治疗。HCC是世界最常见的恶性肿瘤之一。证据提示HCC在美国和英国亦日益常见，主要是由HCV引起。这些指导与成年的医疗有关，不包括儿童患者。
指导所涉及的问题包括：



　　a.何者具有HCC高发危险性，是应该进行监查的对象。
　　b.确诊所需的检查。
　　c.特定临床条件下的最佳治疗模式。

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2.指导的形成



　　系统复习相关文献，综合现有循证医学证据，评审小组审核和专家组复核构成此指导。
　　
　　证据类别



　　Ia: 证据来自随机对照研究的荟萃分析。
　　Ib: 证据来自至少一项随机研究。
　　IIa: 证据来自至少一项设计良好的非随机化对照研究。
　　IIb: 证据来自至少一项其他类型、设计良好的类似实验性研究。
　　III: 证据来自设计良好的非实验性描述性研究如比较研究、相关研究和病例研究。
　　IV: 证据来自专家委员会的报告和意见，或权威人士的临床经验。



　　建议的分级



　　建议根据证据的水平进行分级。
　　A级: 需要至少有一项述及建议主题的高质量的随机对照研究。
　　B级: 需要有关于主题的非随机化临床研究。
　　C级:在没有直接可应用的临床研究的情况下需要有类别IV的证据。



　　

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3.建议的总结 　　a.使用腹部超声和α-甲胎蛋白(AFP)监查可以检出小于不作筛查而呈现的HCC(证据IIa)。 　　b.唯一的可能治愈性治疗依赖于小HCC的检出(证据IIa)。 　　c.尽管以上所述，尚无数据证实这些检出早期病变的益处能改善长期生存或节约费用 (证据IIa)。 　　d.以下高危人群应考虑进行HCC监查： 　　　(1)乙型肝炎(HBV)引起的肝硬化男性和女性患者，尤其是病毒在复制的患者(证据类别III,建议分级B)。 　　　(2) HCV引起的肝硬化男性和女性患者(证据类别III，建议分级B)。 　　　(3)遗传性血色素病引起肝硬化的男性和女性患者(证据类别III，建议分级B)。 　　　(4)已戒酒或能依从治疗的酒精相关性男性肝硬化患者(证据类别III，建议分级B)。 　　　(5)原发性胆汁性肝硬化男性患者(证据类别III，建议分级B)。 　　e.总的来说，因自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎引起肝硬化的男性和女性患者以及酒精性和原发性胆汁性肝硬化女性患者发生HCC的危险性低。非肝硬化性HCC可以出现在病毒性肝硬化，但绝对危险性低 (证据类别IIb)。 　　f.如果进行监查，应该是每隔6个月进行腹部超声检查联合血清AFP测定(证据类别III,建议分级B)。腹部超声检查应有合适的设备，由精通于检查肝硬化患者的人员进行 (证据类别IIb,建议分级B)。 　　g如果进行监查，应让患者知道早期诊断的意义和尚无其对生存具有益处的证据。 　　3.1 HCC的诊断 　　a. 肝硬化患者肝脏中有局灶病变很可能有HCC(证据类别IIa)。 　　b.起始检查应采用CT 检查肝脏(局部扩散)和胸部(转移)(证据类别Iia，建议分级B)。 　　c.对比增强磁共振成像(MRI)或碘化油注射血管造影和随访CT可以增加检出其他肝脏病变的准确性(证据类别III，建议分级C)。 　　d.诊断罕有需要活检，针道肿瘤种植的发生率为1%-3%。应尽可能避免对可手术病变作活检(证据类别IIa，建议分级B)。 　　 　　3.2 HCC的治疗 　　HCC唯一证明有可能治愈的方法仍是手术，肝脏切除或肝脏移植。单个小HCC(≤5cm)或多至3个≤3cm病变的患者应转诊对这些治疗模式进行评估。 　　a.所有具有小HCC(≤5cm单个结节或有多至3个≤3cm病变)的肝硬化患者应考虑进行肝移植(证据类别IIa，建议分级B)。 　　b.HBV复制患者由于有HBV复发而预后差，以前认为不是肝移植的候选者。现已有有效的抗病毒治疗，小HCC患者应进行移植评估(证据类别IIa，建议分级B)。 　　c.所有HCC而非肝硬化肝癌(包括纤维板层变异)的患者应将肝切除作为主要的治疗 (证据类别IIa，建议分级B)。 　　d.经高度选择的具有肝硬化而肝功能储备良好(Child-Pugh A) 但不适于肝移植的患者应考虑进行肝脏切除。这些手术具有术后发生失代偿的较高危险性，应在有肝切除和处理肝衰竭经验的单位进行(证据类别IIa，建议分级B)。 　　3.3 非手术治疗 　　非手术治疗仅应用在不可能手术治疗的患者。 　　a.经皮酒精注射(PEI)可导致小HCC坏死。最适于周围病变、直径<3cm 的肝癌 (证据类别IIb，建议分级B)。射频消蚀可能是一种良好的消蚀方法，但数据有限(证据类别IIb)。 　　b.化学栓塞可引起肿瘤坏死，在经高度选择的肝功能储备良好的患者可改善生存。使用碘化油的化学栓塞是HCC引起的疼痛和出血的有效治疗(证据类别 IIa，建议分级B)。 　　c.标准制剂全身化疗的效应率差，应仅用于新制剂的研究试用(证据类别I，建议分级 A)。 　　d.对照研究显示他莫西芬激素治疗无生存优势(证据类别I，建议分级 A)，不建议使用。 　　

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4.背景 　　4.1 HCC的流行病学 　　在英国，每年HCC引起约1500例死亡。美国的证据强力提示HCC的发病率在上升。全世界的HCC流行率与病毒性肝炎的流行相平行，大多数病例伴有HBV或HCV感染。发达国家HCC发病率增加可能是HCV感染流行的直接结果。酒精性、遗传性血色素病性和罕见的原发性胆汁性肝硬化亦有相关性。在英国，40%的病例HCC是基础肝病的首发表现，而在日本则80%HCC病例是在无症状期通过对已知有肝硬化患者的筛查而检出。 　　4.1.1影响HCC发生的危险因素 　　(1)性别 　　在大多数致病原所致HCC中，男性发生HCC的危险性远为较高。HCV可能是一个相对例外，男性：女性为1.2:1，而HBV为 1.9:1.其原因不清楚。 　　(2)年龄　 　　在英国，发生HCC的平均年龄为66岁，可能反映大多数导致发生肿瘤的基础肝病的长期性质。在HBV低感染区，这一肿瘤罕见于<45岁者。在高HBV流行区，HCC呈双峰式年龄分布，高峰分别在45岁和65岁。 　　(3)肝硬化的存在 　　在英国和欧洲，大多数HCC患者存在肝硬化，估计为90%-95%。非肝硬化性HCC见于年轻(纤维板层变异)和老年患者(新发HCC)。非肝硬化性HCC也见于病毒性肝病患者，尤其是HBV，病毒的直接整合入宿主DNA可能起有作用。非肝硬化性HCC可见于HCV和血色素病，但罕见。 　　(4)肝病的病因 　　不同病因所致肝硬化患者的随访研究揭示，发生HCC的危险性存在较大变异。病毒感染(HBV或HCV)有较高危险性，有HBV或HCV感染的肝硬化患者发生HCC的危险性为3%/年-5%/年。在HCV 感染者，中晚期基础肝病者的HCC发生率高，因晚期HCV相关肝硬化而进行肝移植的患者在切下的肝脏中30%有未察觉的HCC。 　　在非病毒性肝硬化患者，发生 HCC的危险性因病因不同而变异很大。遗传性血色病导致肝硬化和就诊时有铁负荷的患者发生HCC的危险性很高(7%/年-9%/年)。静脉切开放血者发生HCC的危险性下降，但未降至基线水平(1% /年-3% /年)。相反，自身免疫性肝炎相关肝硬化患者发生HCC的危险性低。酒精性肝硬化患者发生HCC的危险性增加，这一危险性难以进行量化，因为这组患者中因连续饮酒和心血管疾病所导致的死亡率很高。已有数据提示戒酒并不能预防HCC的发生。男性肝硬化患者的肿瘤年发生率为1%-4%，与 HBV或HCV感染所导致的水平相似。酒精相关肝硬化女性患者的HCC发病率明显较低。原发性胆汁性肝硬化患者有发生HCC的危险性，但这组患者中危险性量化的研究罕见。Wilson病罕见，越来越多有肝硬化的Wilson病患者能存活到成年，虽然有足够的铜螯合剂治疗，仍有HCC发生的报道，真正的HCC发生率难以确证。 　　4.2 HCC的自然病史 　　HCC以小结节形式发生，其生长大多数发生在可能为期有几年的无症状期。HCC的估计倍增时间为1-19月，平均6个月。研究提示某些肿瘤可能有较侵袭性的生物学行为，但尚无结论性证据。未治疗HCC患者的生存数据显示，影响总体生存的主要因素是基础肝功能异常的严重程度和最初检出时的肿瘤大小。Child-Pugh A肝硬化患者未治疗的1年生存率为50%-90%，而Child-Pugh C患者仅为20%。就诊时小HCC患者的肿瘤倍增时间相对较长，未治疗的HCC<5cm患者的1年生存率为81%-100%，3年生存率为17%-21%。这提示若能早期诊断，则治疗的机会可较大。 　　4.3 HCC的可能筛查试验 　　甲胎蛋白(AFP)的正常范围为 10ng/ml-20ng/ml，>400ng/ml常被认为有诊断价值。然而，<4cm HCC患者中2/3的 AFP水平<200ng/ml；20% HCC不产生 AFP，甚至肿瘤较大时。Desgamma-羧基凝血酶原用作HCC的另一标志物，67% HCC患者其水平升高，但小HCC (<2cm)仅有8%患者水平异常，故而未被广泛接受。AFP试验也有假阳性，20ng/ml-250ng/ml常见于病毒性肝硬化中的再生性结节。AFP随着时间的升高，甚至在水平未达到400ng/ml，实质上对HCC已有诊断性。 　　超声检查检出大的HCC具有高敏感性和特异性。操作者的经验和优良的设备对增强HCC的检出率起有重要作用，超声可检出85%-95% 直径为3cm-5cm的病变，检出60%-80%的1cm病变。目前在英国，超声检出<2cm病变者罕见。 　　AFP联合超声检查可以改善检出率。根据肿瘤倍增时间，超声筛查建议应每隔6个月进行一次。一些证据显示较频繁的检查可以增加敏感性，但假阳性率增加。超声检查阴性而AFP水平升高但未达到诊断水平的患者具有较高的危险性，较频繁的超声检查(每隔3个月)可能会得到较高的检出率。 　　4.4 HCC的筛查研究 　　一些病例报道证实AFP单独或AFP联合超声检查筛查HCC的能力。最大的筛查研究是在阿拉斯加有高HBV携带率的人群中进行的。筛查是在不论有无病毒复制的HBV表面抗原(HBsAg)阳性人群中进行。研究结果显示，1982年-1998年在2230例HBsAg阳性个体进行了18299次AFP测定。20例患者发生HCC，5例在就诊时不可手术，14例进行切除,但6例复发。在仅4%证实有肝硬化的HBV患者组，筛查的1069例患者中检出14例癌症，6例进行治愈性手术。使用超声检查和AFP测定筛查的病毒性肝硬化患者的前瞻性研究，显示检出的肿瘤中64%-87%为单一性，43%-75%直径≤3cm。在这些研究中，检出的肝癌中29%-66%进行治愈性手术治疗。 　　4.5 HCC的诊断试验 　　肝脏有肿块的患者均需要进行诊断和疾病分期。最常见的临床情况是超声检查发现肝脏有肿块，AFP升高或未升高。如果已知患者有肝硬化和肿块直径> 2cm， 95%以上的机会其病变是HCC。若AFP升高，则可确诊，仅需进一步检查以确定最合适的治疗。若AFP正常，进一步的放射学成像检查(CT、MRI或碘化油血管造影CT随访)常可作出明确的诊断和进一步评定治疗，无需活检。少数仍为疑似的病例需要活检。在超声发现小肿块(直径<2cm)的罕见情况，HCC诊断的肯定性较低，这些结节中的75%证实是HCC。其他放射学方法或AFP升高可以确定诊断。若否，重复检查如显示病变增大，可能需要经皮细针抽吸或活检。HCC种植的危险性似乎与肿瘤大小无关，若有可能进行手术，应避免活检。 　　在不知道有肝硬化的患者，通常的首发表现是肝脏肿块，最初的检查应是AFP。若升高且不是原发于睾丸，则可证实诊断。若病变有可能手术治疗，则可能需要进行非肿瘤肝组织处的活检，以确定最好的治疗方法。若AFP正常，需要寻找其他原因(非肝脏原发)和作进一步放射学评估肿块。若检查提示为HCC，则非肿瘤肝组织处活检可以帮助确定手术方法。放射学成像可以排除肝脏良性病变，有高度敏感性和特异性。仅当有高度疑诊时才需要进行活检。 　　放射学成像技术如超声检查、CT和血管造影常低估HCC的期别。但这在肝移植的患者选择中几乎无意义，因为尽管低估疾病的期别，研究显示预后与肿瘤的手术前放射学评估而不是与切除器官的检查时实际期别有关。 　　超声对比剂的研制和使用铁或钆对比剂的MRI技术改进可以增强检出肝内微卫星或远处继发病变的能力。这一检查在治疗选择中的确切作用仍不清楚，在不久的将来这可能对HCC的放射学诊断性检查产生显著的变化，目前它的作用应被认为是实验性的。 　　4.6 肝硬化中HCC的肝移植或手术治疗 　　尚无随机对照研究比较HCC手术切除和肝脏移植的结果。这两项方法主要适于单灶性小病变。至于何种方法合适取决于资源的可获得性和个体肿瘤的特征。 　　HCC肝移植的早期结果较差，5年生存率低于50%，主要是由于肿瘤复发。现已清楚这是患者选择不当的结果。现已确定单个≤5cm病变或多至3个小于3cm病变而在成像检查明确无血管浸润的HCC，复发率几乎为0%，移植后的预后与有相似基础肝脏疾病而无HCC的患者相同。HCC切除是可行的选择，短期生存率与移植相似。然后，在随访3年后，移植在无肿瘤生存方面具有明显优势。切除仅适于肝功能良好(Child Pugh A)的患者，因为这一方法具有导致肝脏失代偿的高度危险性。在有经验的中心，围手术期死亡率为6%-20%，取决于切除范围和手术前肝脏损伤的程度。大多数早期死亡是由于肝脏衰竭。切除后残余肝脏继续有发生恶性病变的可能。切除后5年随访中的复发率常为50%-60%，大多数复发呈肝内性，代表微卫星结节或新发生的第二肿瘤。手术前成像检查常不能检出小微卫星结节，切除时术中超声检查可能检出之，达到较好的切缘。 　　纤维板层HCC有不同的生物学，发生于非肝硬化性肝脏。这一肿瘤的手术切除较少可能产生肝脏衰竭。其5年总生存率为25%-36%。因为纤维板层HCC在无先前肝脏疾病的情况下出现，诊断时常已有症状，所以即使可以切除，已常有血管或横膈累及。切除后的生存率为65%-12.5%。肝移植已用于治疗纤维板层HCC，5年生存率为28%-49%。然而，肿瘤复发相对常见，切除仍是这一罕见肿瘤的主要治疗方法，尤其是在供体肝脏短缺的国家。 　　除外纤维板层变异，约7%HCC是在无肝硬化下发生。这些HCC患者常在晚期呈现症状。其总体生存期常较有肝硬化的HCC为长，手术切除后的5年生存率约为25%。肝移植曾用于对切除来说是太广泛的肿瘤，但结果差。77例因非肝硬化性HCC进行移植的患者显示5年生存率为11%。这些较差的生存率提示切除应仍为主要的治疗方法，移植很少用于这一指证。 　　在具有肝硬化的患者，切除和移植均可能起有作用。在供肝率不能满足需要的国家，切除可能被广泛采用。对于有小肿瘤的肝硬化患者，移植可能提供最佳的治愈机会，所以是治疗选择，甚至在Child Pugh A肝硬化患者。在可以进行切除或移植的中心，任何单个小肿瘤(≤5cm)均应进行手术评估。 　　4.7 消蚀治疗 　　临床上有许多HCC非外科治疗。经皮消蚀治疗已有良好的描述，最常使用的是乙醇注射(PEI)。射频消蚀是一相对新的技术，在超声控制下将高频超声探头放置于肝脏肿块内，病例报道显示可导致肿瘤坏死。这两项技术的病残率和死亡率均低。 　　大系列病例组报道指出，PEI治疗直径<3cm 肿瘤的完全效应率为75%，5年生存率为35%-75%。这些研究一般限于基础肝功能良好的患者。最大的病例组报道包括746例患者，显示Child Pugh A肝硬化患者(239例)中的3年和5年生存率分别为79%和47%，Child Pugh B肝硬化患者(149例)中分别为63%和29%。这一研究限于直径<5cm的肿瘤。亚洲和欧洲的报告结果示有相似的生存率。解释这些报道结果时所存在的问题是，在这些病例报道中并不均能得到活检或细针抽吸以诊断HCC。这显然在大多数直径小于2cm的病变将会产生显著错误，因为其诊断可能不能确定。对较大病变和多发病变也可能治疗，常需重复数次和全身麻醉，但1年时其复发率大于50% ，3cm-4cm病变中仅10%完全消蚀。对于肝脏后面节段病变的治疗存在技术困难。并发症罕见，针道肿瘤种植的发生率为3%，严重胆道损伤率为1%。报道并发症的最大病例组包括1066例患者，消蚀HCC结节所需的平均次数为6.7。报道有1例 (0.09%)死亡和34例(3.2%)发生并发症，8次出血发作和7例肿瘤种植。因注射后疼痛而需要停止治疗的发生率为3.2%。 　　大多数已发表的报道是与历史性病例组相比较，在直径小于3cm的肿瘤中，切除、移植和PET之间的生存率差异很小。一项包括260例Child Pugh A肝硬化有<5cmHCC患者的研究显示，手术的3年生存率为79%， PEI为71%，未治疗组为26%。其他中心也有相似报道。大多数中心仍认为手术是最好的治疗方法，能提供治愈的机会，但PEI代表不可手术的小HCC患者的最佳治疗方法。 　　HCC射频消蚀是一相对新的技术，经皮将探针放置于肿瘤组织内。使用高频率超声在探针顶端产热以破坏组织。单个探针可破坏3cm的病变，多分支探针可以靶向直径达6cm的病变。在一组149例经皮或开放性手术作射频消蚀治疗的肿瘤平均直径为3.5cm的病例组中，19个月时的局部复发率为3.6%，所有结节显示初始完全消蚀。远处转移或第二肿瘤的发生率为46%。较大的肿瘤可用射频消蚀治疗，最大的病例组报道为126例直径大于3cm的肿瘤，完全消蚀率为47%。长期结果的数据尚罕有。 　　112例用PET或射频消蚀治疗患者的比较显示，52例射频消蚀治疗的患者中47例在中位数1.2次治疗疗程后肿瘤完全坏死，60例用PET治疗的患者中48例在4.8次治疗后肿瘤完全消蚀。射频消蚀更为有效，但并发症率也较高。需要有对比PET和射频消蚀的随机研究。 　　4.8 栓塞和化学栓塞 　　化学栓塞被广泛用作不能手术HCC患者的主要治疗方法。文献难以对之解释和比较，因为所使用的技术显著不同，接受治疗的患者常为晚期患者，治疗的危险性和潜在的有益性可能最大。 　　 　　肿瘤的去血管化能有效减小肿瘤，治疗HCC引起的疼痛和出血。最初的6项以化学栓塞作为HCC主要治疗方法的随机对照研究无一显示生存率增加，虽然见到肿瘤缩小。所有这些研究均包括肿瘤较大和基础肝脏疾病较重的患者，这些情况可能遮掩治疗的有益效应。非随机研究显示小HCC较可能对化学栓塞有效应。在小肿瘤和肝功能良好患者中比较碘化油和阿霉素重复化学栓塞对比无化疗药物的动脉栓塞的研究证实了这一点。38例接受化学栓塞治疗患者的2年生存率为63%，栓塞组为50%(n=34)，未治疗组为27%(n=35)。这一研究指示化学栓塞在HCC治疗中起有一定作用，但仅适用于相对小部分的患者。对重复化学栓塞有效应的患者很可能就是对消蚀有效应的患者，需要对这些模式进行随机研究。 　　化学栓塞的副作用除动脉栓塞的并发症，包括疼痛、发热、肝脏失代偿和罕见的肝脏以外器官的梗死之外，还有化疗药物(常为阿霉素)的副作用。严重并发症率为3%-5%。少数研究联合PET和化学栓塞，目前尚无证据支持这一点。 　　对他莫西芬激素治疗曾作过临床随机研究。初期数据提示对不能手术HCC患者的生存有正效应，但较大规模的随机研究未能证实之。其他的激素制剂如己烯雌酚和氟他氨亦曾用于治疗HCC，但无有效性的证据。有些作者认为在知道雌激素受体状态下使用激素治疗可能会有效。 　　静脉内化疗在HCC治疗中的作用极有限。最佳的单一制剂为阿霉素，效应率为10%-15%。更剧烈的联合化疗方案显示效应率无改善，甚至可能导致生存率下降。 　　干扰素治疗在丙型肝炎肝硬化相关HCC的预防中可能起有一定作用。这一治疗有科学基础，干扰素α有广谱抗肿瘤活性，已知对某些血液系统恶性肿瘤有效。来于日本和欧洲的最初数据显示，接受干扰素治疗的丙型肝炎肝硬化患者与未治疗患者相比发生HCC的危险性较低。这一效应与干扰素α的抗病毒作用无关，在仅治疗3个月者亦能见到。但这些研究为非随机对照，有选择偏倚。另一些证据则显示干扰素对肿瘤发生率无作用。这种在在肝硬化患者中的肿瘤预防疗法仅能建议作为部分的临床试验。另有2种预防肿瘤发生的方法，即维甲酸和过继性免疫治疗。这两种方法已用于在初始肿瘤切除或消蚀后预防第二肿瘤的发生。使用致敏的周围淋巴细胞的过继免疫治疗显示无肿瘤生存期显著增加。现已知维甲酸和参与维生素A代谢通路的化合物是分化诱导剂，有减低增殖的作用。使用维甲酸的一项研究显示，PET治疗患者的第二肿瘤发生率减低20%。在这些方面尚需进一步研究。 　　干扰素曾用于治疗HCC，而不是其基础的病毒感染。一项使用大剂量α干扰素的随机研究显示生存改善，但晚近一项使用常规剂量α干扰素的随机对照研究显示生存无改善，且有较高的副作用率。 　　奥曲肽治疗的一项随机研究表明其在HCC中有生存益处。58例患者随机分为非治疗组或奥曲肽250μg，每天2次治疗组。治疗组的中位生存期为13个月，对照组为4个月。对AFP水平也有显著作用。其后的一项70例进行长效奥曲肽治疗的研究显示，生存情况、生活质量或AFP水平均无显著改善。奥曲肽或其长效类似物需要进一步研究。