中国的丙型肝炎不容忽视

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我国丙型肝炎治疗性疫苗研究获得重大突破。军事医学科学院的研究人员采用多表位嵌合抗原的方法，解决了丙型肝炎中和性抗原变异的难题，同时回避了病毒蛋白的致癌性，获得了具有覆盖面的多细胞免疫抗原，能有效地杀灭感染丙型肝炎的细胞。

　　经联机检索，这项丙型肝炎疫苗研究无论是体液免疫还是细胞免疫方面，都走在了国际同类研究的前列。

　　据专家介绍，丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）是引起输血后病毒性非甲非乙肝炎的主要病原，由于没有有效的治疗办法，７０％以上的感染者将发展成慢性感染，部分将发展成肝硬化或肝细胞癌。目前，全世界约有１．７亿ＨＣＶ的感染者，我国被ＨＣＶ感染的人数约在４０００万人以上。自１９８９年ＨＣＶ基因获得克隆以来，各国一直在致力于疫苗的研究，但由于这种病毒复制力差、感染力弱和高度变异等原因，进展十分缓慢。而价格昂贵、毒副反应大的干扰素虽有一定疗效，但有效率仅在２０－３０％。

　　丙型肝炎病毒高度变异，可以长期潜伏在机体内，病毒蛋白质又具有致癌性。军事医学科学院科研人员根据其变化规律，筛选出具有高交叉反应性高变区，合成基因并加于串连，克隆表达含有多种高变区序列的重组蛋白，获得了能和９５％以上我国ＨＣＶ感染病人发生交叉反应性重组蛋白免疫原。用其免疫动物可产生高滴度的抗体，比强阳性病人血清中的抗体滴度高约４０倍。更可喜的是免疫动物产生的抗体，表现出高交叉中和活性，可与不同病人血清中的ＨＣＶ病毒发生免疫沉淀反应，阻断病毒对ＨＣＶ敏感细胞的感染。

　　在细胞免疫原的研究方面，科研人员对丙型肝炎病毒中的抗表位作了仔细筛选，并对不同病毒中保持不变的特性作了大量的分析，选出具有高覆盖面的多种Ｔ细胞表位，合成基因重组表达获得多表位嵌合细胞免疫原，能有效地激发机体的特异性细胞免疫反应，杀死带有丙型肝炎病毒的肿瘤细胞。

　　目前，科研人员还就提高免疫作用方面进行了相应的配套研究。相信不用多久，丙型肝炎患者只要通过几次免疫就可治愈或大大减轻病情。

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慢性乙肝的治疗目前仍是个“老大难”，而慢性乙肝和丙肝的混合感染则更是难中之难。所谓混合感染就是指一个病人既感染了乙肝病毒又感染了丙肝病毒。调查得知，乙、丙肝混合感染在慢性乙肝中约占10％，慢性乙肝现患者约3000万，那么全国就约有300万人是乙、丙肝混合感染。

　　虽说α干扰素是对乙肝病毒和丙肝病毒同时有效的药物，但在实际应用中疗效很不理想。据研究，在人体内乙肝病毒和丙肝病毒之间可以相互作用，从而影响α干扰素的疗效。

　　有人观察发现，乙、丙肝混合感染用干扰素后，其疗效明显低于各自的单一感染。当病人注射重组α干扰素后，研究者发现，丙肝病毒被清除，而乙肝病毒却被激活。也有人发现，应用α干扰素后乙肝病毒核酸阴转，但随后出现了丙肝病毒核酸，并且出现了明显症状乃至发生黄疸，病人病情加重了。所以，有关专家多不主张用α干扰素治疗乙、丙肝混合感染。

　　目前，治疗慢性乙肝，专家们推荐使用拉米夫定，它是一种核苷类似物，对乙肝病毒核酸有明显的抑制作用，有人为了增强疗效，采取拉米夫定联合α干扰素治疗慢性乙肝。按理说，此两种药对乙肝病毒的作用位点不同，联合应用应该有协同作用，但事实并不是这样，二者联用与单用拉米夫定治疗乙肝之疗效并无显著差异。

　　不过，我们在临床实践中发现，拉米夫定联合α干扰素治疗乙、丙肝混合感染的疗效则较好。如有一病人的转氨酶常年不正常，开始时我们并不知道这是一例乙、丙肝混合感染，在治疗中复查病毒指标才得知这一情况。我们在联合应用拉米夫定和α干扰素治疗3个月后，效果非常理想，病人转氨酶正常，症状消失，且乙肝病毒核酸亦转为阴性。这时我们加大α干扰素剂量至500万单位／次，结果丙肝病毒核酸也阴转了。随后治疗的3例混合感染病人，都达到“完全应答”。我们推想，可能是拉米夫定强力抑制乙肝病毒核酸，而大剂量α干扰素主要是抑制丙肝病毒核酸，两种药物在人体内“各司其职”，不会产生“激活”作用。

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中华医学会肝病学分会主任委员、北京大学医学部　庄辉院士

　　【编者按】　据1992～1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查，我国一般人群的丙型肝炎抗体阳性率为3.2%。据此推算，我国至少有3840万例丙型肝炎病毒（HCV）感染者。丙型肝炎是造成肝硬化、肝癌的主要原因，初步估计，我国丙肝的经济负担每年为117.26亿元～215.59亿元。由此可见，防治形势十分严峻。
　　《中国丙型肝炎防治指南》即将颁布，治疗丙型肝炎的新药聚乙二醇化干扰素α-2a（派罗欣）也被批准在中国上市，这对加强中国丙型肝炎的预防与控制、规范诊治和提高治疗水平，必将发挥重要的推动作用。
　　根据“2001年全国法定传染病发病及死亡情况”统计，我国病毒性肝炎的发病率为65.15/10万，死亡率为0.06/10万，均据各种传染病之首。在病毒性肝炎中，丙型肝炎的发病率虽较甲型肝炎和乙型肝炎为低，但易发展成慢性。据1992～1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查表明，我国一般人群的丙型肝炎抗体阳性率为3.2%。据此推算，我国至少有3840万例丙型肝炎病毒（HCV）感染者。现在距该次调查已近10年，在此期间，丙型肝炎的诊断试剂盒有了很大发展，其灵敏度和特异度明显提高，因此，目前我国HCV感染的实际人数可能更高。急性丙型肝炎一般临床表现较轻，不易被病人和医务人员认识，常发生误诊和漏诊；同时，急性丙型肝炎易发展成慢性，约80%丙型肝炎病人可发展成慢性肝炎，甚至肝硬化和肝癌，严重威胁人民的健康和生命，并给病人的家庭和社会造成巨大的经济负担。
　　为了提高我国医务人员对丙型肝炎的预防和诊治水平，加强公众的健康教育，规范和指导我国丙型肝炎的诊断、治疗和预防工作，经卫生部疾病控制司批准，中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会组织我国著名传染病学、肝病学及其他相关领域的专家共同参与制订“中国丙型肝炎防治指南”（以下简称“指南”）。为了编写好“指南”并使其具有权威性，两个分会遵循以下原则确定编写组和定稿会专家名单：1、老中青专家联合编写初稿，分病原学与流行病学、诊断、临床等三组；2、邀请具有高水平的全国著名专家参加定稿会，并兼顾今后“指南”的推广，适当扩大专家范围，广泛征求意见；3、邀请“中华传染病杂志”、“中华肝脏病杂志”和“肝脏”杂志的主编列席定稿会，规范“指南”中的专业术语和文字。
　　2003年3月7日，在北京召开了第一次“指南”编写工作会议。会议由中华医学会感染病分会主任委员翁心华教授和肝病学分会主任委员庄辉院士共同主持，卫生部、中华医学会、中国疾病预防控制中心的代表以及“指南”编写组全体专家参加了本次会议，与会各方均表示将对“指南”的编写和推广工作给予大力支持。会议分丙型肝炎的病原学与流行病学、诊断、治疗等三组详细讨论了编写提纲，并进行了分工，预计今年7月底前完成初稿，然后将召开定稿会，广泛征求对“指南”的修改意见。“指南”定稿后，将分别在“中华肝脏病杂志”、“中华传染病杂志”和“肝脏”等杂志上发表，并在北京、上海、广州等近30个重点城市进行推广应用。为了使“指南”的编写工作顺利进行，上海罗氏制药有限公司给予了大力支持，该公司还将为今后“指南”的推广应用做出努力。
　　这是我国第一个丙型肝炎防治的指导性技术文件。我相信，随着“指南”的正式出版和推广应用，必将进一步提高我国医务人员对丙型肝炎的诊断、治疗和预防水平，推动丙型肝炎防治的规范化进程，减少误诊和漏诊，降低丙型肝炎感染率和发病率。我衷心预祝“指南”编写成功并早日面世。

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据新华社柏林7月23日电 德国癌症研究中心的科学家说，他们发现了丙肝病毒借助某种独特的分子入侵人体，进而引发肝病的机理。
　　这个中心23日发布的新闻公报说，上述发现能够合理解释为什么病人在自体免疫系统似乎依然正常的情况下，却会受到丙肝病毒的入侵患上慢性肝炎并逐渐演变成肝硬化或肝癌。
　　癌症研究中心的彼得·克拉默尔教授介绍，他与同事们在研究中发现有一种名为主要组织相容性复合体Ⅰ（MHCⅠ）的分子，在丙肝病毒入侵的过程中起着关键作用。这种分子能够抑制免疫系统内自然
杀伤细胞的活性，从而使人体对病毒“防线失守”。
　　科学家解释说，自然杀伤细胞在人体内起到如同“警察部队”的作用。它能够识别出那些被病毒感染的细胞，然后将它们杀死。而主要组织相容性复合体Ⅰ的分子能够抑制自然杀伤细胞的活性，使免疫
系统给“入侵者”放行，丙肝病毒得以顺利进入人体，并在肝脏细胞内增殖。克拉默尔教授说：“丙肝病毒能够突破人体免疫系统的第一道防线，将其功能关闭。”
　　医学统计数据显示，50％～80％的丙肝病毒感染者会变成慢性肝炎患者，并可能在20～40年后发生肝硬化或者癌变。目前德国有35万丙肝患者，全世界则有1.7亿患者。科学家希望，基于上述发现能开
发出疫苗或者特殊的治疗方法。

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最近日本研究人员Ｗａｋａｉ 等报告，肝炎病毒状态对肝癌切除后肝内复发有影响，丙肝病毒（ＨＣＶ）感染是肝癌切除后复发的重要危险因素之一，并且与肝内多处复发有关。?Ｅｕｒ Ｊ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ ２００３，２９∶２６６

　　研究者选择１９９０年１月至１９９９年１２月连续收治的１１１例行肝癌切除术的患者进行回顾性研究。根据携带肝炎病毒的不同种类和状态，将患者分为３组：Ｃ组为５５例ＨＣＶ感染者（ＨＣＶ抗体阳性）；Ｂ组为３２例ＨＢＶ感染者（ＨＢｓＡｇ阳性）；ＮＣＮＢ组为２４例无肝炎病毒感染者（ＨＣＶ抗体和ＨＢｓＡｇ阴性）。其中单发肿瘤８０例，多发肿瘤３１例。患者每３～６个月接受影像学检查并检测甲胎蛋白水平。

　　结果显示，中位随访时间为７５个月，最长为１４４个月。７０例（６３％）患者复发，其中 ６６例为肝内复发。３组病人１年、３年和５年累计复发率分别为２８％、４９％和６２％，３组病人５年复发率有显著差异（Ｃ组５０％，Ｂ组２９％，ＮＣＮＢ组１８％），Ｃ组中多癌灶复发较常见。１年、３年、５年累计生存率分别为９１％、 ７２％、 ６２％，其中Ｃ组最低。随访中５２例患者（４７％）死亡，其中４３例死于肝癌复发。

　　对１０项预后指标进行多因素分析后发现，肝硬化、门静脉受侵犯、肿瘤大小（５ ｃｍ为界）和肝炎病毒状态是预测复发的独立指标。三组患者复发时间有一定差异，ＮＣＮＢ组复发率在２．４年达到平台期后即不再升高；Ｂ组和Ｃ复发率不仅在最初１～２年中迅速上升，此后仍有升高。

　　研究者认为，ＮＣＮＢ组肝癌复发主要是由肿瘤转移造成的，所以到达平台期后复发率不再升高；Ｂ、Ｃ二组同时存在原发灶转移和肝炎病毒感染，导致复发率持续上升。进一步比较Ｂ、Ｃ二组发现，Ｃ组患者肝功能障碍更明显，复发率高且经常发生肝内多处复发（Ｐ＝０．０４５７），生存率较低。
              

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以干扰素为基础的治疗是近十年来临床上治疗HCV感染的主要措施。尽管在改善持续性病毒学应答(sustained virological response，SVR)上取得了一些重要进展，但是在针对发展一种能够清除受感染病人所有体内病毒的药物上仍未获得重大突破。这主要是受到几种因素的影响，例如：HCV的基因异质性、缺乏有效的动物模型或培养系统、对目前治疗方法的作用机制理解不完全、以及从治疗开始到分析测定病毒的应答性之间的时间过长(48-72周)。 尽管受到以上各种因素的限制，但仍取得了一定的进展。在标准剂量干扰素α-2b的基础上口服利巴韦林比单用干扰素治疗能够提高患者的SVR，基因-1型者从9%提高到29%，而基因2、3型者从31%提高到65%。聚乙烯乙二醇干扰素(Peginterferon)是新近出现的抗病毒药物，其中的两个分子已被批准单独治疗或者与利巴韦林联合治疗HCV。




　　Pegylation 是由干扰素和无毒性聚乙烯乙二醇(polyethylene glycol-PEG)重复单位连接而成。分子大小和PEG的连接决定了药物的许多药理学和药物动力学特性。聚乙烯乙二醇干扰素(Pegylation)α-2b是以12KDa的PEG作非共价键连接。与较大的分子相比，这一PEG的大小导致更快的皮下吸收、分布容量更广、主要由肾脏清除。由于非共价键呈部分不稳定，释出标准干扰素，类似于药物前体。这些特性决定了产品是冻干粉剂，按体重调整剂量。Pegylationα-2a是用较大的40KDa PEG分子共价键连接至干扰素α-2a上。和12KDaPEG相比，较大的PEG使吸收较慢，主要是血管内和器官分布，主要是通过肝脏清除。较大的PEG以溶液面世，剂量与体重无关。比起标准的干扰素α，这两种聚乙烯乙二醇干扰素均能降低总清除率，能够安全的每周给药一次。单用聚乙烯乙二醇干扰素α或者与利巴韦林联合用药对HCV的临床疗效已在一些大型试验中得到评价。



　　有三个试验对比了聚乙烯乙二醇干扰素和标准干扰素单药治疗病人的疗效。聚乙烯乙二醇干扰素在有肝硬化和无硬化病人中的SVR较高，此外，甚至在未出现SVR的患者中也示有组织学改善，提示其治疗效益不依赖抗病毒活性。然而，在基因型-1的患者，SVR仍保持在相对较低，且观察到的SVR均不能与干扰素α-2b联合利巴韦林治疗等同。因此，单用聚乙烯乙二醇干扰素仅适用于利巴韦林禁忌或者不能耐受的患者。



　　聚乙烯乙二醇干扰素和利巴韦林联合治疗有三项大型的前瞻性随机对照研究。其中两个试验是以标准干扰素联合利巴韦林作为对照，聚乙烯乙二醇干扰素α-2b和聚乙烯乙二醇干扰素α-2a加利巴韦林能比对照组分别提高总的SVR7%和9%。这两种聚乙烯乙二醇化产品均能提高基因型-1感染患者的SVR，但这种超过标准干扰素联合治疗的改善仅是轻度。对于最难治疗的亚群患者(基因型-1感染和高病毒负荷及有肝硬化或向硬化转变的患者)，聚乙烯乙二醇干扰素和利巴韦林联合治疗的疗效和标准干扰素联合治疗相比也亦仅轻度或不存在。有人质疑聚乙烯乙二醇干扰素α-2b实验中的问题关键是联合用药中利巴韦林的剂量不足。这一研究的回顾性分析提示将利巴韦林的剂量定为体重的函数可能提高效应，但这个方法还有待于前瞻性实验。虽然我们尚无与聚乙烯乙二醇干扰素联合用药时利巴韦林的最佳剂量，但在最近的聚乙烯乙二醇干扰素α-2a试验中，数据显示治疗基因型-1感染病人时联合使用1000/1200mg利巴韦林(按照75公斤体重)比使用800mg时效果更佳。并且在基因－1型患者用药48周比用药24周的SVR较大。与之相比，利巴韦林800mg/天加聚乙烯乙二醇干扰素α-2a(180μg/周)联合治疗24周对于非基因－1型感染的患者来说已经足够。这一建议是否能可信地应用于聚乙烯乙二醇α-2b和利巴韦林联合治疗还有待进一步研究。



　　与利巴韦林联合使用时，这两种聚乙烯乙二醇化产品和标准干扰素相比，聚乙烯乙二醇干扰素的安全性能从第Ⅲ相试验得到推断。副作用的发生率，特别是注射部位的反应、发热、嗜中性白细胞减少，聚乙烯乙二醇干扰素α-2b比标准干扰素高。而关于聚乙烯乙二醇α-2a的副作用发生率，除了血小板减少外，其他副作用均比标准干扰素少。最后，关于首次治疗HVC患者的最佳标准治疗方案尚待对这些试验的进一步全面分析。



　　还有一些患者亚群尚无足够的数据可以作出建议：先前标准干扰素加利巴韦林联合治疗失败的患者；接受过肝移植的患者；肾功能不全的患者；肝脏失代偿的患者；HCV/HIV混合感染的患者。迫切等待能够指导治疗这些患者的数据。



　　新的免疫调节剂和直接抗病毒治疗药物正在研究中。潜在的抗病毒靶标包括涉及病毒多肽的加工(NS2/3和NS3/4A蛋白酶)、病毒RNA的复制(NS53解旋酶、NS5B聚合酶)、和病毒RNA调控(5'UTR IRES, 3'UTR)。有几种试剂正在进入临床试验。利巴韦林类似物(viramidine，levovirin)，组胺类似物，和IMPDH 抑制剂也都在研制开发中。病毒复制的大分子抑制剂如核酶、反义寡核苷酸也在测试，但由于它们的分子大小和毒性使其使用受到限制。最有希望的是小分子的直接抗病毒药物如解旋酶、聚合酶和蛋白酶抑制剂。以上代表HCV治疗的潜在进展，但其使用于临床会受到病毒的抗性、药物毒性和药物相互反应而复杂化。
尽管有这些最近的进展，许多病人由于对当前治疗的禁忌症而不能成为这些方案的合适候选者，他们中的大多数对现有治疗方案无效应。以后的治疗需集中于提高疗效和降低限制剂量的副作用。此外，因HCV具有缓慢和多样化的自然病程，合适病人的选择以及各个治疗方案的药物经济学亦需给予主要考虑。