循证医学专题（三思科学）

特深沉

循证医学： 临床医学观的科学化

      江华


循证医学（Evidence-based Medicine）是临床医学中一个最近才出现的名词，从这字眼的表面，我们即可知道，它想要强调的，是对证据的重视和遵循。虽然此前的临床医学并非不重视证据，或者说，自近代以来，证据观念一直是临床医学一个带有根本性的核心；但是，在前此的医生那里，证据的含义更多的来自于个人经验和知见，即使偶尔有医师愿意向临床研究寻求证据，也多限于其所感兴趣的那些结论。换句话说，很长时间以来，医师有关疾病和治疗的观点和看法，其实与临床医学研究的进展并不同步，有时甚至远远落在后面。
显然，这样的一种状况不值得骄傲。毕竟个人的识见太过狭隘，更多的时候，随着医学科学化进程的发展，不少我们原本以为正确的理论与观点不断被证明为其实并非理所当然，有时甚至是大错特错。不能及时更新知识，不能全面看待问题在很长时间中都成为困扰临床医师的烦恼。
临床医学研究的飞速发展，使知识累积的速度越来越快，单单发表的论文，每年即以百万计。个人即使穷毕生之功，也断难览尽。而在这数以百万计的论文中，亦有高下对错之分，于是如何在堆积如山的文字之间遴选出确有其价值者也成为一个问题。
循证医学要解决的，正是这两个问题。一方面，它旗帜鲜明的提出，临床问题的解决，必须要回到以人为研究对象的临床试验的数据中去。面对具体的临床情景，应当细化出问题的对象，厘定边界，不可笼统的用未经证实的理论做轻率推论，只有按照全面、客观的原则行事，方有可能得到正确结论。
另一方面，通过临床流行病学家数十年对临床研究标准和质量的探索，对临床研究的高下对错，研究人员已经形成一套有效的评价方法，这些方法最后统一到循证医学中，成为帮助临床医生选取证据的“金标准”。
最后，随着计算机和网络技术的发展，使全球性的研究协作成为可能。来自世界各地的临床医生、统计学研究者以及卫生行政人员联合在一起，组织成为Cochrane协作网。在他们的努力下，全世界临床研究的证据被全面、系统的收集起来。采用同样的严格标准，这些数据被加以审慎评价。通过应用统计学技术，相似研究的数据被合并起来以增加说服力，并以临床医师更加熟悉和容易理解的形式加以说明。这样，越来越多的医生得以接近这些他们以前因为时间、精力以及知识背景的欠缺所无法获得的有用证据。
通过这样的过程，临床医学实践的科学性将得到实现，其发展的前景将得到拓宽。而更富于社会意义的，是越来越多的患者将从而获得更好的治疗和康复。

特深沉

Why the World Need Evidence-Based Medicine

皮特·朗洪
本刊特稿，Peter Langhorne, Ph.D.,FRCP著，江华译


When you attend your doctor you expect that they will use their knowledge and experience to do the right thing to improve your health. But how does your doctor know what is the right thing to do? Traditionally, doctors have been trained in a system where teachers use their experience and the collected experience of others (written down in books) to pass on medical knowledge which the doctor uses in their working life. However this process of collective experience is subject to limitations.
当你去看医生时，你期待的是他们运用知识和经验做出正确决策，从而改善你的健康状况。但你的医生又如何而知他们所做的乃是正确的呢？传统上，医生们在其职业生涯中应用的知识主要源于他们在医学教育系统中所接受的训练，这个系统中，老师们所传授的知识一部分来自于其自身的经验，另一部分则源于前人经验的总结（通过书本）。然而，这一经验收集的过程却有其局限性。
Firstly personal experience can be very misleading. Doctors tend to remember the particularly good or bad events from their experience while they may never witness some rare (but important) conditions. A good medical example of this is the ‘prevention paradox’ where an individual doctor who provides a treatment to prevent disease (for example blood pressure lowering tablets to prevent heart attacks) will usually not to see those individuals who have benefited from the tablets and continue to be in good health. However they will be asked to see those in whom the tablets fail (and have a heart attack) or those who suffer side effects of the tablets. For the individual doctor the preventive treatments often appear less effective than they actually are. Secondly it is now recognised that good clinical research methods can provide a much more reliable indication of whether a treatment does or does not work.
首先，个人的经验很可能是带有误导性的。医生们通常对那些他们经验中特别好或者坏的事例印象深刻，但与此同时，对另外一些虽然不常发生却很重要的情况，却可能从来没机会碰到。所谓“预防性治疗的悖论”的情况即是对这种看法的一个很好说明。这种情况是指，医生为了预防疾病发生给患者提供某种治疗（比如为了预防心肌梗死给患者服用降压药），而作为个体的患者，其从药物中的获益或者因治疗而取得的生存状况改善却常常是难以为医生所看到的（当药物预防有效时，多数患者的健康状况获得改善，因之去医院的人数会大为减少，所以对个别大夫而言他/她既无从知晓患者用药以后的景况改善，也自然就不会对药物的疗效有强烈的正面感受——译者注）。另一方面，医生们从一开始就被要求对那些药物治疗失败（我们的例子中即发生心肌梗死）或有不良反应出现的患者加以关注。所以，在作为个人的医生看来，预防性治疗的所表现出的效果常常比其真实有效性要差。其次，目前我们已经认识到，在确定某种治疗是否有效的问题上，好的临床研究方法（较之个人经验）能提供更为可靠的指导。
The principle of evidence-based medicine is that doctors and healthcare workers should use their knowledge and experience together with the most up-to-date reliable research evidence to guide their decisions. This process requires that the doctor must be able to find relevant research evidence and be confident that it is reliable (ie likely to be true). Therefore the doctor who uses an evidence-based medicine approach will regularly consult databases of research evidence to help them make decisions about healthcare. This has two major advantages. Firstly, their decisions will reflect up-to-date evidence. Secondly they are participating in a continuous learning process and are constantly updating their knowledge. Until recently there were no useful sources of research evidence which a busy doctor or healthcare worker could use to inform their decisions. Fortunately this is now changing with electronic published locations such as the Cochrane Library and Best Evidence. These publications provide the busy doctor with high quality reliable information to help answer their questions.
循证医学的要义在于，医生和医务工作者应当将他们的个人知识和经验与最新的可靠研究证据相结合，并以之指导他们的临床决策。这一过程要求医生必须找到相关的研究证据并能够确定其可靠性（真实性）。所以，那些愿意实践循证医学的医生们将会经常性的查询收录有研究证据的数据库，并用找到的证据来帮助他们做出卫生决策。他们这样做有两大好处。其一，他们的决策将反映最新的研究证据。其二，他们因此而参与进一个持续性的学习过程并从而不断更新了他们的知识。然而，直到不久以前，我们都还缺乏某种可以为繁忙的临床医生提供帮助的研究证据资源。幸运的是，现在随着Cochrane图书馆和Best evidence(最佳证据)之类电子出版物的出现，这种情况得到了改变。对于忙碌的医生们，这些出版物使他们在解答问题的过程中能够获得高质量可靠信息的帮助。
The principle of evidence-based medicine can also be used in decisions taken about populations of people. For instance in many European and North American countries, clinical practice guidelines are now produced which advise on the best course of treatment for particular common conditions. The best available research evidence heavily underpins these guidelines.
循证医学的原理同样可以用于人群健康决策。例如，目前在许多欧洲和北美国家，临床实践指南已被用于为治疗具有某些共通情况的患者提供最佳临床路径。在这些指南背后起重要支撑作用的，正是那些具有可用性的最佳研究证据。
In summary evidence-based medicine reflects a rational approach to medical practice which judiciously uses the best available research evidence together with appropriate experience and expertise. It offers the best chance of identifying and using treatments, which are beneficial and provides offers hope for improving healthcare across the world.
总结起来，循证医学所反映的是医疗实践中的一种理性道路，即将可以获得的最佳研究证据、适宜的个人经验以及专业知识加以完美结合的方式。它提供了最好的机会筛选并使用卓有成效的治疗措施，为改善全球卫生事业带来了新希望。

作者简介：Peter Langhorne，医学博士，教授，格拉斯哥大学（苏格兰，英国）皇家医院老年病科医师，国际Cochrane协作网现任执行主席，本文为作者应三思科学杂志社所邀而作。

特深沉

苡菥莼

经验的失落：传统综述
“三人成虎，十夫揉推；众口所移，毋翼而飞。”
——《战国策》
这是个信息横流的时代，每年数以百万计的生物医学文献使得想要跟随原始文献的步伐成为不可完成的任务。即使是在单个领域里，有关的临床研究动辄上百，其结果也常常纷繁芜杂，各说其是，临床医生难以对这些原始信息的可信度进行判断。综述让人们看到了研究合并可能带来的希望。
然而，普通综述对数据的合并并不如人们所幻想的那样严格和精确。其中一个比较明显的问题是，传统上，综述者很少以一种开放的目光来对待各种可能的结果，他们更愿意自己的个人经验或者预先形成的观念入手，这样的综述难免不带上有色眼镜。纵然综述者全面看待了各种可能性，传统的叙述性综述（narrative review）很少交待参考研究的选择纳入标准、质量评价情况以及数据合并方案等等。因而，传统综述无可避免地掺入了大量偏倚(bias)，难以获得足够的真实性(validity)。
尽管如此，这种叙述性综述仍广为传播，具有广泛的影响力。直至20世纪八十年代，始有一些评论员发现了传统综述产生中的不足及其带来的偏倚。他们发现，基于同样的研究，不同的综述者居然得出了许多截然不同的结论——无一例外的，它们更多的像是作者个人观点的辩护辞，而不是对研究证据的总括和客观评论。
1992年，这个问题再次被提出并予以强调。艾黎奥特. 安特曼（Elliot Antman,）及其同事在他们的两篇文章中报道了两个骇人听闻的发现：
“如果早先就对关于溶栓治疗对心脏病发作效果的原始研究进行系统性评价的话，那么它的疗效早在70年代中期就该明了。”
“遗憾的是，我们的教科书和叙述性研究无法对当前知识进行有效的总结。”
现有的原始对比研究是个大宝藏，很多重要结论急待从中提取，然而传统综述并不能很好地完成这项任务，人们需要一种更严格的文献处理方法。系统评价即是在人们的不断探索中形成的一种二次研究方法和理论。不过在论述系统评价之前先让我们来看看另外一个东西。
证据的积淀：随机对照试验
“应用随机对照试验之所以重要，是因为它比其它任何证据更为可靠”
——阿齐. Archie Cochrane《疗效与效益，健康服务中的随机反映》
正如Cochrane所说，随机对照试验（randomised controlled trials, RCTs）是临床原始研究中最可靠的证据，更重要的是，RCT的数据是绝大多数系统评价结果的唯一来源。



实验设计



临床实验的设计根据其几大要素可分为随机对照试验、非随机对照试验、队列研究、病例-对照研究及交叉试验等等（如图）。随机化和平行对照是RCT的两大要素，这样的设计才能最大限度地减小受试对象选择及分配所带来的偏倚，因而RCT被誉为“gold standard”。
RCT在设计上类似于基础科学研究的对照实验，其显著特点即是病人在分配上只单纯地遵循概率的原理，不夹杂人意识感情的影响。我们知道，只有站在相同的平面才能论高低，两组病人若没有基线情况（如年龄、性别、病情等等）的一致性，在治疗结束时将难以对所研究干预的效果进行评判。随机化分配病人正是达成这种可比性的最重要一环。复杂如计算机随机表，简单如抛硬币法，都是纯以概率说话的随机化方法，决定病人进入试验组还是对照组。
偏倚无处不在，远非随机化所能完全克服。治疗过程中医护人员的态度、病人的配合度均会致命地影响结果的可靠性。为避免出现实施偏倚（performance bias），必须限制病人和医护人员对分组情况的知晓，随机化方案的隐藏（concealment of randomization）和盲法（blind）就是针对这种偏倚设计的。二者是同一保密措施在不同阶段的实现。所谓“盲”即是“keep from informed”的意思，干预措施要求做到“indistinguishable”，病人不知道分组和干预措施的差别称为“单盲”，如医务人员也排除于知情者之外则称为“双盲（double blind）”，双盲常常是高质量的RCT所必备的要素。人们熟知的安慰剂就是实现盲的一种方法。
除此而外，优秀的RCTs常常还会采用盲法检测疗效，并对病人的失访或受试退出作意向治疗分析(intention to treat analyze, ITT)，以排除检查偏倚（detection bias）和失访偏倚（attrition bias）对结果真实性的影响。可见，对证据的追求总是跟偏倚的克服息息相关。一步步偏倚的剔除，完成了RCT对证据的积淀。
随着多因素疾病如恶性肿瘤、心脑血管疾病和各种慢性疾病成为危害人类健康的主要问题，对这些疾病的治疗不可能像急性传染性疾病一样简单而有效。小样本的临床实验常常无法满足统计学对检验效能的要求，而大规模随机对照试验往往超过一个单位的承受能力，因而目前的随机对照试验仍以小样本临床研究为主，其不高的检验效能一直困扰着临床医师，而难以作出确切的结论。
1979年，Archie Cochrane提出将各专业领域的所有随机对照试验收集起来进行系统评价，合并单个研究而获得较大的样本量，提高检验效能，为临床医疗时间提供可靠证据。随着统计方法的逐步完善，80年代即出现了跨国合作的对某些常见疾病和重要疾病某些疗法的系统评价，这对改变临床实践和指导临床研究方向产生了重大的影响，被认为是临床医学发展史上的一个重要里程碑。
智慧的合并：系统评价
“科学的方法，可能看起来繁琐和生硬粗暴，但是与科学发现相比，要重要得多。”
——卡尔.萨根《魔鬼出没的世界》
系统评价（systematic reviews）在英文字面上很容易让人误解它是一种更严格的综述，然而在原始研究的取舍、数据的提取与处理，以及维护更新等方面的差异都无法在将它跟传统综述联系起来，因而中国循证医学中心将其翻译为“系统评价”。
简单地说，系统评价也是种原始文献的合并处理方法，将多个RCT的数据合并以求获得更为真实的结论。经过统计师、临床流行病学家和临床医生的不懈努力，系统评价的理论和方法不断完善，业已形成统一的施行规范。经典干预研究的系统评价的施行应该包括下面这些步骤：
◇ 临床问题的构建 临床问题的构建决定了研究的针对性和实用性，决定了相应临床研究的取舍。一个问题的构建需要对受试病人、干预措施以及相应的临床结局有一个清晰明了的描述——用什么措施处理什么病人，可能会得到什么结果。只有研究共同临床问题的随机对照研究才能用于系统评价进行合并，保证各试验间的同质性是得出真实结论的基础。
◇ 原始文献的获取 依据临床问题制定检索策略、检索数据库和查找索取原文，这是科学研究都要做的枯燥乏味的一步。而Cochrane系统评价优于传统综述的一点正是文献的全面性，力求收集到该领域所有已发表和未发表的RCTs，而不介入研究者本身的意愿。
◇ 文献质量评价 为保证结果的真实性，Cochrane 协作网要求评价员对所纳入的RCTs进行严格的质量评价。影响文献质量的因素除前面所述的平行对照、随机化、随机方案隐藏、盲法及对失访的ITT分析而外，还包括研究的样本含量计算、受试人群同质性检验及统计处理方法等等。一个RCTs从设计、施行到撰写过程中对上述要素的把握将直接影响文献质量的高低及其在系统评价中所占的权重。
◇ 数据的提取与合并 系统评价多有对临床结局指标的定量统计分析，将从多个RCT中提取出的相关数据进行合并，得到一个可用于指导临床决策的最可靠结果，即所谓的“meta-分析（meta-analyze）”。Cochrane 协作网发布的Review Manager（Revman）即是专门用于meta-分析的规范化软件。这是出结果的一步，数字往往容易被过度关注，事实上统计结果不等价于临床结果，系统评价的结论也不能由meta-分析的结果来代替，是非好坏应有个综合的评价。
◇ 结论陈述 meta-分析所得出的仅仅是统计结果，评价员必须根据文献和临床实际情况得出具有一定实用性和针对性的临床应用建议。
另外，Cochrane 系统评价员需定期检索新发表文献，对系统评价进行更新，保持结论的真实性。
需要指出的是，完成一个优秀的系统评价并不是想象中那么简单，“systematic”这个徽章的获得需要付出大量细致而繁琐的劳动，因为毕竟，这是具有最高可靠性的临床证据。


参考文献
1. Davies H, Crombie I. What is a systematic review? Bandolier February 1998.
2. Grimes DA, Schulz KF. An overview of clinical research: the lay of the land. Lancet 2002; 359: 57-61.
3.Matthias Egger, Smith GD, Altman DG. Systematic Reviews in Health Care. BMJ book, 2001.
4. 王家良。临床流行病学——临床科研设计、衡量与评价。上海科学技术出版社，2001.

[此贴子已经被作者于2003-4-21 22:20:45编辑过]

清照

——循证医学面临两难选择

□翟晓梅


　　在医学科学领域，循证医学（Evidence Based Medicine——EBM）的理念正在迅速发展。可以预见，以证据为基础的操作、以证据为基础的指导原则和工作规程，以证据为基础的干预措施，甚至以证据为基础的卫生管理将在未来几十年中流行起来。

　　美国学者罗伯特H．弗莱彻等著，周惠民主译的《医学的证据》一书最近由青岛出版社出版。从而把循证医学的基本理念和内容（临床流行病学）介绍给中国读者。正如作者在其中译本序言所言，希望本书能够帮助知识阶层认识现代医学的思维方式和行动准则，进一步理解临床决策的合理性，共创新的“以证据为基础的医学”，将医疗活动置于理性、可靠、完备、精细的学术基础之上。

　　循证医学（EBM）的观点很简单：临床决策应当是基于最大可能的科学的证据而作出的。这些证据应当经过审慎的评价（系统评价、生物统计方式的评价）。对临床实践的结果也应当进行评价。它强调：医生（即使是专家）的个人偏好及其权威，并不能证明其对某个病例的临床治疗方案一定是合理的。EBM的中心理念是用最大限度地利用科学的证据去指导临床实践，减少医疗实践中的不确定性。因为最科学的证据可以以系统的和具有预见性的方式指导临床实践。EBM也预示着一种潜在的价值观和信仰。它的理论预设完美地反映在自然科学之中——存在一个客观的、与我们的感知相分离的外部世界；这个世界是逻辑理性的；这个世界是可以被逐步分析的；这个世界可以用数学来描述。循证医学的方法学无疑借用了这样的预设：疾病是可被研究的客观实体；能够被还原到独特的临床问题；能够在实验室里加以检测。

　　循证医学至少在两个方面受到了批评：过度的“民主”和相当的“专制”。

　　在系统检验中，所有零散的证据都被看成是平等的，具有同样价值的。

　　系统检验是靠学术中心和专业统计学者完成的，以往临床上的定性评价为医生关于医疗实践的质量、相对性、以及有效性留有讨论空间，但在寻证医学中，这一切统统让位于“证据”，一切都处于生物统计学的“专制”之下。

　　不过，在评价上，循证医学并不是在所有领域都畅通无阻。如对病程波动较大的慢性疾病（如多发硬化症）以及需要与病人密切接触的疾病（如康复治疗、临终关怀）的干预，就不那么容易通过试验而得到评价了。

　　在面对补充医学和替代医学时，寻证医学也受到了挑战。按照循证医学的观点，补充医学和替代医学都是非科学的。但即使在现代医疗技术的巨大科学力量中，替代医学仍然繁荣昌盛。美国进行一项对有关补充医学和替代医学的25项调查结果评估表明：43％的医生让其患者做针灸治疗，40％的医生让其患者做脊椎按摩治疗。在不许医生使患者求助于替代医学的香港，患者自发地用传统中医治疗的比率从36％到55％不等。事实上替代医学中的真理是“经验上的”。尽管为了其科学性，循证医学在临床实践中排斥安慰剂作用和主观感知，而热烈拥抱安慰作用和主观感知的替代医学却更接近患者。疾病和病痛永远是非常个体化的情感的体验。患者可能被证据语言的理性说服，但他情感上的东西并未被治愈，而且可能比理性的医生们所能想象的更顽强。当患者无法在其疾病体验与医学的科学性之间找到一条通路时，患者必然趋向于另辟蹊径寻找满意的答案，而并不在乎这种答案是否是“科学的”。于是，循证医学所面临的悖论之一是：循证医学的传道者打赢了这场圣战，但可能却因此而失去了患者。

　　医学是解决人的健康问题的科学。医学的性质告诉我们，医学中的“医道”和“人道”是永远不可或缺的两个要素。以证据为基础的医学可以使充满或然性的医学科学向着相对确定性前进，这无疑是科学进步的标志，也是医学科学发展的必然。不过，“良好愿望的医学”不仅是医学产生的根源，也是医学的生命力所在。“治愈”（cure）和关怀（care）不仅在过去、现在，就是在将来也将永远是医学的目的之一。人们不会希望医学成为只关注出自实验室的冷冰冰的作为证据的那些数据——理化指标偏离正常的程度、形态学异常改变的数据——而忽视有心理感受和主观体验的“病人”。在我看来，在现代医学时代中发展的循证医学应该使“良好愿望的医学”成为其补充物，而不仅仅使自己成为它的替代物。

天涯散生

写些什么啊

没时间看

咏谐

应该给所有的非医生看，让他们懂得我们在等什么，等  证据。不要每天只是跟着医生责问，让我们用同样的话回答数遍。让他们懂得说“能治”和“包治”是多么无知和危险。让他们永远不要向医生要求万无一失。