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1楼
发表于 2003-1-2 08:28
| 乙型肝炎治疗的研究现状
一、目前临床应用的抗HBV药物
1.干扰素 目前用于抗肝炎病毒的药物主要为干扰素α，在临床上使用的重组干扰素可以分为干扰素α1b、干扰素α2b、干扰素α2a等类型，最近还有组合干扰素。所有干扰素均需通过和靶细胞受体结合，启动干扰素反应基因成分，产生抗病毒蛋白及多种免疫调节因子。目前发现干扰素受体有异质性，不同个体干扰素受体表达的数目不等，故干扰素疗效也因人而异。干扰素虽然已广泛用于临床抗病毒及抗肿瘤治疗，但对其受体仍然了解不多。
治疗乙型肝炎的远期疗效 应用干扰素治疗乙肝，停药后随访5-10年，HBeAg及HBV DNA阴转率可增至60-70%，可减少肝硬变及肝癌的发生率。国外报告干扰素治疗后5-10年约1/3以上患者血清HBeAg消失，我国患者的血清HBeAg消失率较低，约在20%-40%，其原因尚不清楚。
剂量、疗程： 我国近年来用重组干扰素3MU/次，隔日一次3-6个月。HBeAg及HBV -DNA阴转率在40%左右。对经干扰素治疗的患者进行1-7年随访，发现随随访时间延长，HBeAg及HBV DNA阴转率有增长趋势。停药后有6-30%复发，但在随访半年或一年中大部分又转阴。美国用重组干扰素α2b 5MU每日一次，或10MU/d每周三次，疗程16周，HBeAg及HBV DNA 阴转率分别为37%、42%，效果相似。而应用1MU/d，16周则仅为17%。
联合短程激素治疗： 患者仅有轻度ALT升高（低于100U），可先用短程强地松治疗，40mg/d 2周，30mg/d 2周，停药2周后，再用干扰素，可以提高干扰素疗效。对肝功能正常的无症状携带者无效。对原有ALT显著升高的患者（超过200U），有加重肝损害，导致病情恶化的可能性，且不能提高疗效。治疗时要掌握适应征，并注意严密观察。
干扰素治疗乙型肝炎的适应症及影响疗效的因素：
适于慢性乙型肝炎伴转达氨酶升高及明显病毒复制指标即HBsAg,HBeAg及HBV DNA均阳性者。其效果可分为完全效应、部分效应。
影响疗效的因素较为明确的是血清ALT/AST增高。无症状性HBsAg携带者，ALT正常者，干扰素治疗无效。血清ALT/AST显著升高患者，常有HBeAg及HBV DNA自动转换趋向。病毒含量较低，病程较短，女性患者，效果也较好。伴有HDV及HIV感染者效果较差。
禁忌症 失代偿性肝硬变、自身免疫性疾病、精神病、严重血小板减少及白细胞减少、妊娠及严重冠心病。
副作用 主要有流感样综合征（感冒样症状）；可逆性白细胞及血小板减少，可使自身免疫反应加重等。
2. 胸腺素
目前胸腺成分已获得纯品，如胸腺素α1、b4 胸腺生成素及胸腺因子。胸腺素α1（日达仙）已经化学合成，1991年Mutchniek首先用于治疗少数乙型肝炎，取得了令人鼓舞的结果。国内13个单位联合进行胸腺素α1（Tα1）治疗乙型肝炎的临床研究，采用Tα1 组96例HBV DNA及HBeAg转阴者45例（46.9%)；采用Tα1加干扰素组54例，两项转阴者33例（61.1%)；采用干扰素组两项转率为39%。Tα1抗HBV的作用机理不明了，目前认为可能和增强T细胞及NK细胞应答功能及增强IL-2及IFN产生有关。根据我们初步观测结果，不能排除Tα1直接作用肝细胞，激发肝细胞抗HBV的能力。胸腺素α1 1.6毫克/次，每周2次，皮下，共6个月。疗效基本与干扰素相似。其优点是无任何副作用。缺点是价格过于昂贵。目前市售价约800-900元左右。国产胸腺肽（广空肝病研究所）中含有1%的胸腺肽α1，如应用160毫升，静滴，似可代替日达仙。故试用160毫克加入10%葡萄液250毫升静滴，每日1次，连用2个月，第3个月改为每周2次，结果e抗原及HBV-DNA的阴转率分别为50%（25/50）及48%（24/50）。但需注意，目前国产胸腺肽生产的厂家极多，产品质量极不统一，因此使用时必须了解其所含胸腺肽α1的含量。
3 .核苷酸类似物
3’硫代胸腺嘧啶核糖类：包括拉咪呋啶（lamivudine）及FTC等，目前拉咪呋啶在国内及国外已进行2-3期临床试验，对肝功能正常的无症状性HBsAg携带者也有效。每日中服100mg，1-4周血清中HBV DNA显著下降，6个月内大部分转阴，但HbeAg转阴率较低，连续治疗一年仅占19%，停药后易复发。治疗1年后约14%的患者出现HBV DNA 突变而形成耐药株。
泛昔洛韦（Famciclovir）及潘昔洛韦（Penciclovir），均已进入临床2-3期试验。泛昔洛韦125-500mg/d，分3次口服，治疗333例患者4个月。治疗后血清HBV DNA水平均显著下降，约70%患者血清HBV DNA降至1.6ng/L以下。服药后副作用较轻， 对lamivudine耐药株仍然有效。在重症肝炎及失代偿肝硬化也取得了类似的效果。但售价较高。
2’氟代尿嘧啶核糖：近来经过改建为左旋氟甲脲嘧啶（L-FMAU）在动物实验中，显示较强的HBV DNA多聚酶抑制作用，停药后大部分可获得持续效果，未见线粒体毒性作用，尚未进入临床，可能有应用前景。
洛布可韦（Lovucavir）及阿迪洛韦（adifovir )已进入临床2-3期试验；在动物实验治疗中显示出较强的疗效。
二、正在研究的抗HBV药物
反义核酸
近年来国内外均有较多报告。现多采用经过硫修饰，并经过导向，取得较好的抑制效果。最近Blum等在鸭体内进行试验，认为有较好的抑制效率，目前较大的困难是如何制备价廉、实用，可供临床应用的反义核酸。重庆医科大正在进一步的实验研究，预期不久可以获得新的结果。
核酶（Ribozyme）又称基因剪刀，包括三部分，一为与底物RNA上GOX（X=C，A）互补的A部分，一为由13个核苷酸组成高保守部分，为其活性部位，称为B部分。B部分两侧与靶RNA互补部分为C，决定核酶的物异性。核酶的试验多数仍保密在试管内水平，证明对HBV DNA具有一定作用。
腺病毒载体的基因治疗：目前仍在研究之中。
DNA疫苗 ：由于乙肝病毒变异及宿主免疫耐受因素使乙肝疫苗接种可能失败,给乙肝预防带来困难，基因疫苗能否解决这些问题，值得研究。Davis和Whalen已在小鼠中证明用含编码HBsAg及preS基因并有真核细胞启动子的重组质粒DNA免疫，可诱生抗HBs和致敏CTL产生。最近，在黑猩猩中进行的实验说明，用2mg裸DNA作肌肉注射，一次免疫后即可诱生抗-HBs达100IU/ml,再刺激后，抗-HBs效价可达14000IU/ml。实验结果提示，这种疫苗不仅可达到预防作用，而且极可能发展为可供治疗乙肝患者的治疗用疫苗。
目前病毒性肝炎的治疗已进入一个振奋人心的时代，有希望的新药不断出现并在临床试验阶段，是否能联合治疗的方法，仍要靠临床医生不断探索研究，相信在不久的将来在病毒性肝炎的抗病毒治疗方面有新的突破。
三、其他：
1.潘生丁合用卡介苗*：潘生丁25毫克，每日3次，口服，同时皮内注射卡介苗0.1毫升，每月1次。疗程6～8个月。在注射卡介苗前，应做OT试验，“++”（注射皮丘直径 <19毫米）以上者，肺透视阴性者方可注射。一般在前臂三角肌处皮内注射，切忌注于皮下或肌肉，否则会发生寒性脓疡，经久不愈这是最值得注意的。此疗法最便宜，已应用数百例，“七五”攻关即证明其有效。“八五”攻关又对本疗法进行了验证，治疗结束时e抗原转阴率为56.5%（13/23）、HBV-DNA的阴转60.9%（14/23）。1年后两者阴转率分别为70%（14/20）及60%（12/20）。
2.肝炎灵（广豆根）注射液：每日2支，肌注，共3个月，e抗原阴转率37%，且有较好的降低血清转氨酶的作用。但停药太快，可能反跳，故注射3个月后要逐渐停药。本药注射部位疼痛，故应深部注射。也有人主张，注射5日停2日，共6个月。
3.猪苓多糖合用乙肝疫苗*：猪苓多糖4毫升（40毫克），肌注，连用20日，停10日，为一疗程，连用3个疗程。同时皮下注射乙肝疫苗30微克/次，每半月一次，共6次。“七五”攻关证明有效，“八五”攻关又进行验证，e抗原阴转率43.6%（34/78），HBV-DNA阴转率44.9%（35/78）。1年后两者阴转率分别为59%（46/78）及57.7%（45/78）。
4.单磷酸阿糖腺苷（Ara-AMP)合用胸腺肽：前者10毫克/公斤，肌注，连用5日，后5毫克/公斤，肌注，再连用23日。后者10毫克/日，肌注，共3个月。结果e抗原阴转率 47.6%(20/42),HBV-DNA阴转率59.5%（25/42），1年后两者阴转率分别为62.1（18/29）及72.4%（21/29）。有人认为单磷酸阿糖腺苷亦可改为每次注射1支（200毫克），每日两次，共用28日。应用本剂量一般除注射局部疼痛（稀释多一点，注射深一点可减轻）外，无其他严重反应，但如加大剂量、延长疗程则可引起严重的神经肌肉疼痛，应注意。
5.其他：如LAK细胞回输、HBsAg特异性核糖核酸、无环岛苷、苦参碱、华蟾素、拉米夫丁、法昔洛韦及很多中草药物对e抗原和/或HBV-DNA有不同程度的疗效。
*加注者在《中华内科杂志》1997年10月第36卷第10期“三种疗法对慢性乙型肝炎的疗效观察”一文中有类似报道。
慢性乙型和丙型肝炎药物治疗进展
（本文摘自1998年江苏省第七次传染病与寄生虫病学术会议资料汇编，作者： 姚光弼教授）
近十年对乙型和丙型肝炎的药物研究，取得了相当多的进展，干扰素治疗已日渐成熟，其适应症、剂量、疗程和疗效基本上取得了共识。抗乙肝病毒的新药开发，如雨后春笋，已有多种进入临床试验。
乙型肝炎
干扰素：α干扰素（IFN-α）治疗慢性肝炎的疗效已基本肯定，根据国外文献汇集分析资料，应用IFN-α治疗4-6月，25%-40%病人可获得长期缓解，即HBeAg阴转，抗HBe阳转（称为：HBeAg/抗HBe血清转换），HBV-DNA持久阴性（<1.0-5.0pg/ml）。这些病人经过长期随访，约1/3病人可出现 HBsAg阴转，血清HBV-DNA PCR法变阴性。中国的慢性乙型肝炎病人，由于有相当一部分在围产期或新生儿期感染，对HBV有免疫耐受性，所以对IFN-α的疗效较差。但如严格选择适应症，我国慢乙肝用IFN-α治疗的疗效可与西方国家报告接近。
适应症：血清ALT持续或反复增高、HBsAg、HBeAg和HBV-DNA阳性、肝活检有慢性肝炎和肝功能代偿良好的慢性乙肝病人。肝活检很重要，以确定诊断，了解病变的程度（Grade）和分期(Stage)，要除外：药物性肝炎、自身免疫性肝炎、肝豆状核变性，α1-抗胰蛋白酶缺乏症等。
剂量和疗程：国外推荐5MU，1次/日或者10MU，3次/周。近期疗效40-50%，远期疗效30-33%。国内建议5MU，3次/周，皮下或肌注。疗程4-6个月。近期疗效小于40%，远期疗效小于30%。
治疗中注意事项：在治疗过程中应每2-4周测HBsAg、HBeAg、抗HBe、HBV-DNA和肝功能，以及血液和肾脏功能。严密观察不良反应，及时作出减量或停药的决定。在治疗过程中可出现ALT增高，以后往往伴有HBeAg的消失，提示为干扰素诱导免疫系统清除HBV。一般来说ALT增高，不需停药。但如出现明显临床症状和黄疸，白蛋白和凝血酶元活力降低，需及时停药，并作适当处理。
疗效的预测因素：
凡病程短，血清ALT水平高。HBV-DNA水平低、肝组织学有活动性慢性炎症（可伴有纤维化）、HBV为野生株、无免疫功能低下状态，疗效较好。
核苷类药物
80年代曾进行试验的阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韦、齐多夫定因疗效不佳，毒性反应大，在国外已不再用于治疗乙肝。近几年开发了多种核苷类药物，对HBV有明显的抑制作用。
拉米夫定（lamivudine）
泛昔洛韦（famciclovir）
洛布卡韦（lobucavir）
阿地福韦（adefovir dipivoxiil）
FTC（二脱氧氟硫代胞嘧啶）
FMAU（氟甲阿糖尿嘧啶）
FDDC（氟二脱氧胞嘧啶）
BMS 200475（环氧羟碳脱氧鸟苷）
这些药物具有下列共同点：1.均为核苷类的衍生物，分别为胞嘧啶，尿嘧啶，鸟嘧啶或嘌呤化合物。2.在体外或体内实验中，对HIV、HBV或HCV等病毒有抑制作用。3.其作用机制为进入细胞内成为三磷酸化合物，通过底物的竞争，对病毒的聚合酶或反转录酶抑制，最终抑制病毒DNA的合成、病毒的增殖。4.经过长期的治疗后，病毒可能出现变异和耐受性。5.需长期用药，因短期应用仅有暂时效果。5.如与其他不同作用靶点的药物联合应用，可提高疗效，降低耐药性发生。
拉米夫定
目前研究最多的是拉米夫定，迄今在全球范围内已有2000余例进行了Ⅱ期和期临床试验，其中最大系列、服药最长是在我国大陆（429例）和香港、台湾、新加坡（358例），服药达1-2年以上。香港等地的研究对治疗前后作了肝活检。总的来说，服用拉米夫定100mg/d，于2-4周时血清HBV-DNA水平明显下降，12周时HBVDNA累计阴转率达90%以上，52周时持续HBV-DNA阴转率为80%，ALT持续复常率为60%，HBeAg/抗HBe 转换率为5-8%。在第52周时肝活检复查，肝脏坏死炎症程度明显改善，肝纤维化的进展也比安慰组为少。
不良反应：一般较轻，与安慰组比较无明显差别。也未发生明显骨髓抑制，血清胰酶和肌酶增高的现象。个别病人于停药后可见病情恶化，肝功能异常。迄今已有2例于停药数月后死亡，尚不能确定与药物有直接关系。
病毒变异：应用拉米夫定超过6个月后，HBV会出现YMDD变异。是HBV聚合酶P基因第741位核苷酸点突变，其相应的第552位氨基酸由缬氨酸或异亮氨酸所替代。出现对拉米夫定的耐药，部分病人的HBV-DNA转阳，ALT上升。
泛昔洛韦
泛昔洛韦系喷昔洛韦（penciclovir,PCV）的6-脱氧衍生物的二乙基酰脂，分子式为C14H19N5O4 ，生物利用度高，故替代喷昔洛韦。
药理作用：FCV的抗病毒作用系进入人体内后迅速转变成PCV，后者具有明显的抗DNA病毒的作用。在体外实验中，PCV对HSV-1，2；VZV，E-EV和鸭肝炎病毒均有抑制作用。PCV可被病毒编码的胸苷激酶磷酸化成OCV单磷酸，再经宿主的磷酸化成为PCV三磷酸盐，后者对HBV-DNA聚合酶有明显抑制作用。
药动学：口服FCV迅速吸收，生物利用度77%，在体内很快转达变为PCV，T1/2约为2h，约60-65%经肾排出。
对乙肝的作用：以双肓随机研究结果表明，口服FCV使血清HBV-DNA下降达90%，但停药后又可上升。目前报告以预防和治疗肝移植的HBV感染，可使病人较不用FCV者明显减少HBV感染，延长病人生存期。有效剂量125-500mg/日。
洛布卡韦（lobucavir）
洛布卡韦（BMS-180194）系核苷类抗病毒药，目前对于治疗慢性乙肝在进入期临床试验阶段。
药理作用：体外试验表明，洛布卡韦对多种DNA病毒，如HSV-1，2；VZV，CMV，HBV，以及HIV均有较强的抑制作用。对土拨鼠肝炎和鸭肝炎病毒感染的动物，可降低血清和肝脏内病毒DNA的水平。洛布卡韦在细胞内经磷酸化，转化为三磷酸化合物，抑制病毒的聚合酶和反转录酶，从而阻断DNA的合成。
药动学：口服洛布卡韦胶囊吸收良好，生物利用度85%，T1/2约为2h-3h，主要由肾脏排泄。
临床疗效：比较口服洛布卡韦200mg，400mg，和800mg，治疗慢性乙肝病人有明显抑制血清内HBV-DNA的作用，明显优于安慰剂组。连续服用12周后，29例中18例HBV-DNA水平降低至测不出的水平，<2.5pg/ml)，但停药后，又见回升。目前拟进行Ⅲ期临床试验，推荐剂量为200-400mg/日。
丙型肝炎
α干扰素为目前对丙型肝炎有效的药物，近年来着重研究最合适的剂量和疗程，疗效的预测因素，与其他抗病毒药的联合应用。
适应症：急性丙型肝炎现认为属于治疗对象，及时治疗可防止慢性化。所有慢性丙肝病人，最好都有治疗的机会，但目前只有一部分经过选择的才适合干扰素治疗。主要的适应症是易发展的肝硬化的高危病人，临床上ALT持续或反复增高、HCV-RNA阳性、肝活检有汇管区或桥转纤维化、或至少有中等程度炎症和坏死。另一组ALT增高，肝活检仅有轻度坏死炎症，没有纤维化的病人，是否应立即治疗，还不清楚，或许可以追踪观察，每隔3-5年再作一次肝活检后决定。小于18岁和大于60岁的病人，不推荐用干扰素治疗。对于ALT正常的HCV感染病人，现有资料并不证明干扰素有好处，反而可引起ALT增高，故暂不予治疗。有吸毒或酗洒者，需停止吸毒或禁洒6个月后才可进行治疗。慢性丙肝合并HIV感染者，如病情稳定，临床和免疫功能良好者，可按照上述的剂量和疗程用干扰素治疗。病人如有严重忧郁症的病史、血细胞减少、甲状腺机能亢进、肾移植和自身免疫病，均应作为禁忌症。
疗效评估：
根据ALT复常、HCV-RNA阴转、肝活检改善三方面综合评估。至少应包括ALT和HCV-RNA。分别评估：近期疗效（ESR）和远期疗效（SR）。在治疗过程出现反跳，称为突破。停药后反跳称为复发。
干扰素对丙肝的疗效：
急性丙肝：IFN对急性丙肝的疗效较好，及时应用IFN可预防急性肝为发展为慢性肝炎，根据8个随机对照研究，用IFN3MU，一周三次，疗程3个月，较未治疗组有很高的ETR和SR。在停药12个月后，IFN治疗组的病毒阴转率为41%。而示治疗组仅为4%。
慢性丙肝：在欧美IFN已普遍地用于治疗慢性丙型肝炎。对1249名美国的消化科和肝科医师调查，凡ALT增高的慢性丙肝病人90%进行肝活检，60%接受IFN治疗。综合文献的报告，应用IFN3MU，一周三次，6个月，肝脏生化功能（ALT）ESR为35%-50%，SR6为8%-21%。病毒标志ESR为27%-35%，SR6为8%-12%。如果将疗程延长到12个月，ETR与6个月疗程无明显差别，但复发率显著降低，SR6提高近一倍，为19%-42%。比较不同类型IFN之间的疗效，虽然各报告疗效之间差别较大，通过汇集分析，IFN-α2b、IFNα2a IFNα-nl和CIFN之间的疗效基本相同。比较不同疗程，认为12个月的疗程较好，如增加剂量，亦可适当增加ETR和SR。比较IFN-α2b 6MU治疗6个月的疗效，ETR分别为61%和52%，SR6分别为28%和18%。IFN-α2a 6MU治疗6个月，其STR和SR6分别为22%-64%和6%-33%。用IFN-αnl 6MU 治疗12个月，ETR和SR分别为26%和16%。所以单增加剂量所得到的好处不大，但不良反应相应增加。因此NIN的共认会议推荐在一般情况下用3MU, 每周三次，疗程12个月，必要时可延长至18-24个月。对于初治早期疗效不好或复发病人，可增加剂量。
复发和无效病人再治疗的结果：对复发的病人，应用原来剂量或增加剂量再治疗12个月，ETR可达到79%-85%，SR为51%。对初治无效的病人，再治疗的效果差，ETR为14%-30%，SR低于10%。
持续疗效的临床意义：对达到SR病人长期随访，约90%ALT维持正常，HCV-RNA阴性，肝活检组织学明显改善，部分病人的肝脏恢复正常。这种病人可认为基本治愈。
影响疗效的因素 应用多变量回归分析，影响IFN治疗效果的各种因素，以治疗前病毒的负荷量治疗过程中病毒的降低水平、病毒的基因型和肝组织学改变最为重要，其次与病程、病人年龄、肝脏内含铁量等有关。在治疗前了解这些预测因素，在治疗过程中密切观察HCV-RNA和ALT改变的时相，有助于规划和改变治疗方案的决策。
药
物
剂量 大于或等于300万单位
疗程 大于或等于12个月
人口学
女性
青年
无明显感染途径史
病程较短
肝组织学 轻度慢性肝炎
无肝纤维化或肝硬化
生化指标 ALT较低
GGT较低
血清铁和铁蛋白较低
病毒学 HCV RNA水平低
基因分型：2型或3型
干扰素应答 治疗早期ALT恢复正常
治疗早期HCV RNA消失
血清HCVRNA量：现在可用RT-PCR的定量方法测出血清内HCVRNA的定量测定。RT-PCR定性法的灵敏度为>=1X103 或1104病毒基因/ml。根据文献资料汇集，治疗前血清HCV RNA<1X106病毒基因/ml的ETR为68.4%，SR50.5%，而HCV RNA> 1X106者，ETR为51.1%，SR 为13.7%。病毒负荷量对预测ETR和SR的正确性为57%和68%。另一篇报告，用IFNα2a或IFNαnl治疗24和48周，如治疗前血清病毒量<0.35X106者，SR为43%；病毒量为0.35-3.2X106者，SR为18%；如病毒量>3.2X106,SR仅为6%。对于高病毒负荷量的病人，在规划治疗时应考虑联合用药或大剂量。
HCV基因分型：国外公认，HCVⅠ型的疗效比其他型（Ⅱ、Ⅲ型为主）差。综合文献613例，Ⅰ型的ETR为41.2%,SR为18.1%；而其他型 的ETR 为57.8%和54.9%，后者明显高于Ⅰ型。在我国慢丙肝中以Ⅰ型为多见，是否影响疗效，有待进一步研究。作者用IFNα2a和CIFN治疗慢丙肝，共248例，未能发现Ⅰ型与Ⅱ型之间的疗效有明显不同。
肝组织学：有肝硬化或明显纤维化的病人，其治疗效果显著降低。分析108例病人，有肝硬化病人的ETR和SR为16%和5%，无肝硬化病人的ETR和SR为60%和41%。综合8篇文献，169例肝硬化病人的ETR为30.2%。SR为 10.2%,498例无肝硬化病人的ETR和SR分别为57.8%和29.8%。
治疗过程中HCVRNA和ALT的改变：IFN治疗早期的ALT和HCVRNA的改变，特别是最初4周的应答，对于决定以后的疗效有很大的关系。在治疗4周内，ALT复常，HCVRNA阴转，约90%病人可达到ETR，其SR也高。早期（8-12周）ALT的复常，因有很高ETR（92%）和SR（72%）预测率。一般来说，如在治疗12周时，ALT不复常，HCVRNA仍阳性，达到ETR和SR机会很小，这时应考虑终止治疗，或增加剂量或联合用药。HCVRNA的定量检测对于测检IFN的疗效比定性试验更有价值。
如何提高IFN的疗效：
一、联合用药：三个双肓随机对照试验，单用利巴韦林（病毒唑）1000-1200mg/日治疗24-48周，生化的ETR为21%-43%，但病毒学的ETR仅为0-3%，所以放弃单用，而改为与IFN联合治疗。意大利报告，利巴韦林1000-1200mg/日加IFN3MU，每周三次治疗24周，生化和病毒的ETR为76%和90%，SR为43%和43%。单用IFN3MU，生化和病毒的ETR为37%和42%，SR为11%和6%。日本报告联合疗法的SR为33%，瑞典报告为60%。最近的一个双盲随机对照研究共100例，IFN与利巴韦林联合疗法的ETR为45%，单用IFN的ETR为23%。利巴韦林主要的不良反应为溶血性贫血，使血红蛋白降低10-20%，约有10-15%因溶血反应需减少剂量或停药。最近美国FDA已批准利巴韦林与IFNα合用治疗慢性丙型肝炎治疗。
二、CIFN:CIFN在体内外试验中，在相同量的基础上，具有更强的抗病毒作用。CIFN 9mg(相当于9MU活性)的疗效较IFNα2b和IFNα2a 3MU略高，但无统计学显著性。应用CIFN15μg可使ETR和SR明显提高，CIFN15μg，每周三次治疗48周对其他IFN无效的病人（69例），ETR和SR分别为17%和13%，对原用其他IFN停药后复发的病人，ETR和SR分别为70%和58%。
三、调整IFN剂量：有学者推荐先用较大剂量如6 MU诱导缓解。待ALT复常或HCVRNA阴转后改为较小剂量（3MU-1MU）维持治疗的方案。也有学者先用3MU剂量，如在12周内未见效，再加大剂量至6MU。各报告的结果不一致，ETR和SR似乎可以提高一些，但无肯定的结论。
四、其他疗法：曾试用放血疗法以减小体内人和肝脏的含铁量，其结果不一致，有待进一步确定。也有报告用熊去氧胆酸、乙酰半胱氨酸、金刚胺、左旋咪唑、非甾类抗炎药等，未见显效。胸腺肽α1单用似乎无明显疗效，与IFN合用。似乎较单用IFN略优，需进一步证实。
IFN治疗慢性丙型肝炎的实际问题：
如何选择病人：凡诊断符合慢性肝炎，年龄在18-60岁之间，ALT增高，HCVRNA和抗HCV均阳性，可作为治疗对象。有条件时，应作肝活检，以了解肝组织学改变。临床诊断为肝硬化病人，不宜作为治疗对象。仅抗HCV和/或HCV RNA阳性，ALT正常人，不宜作为治疗对象，可加强定期随访。文献报告ALT正常的病人，用IFN治疗的效果不好，并可使ALT增高。
在治疗过程中，定期观察ALT和HCVRNA的改变，有条件者作HCVRNA的定量测定。经过12周治疗后，如ALT仍不恢复正常，一般认为基本无效，可以停止继续治疗或改为与利巴韦林合用，或增大IFN的剂量。在治疗过程中如出现反跳时，仍继续治疗，应考虑HCV病毒变异或出现抗IFN的中合抗体。
复发的再治疗：认为ALT和HCVRNA均阳性应进行再治疗。可用3MU或6MU，或联合应用利巴韦林，至少再治疗48周。同时定期检查ALT和HCVRNA以调整剂量和疗程。
治疗后生化和病毒效应不一致。IFN治疗后，如HCV-RNA持续阴性，而ALT仍增高，应考虑是否有其他造成ALT增高的原因，如同时有自身免疫性肝炎。如ALT持续正常，HCVRNA仍阳性，可继续观察，不必治疗，必要时作肝活检。
1998年中国医学科学进展(传染病学)
一、病毒性肝炎
1.甲型肝炎：上海医科大学流行病学教研室报道了我国研制的规范化甲型肝炎(以下简称甲肝)减毒活疫苗H2株及LA-1株的免疫原性及保护效果并对135 340名受试儿童随机分成LA-1、H2株接种组及对照组，接种后观察发现对照组发生甲型肝炎37例，而两组疫苗接种组均未发生甲型肝炎，保护率均为100%，泰国4 019名小学生接种中美史克公司灭活疫苗后保护率为91%，美国默沙东公司的灭活疫苗保护率亦是100%，我国大样本观察，近期保护率同国外灭活甲肝疫苗。且抗原性良好，未发现任何毒副反应。
2.乙型肝炎：乙型肝炎病毒(HBV)高度变异性，给HBV感染的防治带来一系列问题。研究最多的是前C区1 896位出现终止编码外，又发现HBV其他重要部位的变异，第一军医大学南方医院发现，由于HBV X基因调控HBV复制的调节序列，其变异影响此功能，对114例血清HBV DNA阳性的慢性HBV感染者，用限制性片段长度多态性法进行变异筛选，发现BCP区(HBV X基因C基因启动子区)变异占32%，可单独存在或与前C区变异同时存在，此区变异无论在HBeAg阳性或阴性慢性肝炎中的发生率均高于慢性HBV携带者，故认为中国HBV毒株的BCP区存在热点变异，影响前C区基因组mRNA的转录，是HBV持续感染及肝病进展原因之一。抗HBV的基因治疗的实验研究仍在继续进行，重庆医科大学附属医院针对HBV前C及C区设计二段反义寡核苷酸(ASON)，在2.2.15细胞中观察，发现对HBeAg和HBsAg的抑制率分别为71%、75%和77%、75%。针对HBV前S2、S基因起始部位，多聚腺苷酸增加信号位点及U5样序列区，设计与其互补的4段16聚硫代磷酸ASON，在HepG2及2.2.15细胞中观察其抗HBV作用，发现S区基因设计的ASON对HBsAg的抑制作用，明显优于C基因区ASON的作用，同样C基因区的ASON对HBeAg的抑制作用明显优于前者，而4段ASON联合用药，不能增加其抗HBV作用。为从全基因水平研究HBV变异与致病性的关系，上海医科大学建立了一种克隆HBV全基因的方法，设计含Spel、SalⅠ及Spal酶切点的引物，分别扩增1.15及2.05 kb的单链、双链DNA区，经酶切及连接后得到HBV全基因克隆，用此方法可从少量血清中克隆HBV全基因，转录HepG2细胞，在其内表达抗原及复制，可供HBV基因结构及功能的研究。由于HBV有严格的宿主特异性，一直缺少较好的动物模型，目前应用的转基因动物对HBV主要基因产物处于免疫耐受状态；鸭乙肝病毒与HBV的生物特性相差较大。第二军医大学长征医院将经磷酸钙共沉淀的含3.2 kb全序列的HBV DNA质粒，直接导入大鼠肝脏，转染后3日检测，8/10实验大鼠血清测出HBsAg及HBeAg，肝细胞中有HBV mRNA及HBsAg表达，且肝病理检查有肝细胞混浊坏死及局灶性炎细胞浸润等典型急性病毒性肝炎病变，但第20日再检测则阴转而仅有短暂表达。Fas系统在HBV感染中的作用研究亦较多，重庆医科大学附属医院报道，用免疫组织化学法检测25例各型乙型肝炎病人肝组织中Fas、FasL、HBeAg及HBsAg的表达，结果各型病人肝组织中均有Fas/FasL的表达，阳性细胞多为胞浆型，二者多同时表达，且发现肝细胞中HBsAg、HBeAg阳性程度与肝脏病变及Fas/FasL表达的阳性程度一致，故认为Fas/FasL系统参与HBV感染时肝细胞凋亡，且与病变进展有关。
3.丙型肝炎 ：为探讨丙型肝炎病毒(HCV)肝外感染、复制场所与肝损害的关系，同济医科大学附属同济医院用原位杂交技术检测20例慢性丙型肝炎病人骨髓单个核细胞中的HCV RNA，结果90% HCV RNA(+)，但均为正链而无负链检出，示在骨髓中有HCV感染，而非复制场所，但HCV可经循环到达肝引起肝细胞反复感染和破坏，导致肝炎慢性化；亦可致免疫功能低下，HCV难以清除及慢性发展。北京医科大学第一医院报道了ASON对HCV基因表达的抑制作用，首先构建了由HCV 5′UTR翻译启动报道基因(luc)的真核表达载体，人工合成了针对HCV 5′UTR的ASON，共转染HepG2细胞，发现可抑制Luc基因的表达，呈剂量依赖性且无细胞毒性作用，证实HCV 5′UTR尤其是启动密码子上游序列具有翻译启动功能，人工合成的ASON能在细胞水平有效地抑制HCV基因表达。
4.庚型肝炎：庚型肝炎病毒(HGV)作为一种新肝炎病毒目前我国继续进行流行率及致病性的研究。北京医科大学报道用中国株HGV引物建立了逆转录套式聚合酶链反应，检测中国人群HGV感染，97份抗HGV阳性血中，HGV RNA阳性率65.97%，方法敏感特异。并对我国河南省某农村人群用酶免疫法检测抗HGV，对阳性者检测HGV RNA，结果抗HGV阳性率12.9%，50岁组最高(29.2%)，与献血史有关，且发现HGV感染对肝似无损害。中国人民解放军第三○二医院对17例血清HGV RNA阳性者的肝组织，用原位杂交和免疫组化法检测HGV RNA及HGV NS5Ag，其阳性率分别为97.05%和17.14%，均在胞浆中散在分布，阳性肝细胞及其周围肝细胞未见特异病变。
浙江医科大学附属第一医院对 45例重型肝炎病人在常规重肝治疗基础上，用人工肝支持系统(包括血浆置换、血液灌流、血液过滤、血浆透析及血浆吸附等方法)，单用或联合应用，进行134次治疗，结果急重、亚急重病人治愈好转率71.4%(对照组20%)，慢重肝炎44.7%(对照组5.6%)，为重肝炎提供了安全有效的治疗方法。
二、肾综合征出血热
为探讨汉坦病毒对肾的致病作用，西安医科大学第一临床医学院用逆转录PCR法检测31例出血热病人的79份尿沉渣细胞中的病毒核酸，阳性率为73.4%，病程早期(第1～7天)阳性率为100%；轻、中、重型阳性率分别为0%、16%和85%；阳性率与肾功损害密切相关。提示早期存在病毒对肾的直接损害作用。中国人民解放军第一○六医院用MacELISA法对62例出血热病人动态观察血及尿中特异性IgM的变化，血清及尿特异性IgM阳性率分别为86.2%或86.9%，病程第2日即可检出，第10日阳性率达100%，但危重型病人未能检出，可能与免疫功能低下有关，尿中检出提示肾损害，可用于早期诊断及流行病学调查。
作者王勤环 单位：100034 北京医科大学第一医院传染科(摘于中华医学杂志 1998;(12)
肝癌诊治的若干进展及展望
周信达
据卫生部统计，自90年代以来原发性肝癌(肝癌)已上升为恶性肿瘤的第二位，在城市仅次于肺癌，在农村仅次于胃癌，全球每年约有31万患者、中国每年有13万患者死于肝癌，占全球肝癌死亡总数的42%。近年来肝癌诊治有了较大进展，现简述如下。
一、早期诊断
甲胎蛋白(AFP)仍是肝癌定性诊断的最佳标记物，但阳性率约70%。多种肝癌标记物的联合应用可能有助于提高诊断水平，主要进展有AFP异质体、岩藻糖苷酶、异常凝血酶原、丙酮酸激酶等。癌基因和抗癌基因，如ras基因、p53蛋白等在肝癌中的表达，也在研究中。
B超仍被认为是普查和随访定位诊断的首选方法。肝动脉注CO2 B超，原发性肝癌88%出现高回声改变，而转移性肝癌70%呈低回声改变。CT与肝动脉造影相结合(CTA)，由于肝癌血供主要来自肝动脉，表现为高密度影。CTAP(CT during arterial portography)，将导管插至肠系膜上动脉或脾动脉后注造影剂行CT扫描，正常肝组织明显增强(因正常肝血供75%～85%来自门静脉)，而肿瘤区不增强或轻微增强而表现为低密度，有助于检测肝内微小肿瘤(<1.5 cm)。碘油CT，经肝动脉注碘油(lipoidol)后3～4周作CT，既有助于诊断，又有治疗目的。有助于发现主瘤周边子灶或肝内微小病灶。螺旋CT，扫描时间一般为1秒，扫描周期2秒。可在一次屏气期内完成全部扫描，避免呼吸运动所致伪影。MRI优点是除显示如CT那样的横断面外，还能显示矢状位、冠状位以及任意切面。
二、肝癌外科进展
近年进展包括早切、二期切、复发癌再切、切除以外的外科治疗和肝移植等。
在高危人群和体检中开展AFP和B超检测，使早期肝癌切除数显著增加。据上海医科大学中山医院肝癌研究所40年(1958年1月～1997年12月)3 227例资料，手术切除(2 276例)后5、10年生存率分别为44.3%、33.2%，其中小肝癌(≤5cm,861例)则分别为65.5%、47.6%。生存5年以上328例，其中小肝癌占57.0%(187例)。因此，小肝癌早期切除对提高疗效仍起重要作用。不能切除肝癌缩小后二期切除(88例)，5年生存率为64.5%。肝癌复发再切除(202例)后5年生存率为35.4%。孤立性肺转移癌手术切除(8例)后平均生存10年5个月(8个月～19年6个月)，如从第一次肝癌切除后算起则平均生存13年2个月(1年4个月～23年2个月)。其中有4例肺转移癌切除者目前仍存活分别为23年2个月、22年10个月、22年9个月、13年11个月。因此，对不能切除大肝癌缩小后二期切除以及对复发或转移癌再切除，对进一步提高肝癌疗效起重要作用。液氮(-196°C)局部冷冻治疗不能切除肝癌已被证明是安全、有一定疗效。肝癌冷冻治疗后(235例)5年生存率为39.8%，其中小肝癌(80例)则为55.4%，无手术死亡。肝动脉插管+结扎为主综合治疗(124例)似优于姑息性手术切除(176例)，5年生存率为18.1%对12.5%。
迄今，全球接受肝移植患者已达60 000例，最长生存达29年。我国自1971年至今肝移植总数已超过100例，最长生存时间为4年。过去认为肝脏恶性肿瘤包括原发性、转移性肝癌是肝移植的较好指征。近年随着病例数增加和术后随访时间的延长，发现此类患者疗效并不理想，中、远期生存率低。其根本原因是术后复发率极高(60%在术后6个月内复发)。一旦肿瘤复发，多数在短期内死亡。近年报道，对小肝癌而言，肝移植的疗效优于切除。Bismuth对120例肝细胞癌作肝移植和肝切除比较研究，≤3cm单结节小肝癌肝移植3年生存率较佳(83%对41%)，无瘤生存率差异更为显著(83%对18%)。因此，在有条件的情况下，肝移植是小肝癌可取的治疗方法，因肝移植不仅切除了肝癌，而且切除了肝癌多中心发生的土壤——肝硬化。对发展中国家肝癌高发区，因供肝来源、合并HBV、HCV感染和经费等问题，目前仍难推广。
三、B超介入治疗
随着物理学和B超技术的发展，近年国内外学者探索了对不能切除肝癌的各种局部物理治疗，取得一定疗效。B超引导下经皮穿刺瘤内插入导光纤维，用低功率掺钕钇铝石榴石(Nd∶YAG)激光治疗肝癌是一大进展。受热区中央温度可达60°C，使细胞凝固性坏死。B超引导下经皮穿刺瘤内微波固化、瘤内射频治疗，靶区温度分别达50°C～56°C，90°C。高功率聚焦超声是一种既能聚焦定位又能瞬间产生高热的新技术，国内外治疗肝肿瘤尚处实验探索阶段。本期发表的程树群等用国内首台高功率聚焦超声治疗机观察对活体肝的损伤，其靶区温度>80°C，足以使肝组织坏死，如配合碘化油有潜在的增效、定位和导向作用，联合肝素可的松治疗肝癌也有增敏作用，为临床应用提供了参考依据。电化学疗法又称直流电疗法，方法是B超引导下经皮穿刺瘤内插入铂电极。其机制是通过直流电的电离作用，改变肿瘤组织生存内环境，使肿瘤细胞内代谢紊乱。瘤内注无水酒精已广泛应用，此法安全简便、费用低。主要用于瘤体<3cm，肿瘤数≤3个。
四、肝癌转移复发的研究
肝癌手术切除后复发转移是影响疗效的主要原因之一。近年国内外对此作了较多研究。
(一) 临床研究：我所过去资料肝癌切除后5年复发率为61.5%，小肝癌为43.5%。近年我们统计308例术前AFP阳性，肝癌切除术后AFP均降至正常病例(故均属于根治性切除较为可靠)，5年复发率为54.1%。比较术后5年内复发与未复发组临床资料表明：普查发现、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GGT)值较低、TNM分期早期、瘤体≤5cm、门静脉无癌栓、术后辅以免疫治疗等6项指标是复发率低的主要因素(P<0.05～P<0.01)。亚临床复发的发现途径及治疗原则与亚临床肝癌基本相似。术后定时、长期随访极为重要，再手术是主要治疗方法。
复发的预防，可从术前、术中、术后三个阶段进行。而要得出结论，常需临床随机分组试验。术前TAE或TACE：一般认为，对可切除的肝癌术前多不主张应用；但对不能切除肝癌，则TACE是使肿瘤缩小的有效方法。术中：除掌握肿瘤外科一般原则外(如少挤压肿瘤以减少癌细胞经血循播散)，术中B超检测可明显减少残留癌、减少术后复发。先冷冻后切除或先微波热凝固化再切，以望减少术中播散和杀灭切缘残癌，从而降低术后复发率。也有肿瘤切除后术中置肝动脉插管备术后预防性区域化疗。术后：探索术后TACE和生物治疗等减少术后复发率。
(二) 实验研究：肝癌复发转移是一个十分复杂的问题，因此实验研究更为困难。近年进展主要有以下几方面。
1. 建立高转移动物模型和细胞株：上海医科大学中山医院肝癌研究所在国内外首先建立了裸鼠人肝癌转移模型。同时也首先建立了人肝癌高转移潜能细胞株，为研究肝癌转移提供了宝贵模型。
2. 相关基因研究：我所初步发现，不少癌基因、生长因子与肝癌细胞侵袭性呈正相关，如p16(CDKN2)突变、p53、p21、H-ras、c-erbB-2、mdm2、TGFα、EGFR、血管内皮细胞生成因子(VEGF)等。文献及我所资料还表明，抑制转移基因nm23-H1基因和Kai-1基因对抑制肝内转移有一定作用。E-钙粘素(E-Cadherin)与肝癌侵袭转移呈负相关，而VEGF及其受体(KDR) mRNA在侵袭生长和伴有癌栓肿瘤组织中表达显著高于非侵润肿瘤。
3. 细胞外基质：肿瘤细胞在侵袭转移过程中必须破坏细胞外基质，在参与破坏细胞外基质的酶中，基质金属蛋白酶类(MMPs)是主要的直接作用者，而其中的Ⅳ型胶原酶(包括MMP-2和MMP-9)与肿瘤侵袭转移的关系最为密切，但与肝癌侵袭关系目前国内外研究甚少。本期发表的卜文等研究表明Ⅳ型胶原酶与肝癌侵袭转移有关。孙婧?NB26E?等发现细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的含量在肝癌组织中明显高于癌旁组织及正常肝组织，有转移组肝癌组织中ICAM-1的表达明显高于无转移组。整合素α?5β?1和纤维联接蛋白(FN)与肝癌分化有关，并影响肝癌的侵袭性与转移。上述结果为研究肝癌转移、复发及预后指标提供了实验依据。
4. 实验性干预治疗：癌细胞要完成转移，要经过多个关口，首先要失去粘附才能侵袭邻近组织，然后要通过细胞外基质，进入血流后又要能耐受机体免疫细胞的杀伤才能达靶器官。针对不同的环节进行阻断，都有可能预防播散。
五、展望
展望未来，肝癌复发转移的研究将建立在生物学的基础上，肝癌根治性切除后生物治疗可能占重要地位，尤其是在提高机体免疫功能方面；从分子角度研究的反义治疗、基因治疗可能是重要方面；对肝癌而言，控制肿瘤血管包括抑制肿瘤血管生成和阻断已生成的肿瘤血管是个重要方向；单一措施难达防治目的，综合序贯治疗可能是一方向。相信通过几代人的努力，肝癌复发转移的难题必将攻克。
(本文作者系上海医科大学中山医院肝癌研究所副所长、博士后导师、外科学教授、全国肝脏外科学组委员、“Hepato-Gastroenterology”杂志编委、“九五”国家医学科技攻关课题“肝癌转移复发临床与基础研究”负责人)
作者单位：200032 上海医科大学中山医院肝癌研究所 摘于中华消化杂志1999年 第1期 No.1
核苷类似物抗乙型肝炎病毒的治疗
张定凤教授（重庆医科大学病毒性肝炎研究所）
核苷类似物抗HBV的治疗近年来有较大进展，纳米呋啶(Lamivudine)已先后被我国及美国等5个国家批准用于治疗乙型肝炎，它是2' 3'脱氧-3'硫胱嘧啶的对映体，通过DNA多聚酶的作用，可以和dCTP竞争结合于生长中的DNA造成病毒DNA链终止。口服易于吸收，服药后0.89小时左右到达高峰，消除相半衰期6.35小时。目前采用Lamivudine治疗乙型肝炎已超过1000例。Dienstag等采用每日100mg口服，治疗1年后，血清HBeAg/抗HBe转换率达17%, HBeAg消失率达32%, HBV DNA抑制率达44%，ALT复常率达41%。廖延方报告亚洲地区采用相同剂量治疗358例华人2年的疗效。HBV DNA的应答率达52%, HBeAg/抗HBe转换率27%, ALT复常率50%。采用Lamivudine治疗967例慢性乙型肝炎，其中558例为单一治疗，用药52周后，16～32%可以出现YMDD变异，变异首先出现于用药后36周，出现变异后，患者仍呈现HBV DNA抑制状态，多数ALT仍为正常，约24%患者出现ALT>3倍基线水平。经分析治疗24周后，HBeAg持续阳性, ALT高于ULN1.3倍，HBV DNA>20pg/ml（液相杂交），99%患者均可能出现YM DD变异。用于43000例HIV患者及967例乙型肝炎患者，均未见明显毒性反应。
华米可维（Famciclovir），口服后在体内可转化为苯西可维（Penciclovir），为无环鸟苷类似物，可以和dGTP竞争结合于病毒DNA中，第Ⅲ期临床试验证明其耐受良好，采用500mg一日3次,治疗12周，55%患者血清HBV DNA均有下降，下降超过2个常用对数(lg)级或转为阴性者仅占8%。可以出现L-M528变异。
洛布卡维(Lobucavir)也是一种鸟苷类核酸类似物。国外正在进行Ⅱ期临床试验，分别采用每日口服200, 400及800mg, 每日一次，治疗12周。共治疗95例慢性乙型肝炎患者，所有3组患者治疗结束时血清HBV DNA水平均降低3lg以上，68%患者血清HBV DNA不能测出，但血清HBeAg消失仅为23%,9%及5%。未见明显副作用。
爱德和维(Adefovir dipivoxil),为腺苷核酸类似物。曾分别采用5mg,30 mg及60mg,每日口服，治疗50例慢性乙型肝炎，治疗12周后，30mg及60mg组的患者血清HBVDNA均显著下降（≥99.99%或降低≥4lg）,36周时HBeAg消失或血清转换率在30mg组各为27%及20%，60mg组均为20%。血清转换主要见于治前血清ALT升高的患者。
核苷类似物用于HBV治疗，具有疗效快，可口服，副作用轻等优点，但停药后易复发，且易诱发病毒DNA多聚酶变异，联合治疗可能为今后发展方向，包括不同核苷类似物的合用，或合并干扰素等抗病毒药物，均有待进一步研究。
反义寡核苷酸抗肝炎病毒的研究现状
李奇芬教授（重庆，第三军医大学西南医院全军传染病中心）
反义寡核苷酸(antisense oligodeox ynucleoides, ASODN)是指按Watson-Crick碱基配对原则与特定的靶序列杂交、抑制基因表达的一小段(20个碱基左右)人工合成的核苷酸片段，它具有精确选择性和高度特异性，有明显抑制腺病毒、艾滋病毒及肝炎病毒等的复制作用，已有三种病毒的ASODN进入Ⅰ～Ⅲ期临床评价。被认为是一种理想的基因靶向治疗药物。
ASODN主要是通过激活RNaseH酶、抑制病毒mRNA起始部位与启动蛋白及核糖体结合、阻断mRNA成熟等多个环节降解病毒mRNA活性，阻断mRNA翻译病毒蛋白。抗病毒作用发生在病毒蛋白产生前的基因水平。
ASODN抗肝炎病毒已报道的有HBV、HCV及HDV三种。先后设计并合成了包括几乎所有HBV基因特定功能区的ASODN达数十条，在基因及细胞水平上评价其抑制效率，发现针对HBV多聚腺苷酸信号区、前S2基因起始点、C基因起点始点及X基因的起始位点均有抑制HBV基因表达的能力，其中针对HBV衣壳化信号的上茎及环区的ASODN被认为抑制HBV最为有效。1993年，Offensper-ger证明互补于前S基因5'端的ASODN在鸭体内能完全阻断DHBV基因表达，论证了ASODN在整体内抗HBV作用。
ASODN抗HCV的研究，1994年才见报道，对ASODN靶序列的研究多集中在5'NCR区及C区5'端。迄今已合成80条左右ASODN，其中针对HCV起始密码子和核心蛋白编码区的ASODN对HCV的抑制率可高达96%，并已建立数株能较高表达HCV复制水平的转基因细胞模型和感染细胞模型用于在细胞水平评价ASODN活性。鉴于HCV本身生物学特性为单链RNA病毒、只有一个开放读码框架，HCV RNA的翻译由IRES介导、HCV5'NCR高度保守等，使HCV成为ASODN较理想的靶标，有人推测抗HCV的ASODN有可能首先应用于临床。
针对HDV翻译起始区，δAg编码区及核酶区设计的ASODN，可达到抑制HDV复制的作用。针对HDV核酶区设计的ASODN，还在感染人HDV/HBV成功的树鼠句(Tupaia)体内观察到抑制肝脏内HDAg表达及HDV RNA的复制，与对照组差异显著(实验组8只Tupaia7只转阴，对照组8只仅1只转阴)。
一些化学修饰并不改变ASODN与靶基因特异结合能力，但却大大提高ASODN作用效力，减少用量并减低其毒副作用。
要使ASODN从实验室走进临床，仍有相当长的路要走。①各肝炎病毒最佳靶序列的确定；②ASODN在人体内的生物学效应及安全性；③整体评价ASODN的实验动物；④大剂量合成技术与成本问题。
核酶在病毒性肝炎治疗中的应用
刘克洲教授（杭州，浙江医科大学附属第一医院）
核酶(ribozyme)是一类独特的RNA分子，具有自我剪切和催化性质。根据天然核酶锤头状、发夹状、斧头状结构特性，人工合成具有催化活性的RNA片段（人工核酶），其特异性序列通过碱基配对识别并结合靶RNA，催化裂解靶RNA，抑制基因表达，特别是有害基因的表达。核酶具有序列特异性，不编码蛋白而无免疫性，又可重复利用等优点。
核酶能特异地切割HBV前基因组RNA，使其丧失模板活性，如针对HBcAg mRNA设计的核酶，可有限的剪切HBV mRNA；针对HBV前C/C区基因的锤头状核酶，经体外转录后可定点切割靶RNA，在HepG2细胞亦可显著抑制HBeAg、HBsAg的表达和HBV DNA复制；针对HBVpgRNA第2029～2031nt, 2044～2046nt和2049～2051nt位点所设计的3组锤头状核酶，可有效的切割靶RNA，抑制或阻断HBV的复制，并可减少变异病毒逃逸的机会。HCV基因组核心区高度保守，其5'-NCR含有唯一的翻译起始位点，且全长5'-NCR对病毒复制和装配也必不可少，因而抗-HCV核酶设计是针对C区和5'-NCR以及针对mRNA二级结构的单链间隙，在细胞内外均能抑制HCV病毒。针对HCV负链RNA的锤头状核酶，可降低细胞内正链RNA水平，提示其具有阻断HCV RNA复制作用。HDV的基因链和抗基因链均具有核酶活性，能催化自我切割和自我连接，其发挥作用的结构为假结样(pseudoknot)结构，它最可能是导致核酶活性的结构。
为了使核酶成功地用于临床治疗，首先要从以下几方面进行研究。
1. 设计最佳的核酶结构 首先要确定核酶的类型。锤头状核酶对靶序列的要求稍低，且分子较小，易于获得较高产量，也较经济，是目前广泛使用和首选的类型，其次是选择靶RNA, 核酶的作用效率与其裂解的靶序列有关，不同的NUH(N为A、C、G和U；H为A、C和U)序列能使其裂解效率改变100倍以上。锤头状核酶包括二个侧翼的臂，核酶可以借助该臂识别产底物的NUH序列，然后催化核酶裂解RNA3'端的NUH三联子。
选择合适长度的侧翼对提高核酶作用效应极其重要，一般认为设计6～9个nt可获最佳作用效率。
2. 寻找有效的导入及表达系统 最常用的载体是选择病毒载体系统，如腺病毒载体或逆转录病毒载体。
3. 提高核酶在细胞内的稳定性 为了稳定核酶在细胞内的结构，可对核酶结构进行特定的化学修饰。
4. 改善和提高核酶活力 核酶是一类独特的金属离子结合酶，金属离子如Mg++的存在及其浓度对核酶高效的催化活性及结构稳定是必不可少的。此外，核酶的切割活性加以附加促进剂—核蛋白可使催化活性大大提高。
多位点核酶联合，分别瞄准一条mRNA上不同位点进行多位点破坏，可以提高核酶的剪切率，可阻止HBV变异逃逸核酶的攻击和减少空间构型的影响，这种方法有人称为第二代核酶。
采用定向技术，将HDV核酶加以改造，利用外膜为HBsAg特点，包装含有HDV核酶的弱毒株，导入靶器官肝脏，起到治疗乙肝作用。
5. 减少影响核酶作用效率的因素，某些抗生素能与一些核酶相互作用而影响其催化效率，在应用时应加以注意。
随着研究的深入，将能更合理地设计核酶序列，以提高核酶的特异性和活性；同时对RNA在细胞内定位，转运等的认识的加深，能带动我们确定核酶和靶序列与定位问题。通过对核酶进行更佳修饰，可望极大提高核酶的稳定性。相信核酶能成为治疗病毒性肝炎特异、高效的药物之一。
基因疫苗：病毒相关性肝病防治的新希望
赵连三教授（成都， 华西医科大学附属第一医院病毒性肝炎研究室）
基因疫苗又称核酸疫苗，是将编码某种保护性抗原的基因插入适当的真核细胞表达质粒中，构建成重组质粒；将其直接接种机体后，即可在被接种者体内表达该抗原蛋白，从而诱导机体内的保护性细胞免疫应答和体液免疫应答，产生出针对该抗原所属病原体的特异性细胞免疫杀伤(CTL)或抗体中和作用。鉴于迄今研制的基因疫苗普遍采用DNA重组质粒表达技术，所以，又将基因疫苗称为DNA疫苗。基因疫苗的潜在优势使其在包括病毒相关性肝病在内的许多领域具有广阔的应用前景：由于CTL能交叉识别不同的抗原表位，基因疫苗有利于克服病毒的疫苗规避突变(vaccinees cape mutant)；研制一种能同时编码表达多个抗原蛋白的基因疫苗，即有可能实现对多种病毒性肝炎的预防；基因疫苗并可能用以治疗病毒的慢性感染，甚至可望用于肝炎病毒相关性肝癌的治疗。基因疫苗的优点还包括其多样化的接种途径，即既能采用注射方式接种（包括皮内、皮下、肌注、基因枪注射技术），亦能口服、喷雾接种；成本相对较低，性质比较稳定，便于长途储运，分发等。迄今，国外已有至少4种基因疫苗被 批准进入Ⅰ期临床试验。
为了提高基因疫苗的效果，需要进一步阐明基因疫苗作用机理的基础生物学及影响机体免疫应答效果的关键因素。包括：所选用的疫苗表达质粒的蛋白表达效率、接种的剂量、途径、程序，及是否使用佐剂等。我们通过联合使用某种佐剂，或采用可能发挥“佐剂样作用”的细胞因子共表达技术、可以增强初始免疫反应，减少接种剂量或次数。
利用同一质粒表达多个抗原多肽是基因疫苗的潜在优势，能以此实现更有效的免疫保护或制备多价疫苗。但如何避免多个抗原的同时表达造成免疫应答反应彼此干扰是必须克服的技术难点。
基因疫苗既可诱生中和抗体，又可有效地诱生CTL，通过直接杀伤及释放细胞因子等机制清除已 被感染的宿主细胞，至少在理论上有可能治疗病毒的慢性感染。不过，虽然CTL是宿主的保护性免疫反应，但在清除已被病毒感染的宿主细胞的同时，也造成了机体的免疫病理损害。因此，尚须解决如何避免该治疗效应对肝组织造成过度损伤的危险。
基因疫苗作为外源DNA是否可能会与宿主染色体整合？是否会干扰宿主基因的正常功能？是否会诱发宿主细胞恶变或自家免疫反应，例如诱生DNA抗体等，尚待澄清。最近报告，利用基因疫苗可以治疗变态反应，值得深入研究。
此外，在实验动物体内观察到的对疫苗接种的免疫应答反应是否一定成为保护性免疫反应？是否能代表该疫苗接种人体后的保护效力？对乙型肝炎及丙型肝炎基因疫苗的研制格外重要。
基因疫苗技术无疑为病毒相关性肝病的防治带来了新的希望，但在其实际应用于临床之前，还有许多问题有待于进一步研究阐明。
拉米夫定治疗慢性HBV感染
目前世界上有3亿多人为慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染，我国约占半数。此种感染最终可发展为肝硬化、肝癌，是当前WHO公布的人类疾病死亡原因中居第9位的疾病。为此，寻求理想的抗HBV药物一直是亟待解决的研究课题。以往α干扰素（IFN－α）被认为是唯一有效的抗病毒治疗药物，但它的适应症有限，疗效较差，不良反应的发生率较高，且价格昂贵。近年来，许多核苷类药物被发现具有很强的抗HBV作用，如拉米夫定、喷昔洛韦或其口服制剂泛昔洛韦、Adefovir及Lobucavir等，其中以拉米夫定的研究较为深入，因此，为乙型肝炎的抗病毒治疗开辟了新的途径。本文将目前拉米夫定用于治疗慢性HBV感染的现状综述如下。
拉米夫定为一口服核苷类药物，全称2’，3’－双脱氧－3－硫胞嘧啶核苷，简称3TC。因其对逆转录酶的活性具有抑制作用，最先用艾滋病的抗病毒治疗。后来发现，3TC对HBV复制中逆转录过程的抑制作用也十分显著，于是人们开始研究其治疗慢性HBV感染的临床价值。3TC抑制HBV复制的作用机理，系药物在细胞内经磷酸化后，与脱氧胞嘧啶核苷（dCTP）竞争，进入合成中的DNA链，使其不能继续延伸而终止复制。这一反应不仅在合成负股HBVDNA的逆转录过程中，同样也可在合成正股HBVDAN的转录过程中实现。Boni等在3TC治疗过程中测定T淋巴细胞免疫功能时发现，3TC在大幅度降低病毒和抗原数量的同时，可使长期处于对HBV低反应状态的T细胞功能得以恢复，从而加强了机体对HBV的清除作用。体内外的研究还证实，3TC和其它双脱氧核苷类药物不同，在治疗剂量下，对正常的细胞分裂毫无影响，对线粒体DNA的合成也无抑制作用，因而具有极好的安全性和耐受性。
1.临床应用
1.1慢性乙型肝炎（CHB）：
Dienstag等最先应用3TC治疗血清HBeAg和HBV DNA阳性珠32名CHB患者，分别口服25mg、100mg、和300mg、每日一次，连服12周。结果证明该药的耐受性很好，无明显不良反应，每日100mg和300mg的剂量均能使HBVDAN降至可测水平以下，并有ALT的减低。但疗程结束后，大多数病人的HBVDNA重新出现，HBeAg也很少消失。
Lai等最近报道358例CHB患者使用3TC治疗的经验。用3TC25mg、100mg和安慰剂治疗的三组分别为142、143和73例，疗程一年，比较治疗前后肝组织学改善情况。结果25mg组改善者为49％、100mg组56％、安慰剂组25%；炎症坏死程度加重者，三组分别为8％、7％和26％；ALT持续正常者分别为65％、72％和24％。疗程结束时，血清HBVDNA水平较治疗前分别下降93％、98％和54％；100mg组16％的病人血清HBV DAN消失伴HBeAg转化为抗－HBe，剂组仅4％。作者认为，每日服用3TC100mg可使CHB患者肝组织学明显改善，并能提高血清HBeAg至抗－HBe的转化率。已有充分资料证明，3TC不仅适用于HBeAg阳性珠CHB患者，同样也适用于HBeAg阴性/HBV DNA阳性的患者,即HBV前C区变异株感染者,如Tassopoulos等 进行的随机对照双盲研究中,60例患者服3TC每日100mg,连用52周；另65例服安慰剂对照。结果在治疗24周时，3TC组中63％的患者HBV DNA已消失，ALT降至正常，而安慰剂组仅6％（P＜0.00）。疗程结束时，3TC组60％的患者肝活检示炎症坏死程度明显减轻；纤维化病变11％好转，86％无变化，可见3TC治疗HBV前C区变异株感染，同样能获得显著疗效。
3TC对逆转录酶的高效抑制，可迅速阻止肝细胞内HBV的复制，切断HBVDNA的来源，使新的病毒颗粒不能组装，导致HBV在肝内的循环感染过程终止。同时，在机体免疫清除的作用下，感染肝细胞的数量逐渐减少，靶抗原的合成和表达也随之减少，从而使肝内的炎症坏死反应日趋好转。Honkoop等对13例慢性HBV感染者以3TC治疗6个月，研究其肝脏的组织学变化。结果所有病人在治疗期间HBVDNA均转阴，肝活检标本的平均组织学活动指数（HAI）以8－24周治疗后由服药前的4.4±0.8降至2.8±0.5，其中以碎屑样坏死的减轻最为明显。这些研究证明3TC确能通过对HBV的长期抑制，使CHB的病情缓解，肝组织损害得以改善。
1.2失代偿性肝硬化及肝功能衰竭
HBV引起的失代偿性肝硬化甚至终末期肝功能衰竭也是3TC治疗的适应症，这就为更多的患者提供了肝移植的机会。Villeneuve等治疗12例严重失代偿性肝硬化患者，每日口服3TC100mg。结果除3例服药尚不足3个月者死于肝衰竭外，4例得以在用药6个月内接受了原位肝移植术。另5例服药时间平均13个月。病情显著好转，血清HBVDNA消失，转氨酶、胆红素、白蛋白及凝血酶原时间已接近正常，Child-Pugh计分也由11±1降至7±1。作者认为，3TC通过抑制HBV的复制，能有效地改善肝硬化患者的肝脏功能。Van Thiel等报告3TC治疗9例HBV引起的肝衰竭，其中4例在治疗过程中成功地施行了肝移植，另5例病情日趋稳定。上述结果说明，3TC不仅使这类病人的生存期延长，生活质量改善，而且为患者能安全地接受肝移植赢得了时间。
1.3脏器移植：
接受肝移植的患者，如果术前HBsAg阳性伴有HBV复制，术后1年内HB复发率可高达80％－90％；如果术前HBsAg阳性但无病毒复制，其1年内复发率为40％－50％。肝移植术后HB复发，预后很差，一般在2－3年内发展为肝硬化或肝癌，重型肝炎的发生率也很高，因此有效地预防HB的复发是此类病人术后存活的关键。以往采用HB高效价免疫球蛋白（HBIG）作为预防肝移植后HB复发的主要措施，实践证明，这种价格昂贵的被动免疫预防方法效果很差。鉴于3TC能有效地阻断HBV的复制，因而近年来改用3TC或将3TC与HBIG联用，成功地预防或控制了移植肝的HBV感染。Nery等报告40例因HBV感染引起的终末CHB患者，在施行肝移植手术前后服用3TC，或在HBIG免疫预防失败后予以3TC治疗，结果97.5％的肝移植患者存活，82.5％消除病毒血症，说明3TC在预防和治疗肝移植后HB复发方面具有重要价值。Perrillo等对肝移植术后HB复发者用3TC进行抗病毒治疗，每日口服100mg，连服一年。结果52例患者中仅2例死亡，1例死于革兰氏阴性杆菌败血症，另1例死于白血病，其余50例病情均得以控制。可见3TC预防和治疗肝移植后的HB复发，不仅效果好，而且安全、价廉。
对于需行肾移植的CHB患者，必须在控制肝炎的前提下才能接受手术，而手术后长期大量应用免疫抑制剂又极易使肝脏的HBV感染复发或加重，直接影响肾移植的成败甚至患者的生命。Rostaing等报告6例血清HBVDNA阳性的CHB或肝硬化患者，在接受移植后服用3TC，每日100mg，6个月后病毒血症迅速消除，ALT大多降至正常，肾功能良好，且未见不良反应。Juny等报告的6例中，2例在3TC治疗CHB过程中接受肾移植，4例在肾移植后HB复发时给予3TC。以4－14个月的治疗，同样取得肝功能正常和病毒血症消失的良效，抗排异的免疫抑制治疗也不受影响。此外，Picardi等还报告1例慢性髓性白血病患者，接受同种基因骨髓移植后出现HBV引起的肝损害，且不断加重，以3TC治疗后病情迅速控制。
1.4 HBsAg 携带者：
应用3TC治疗HBsAg携带者的研究很少。Lai等报道42例HBeAg阳性的HBsAg携带者，其中36例分别口服3TC25mg、100mg和300mg，每日一次，连用4周；另6例给予安慰剂作为对照。结果服用3TC者停药时血清HBVDNA均降低90％以上，对照组则无变化（p<0.001），但停用3TC后周内HBVDNA迅速恢复至用药前的水平，ALT和HBeAg在治疗前后无变化。由于HBsAg携带者对HBV感染处于免疫耐受状态，机体对感染的肝细胞并无攻击或杀伤作用，短程3TC抗病毒治疗只能暂时HBV复制，无助于改变或消除病毒携带状态。至于长期服用3TC能否达到清除病毒之目的，尚待深入研究。少数HBsAg携带者的肝功能检查虽属正常，但肝活检却有明显的活动性炎症病变。对这部分携带者应视为CHB，必须及时予以3TC抗病毒治疗。
2.3TC的安全性
迄今报告的所有接受3TC治疗者均对该药具有良好的耐受性，即使长程服药也示发现严重不良反应。Lai等对应用3TC治疗的285例与接受安慰剂对照的73例患者进行比较，发现两组治疗中呼吸道感染、头痛、咳嗽、腹泻、倦怠和咽痛等不良反应的发生率相似，血液学检查以及血清磷酸肌酸激酶和淀粉酶等也无明显改变。
以往曾发现某些核苷类药物可引起细胞线粒体功能障碍，导致严重的临床综合征。为此，Honkoop等对15例接受3TC治疗者的肝活检标本进行线粒体的形态和功能研究。结果发现，常规的组织学和电镜检查示见任何中毒性改变；由细胞核DNA单独编码的线粒体和胞浆中的酶活性均属正常。基于3TC的安全性，其临床适应症已从CHB逐渐扩展到治疗由HBV活跃复制引起失代偿性肝硬化、肝功能衰竭、肝移植以及伴有免疫抑制的慢性肝病患者。
3. 3TC的疗程问题
3TC的适当疗程至今仍在探索。由于3TC的作用机理是抑制而不是杀灭HBV，肝细胞内HBV能否消除主要取决于机体的免疫清除能力，因而当停药后病毒复制仍可恢复。临床实践也证明，数周或数月的3TC治疗只能缓解病情，大多数患者停药后肝炎复发。根据动力学研究，复制HBV的肝细胞其半衰期介于10－100天之间，说明宿主免疫反应的强度不同，对感染肝细胞的溶解速度也不同。假设患者肝脏中20％的肝细胞被HBV感染（0.2×1011），其平均半衰期为40天，即使采用100％有效的抗病毒药物进行治疗，要使感染的肝细胞减少到数百个，至少也需要3年以上，更何况目前尚无一种药物能100％。可见，采用3TC治疗慢性HBV感染，疗程可能需要数年，甚至终生服用。
4.耐药性问题
长期应用3TC可诱导HBV产生耐药性，使血清中已经阴转的HBVDNA重新出现，甚至伴有病情的突发。耐药性的发生率与用药时间有关，每日口服100mg，52周后出现耐药毒株者药14％－32％，78周后累积发生率可达53％。Hadziyannis等认为，耐药性的产生也与剂量过低未能充分抑制HBV有关，长期应用每日剂量150mg的患者，血清HBVDNA持续阴转，未见复发者。
HBV产生耐药的机理系因其多聚酶基因区发生点突变所致。多聚酶C区的亚结构域（motif）是HBV进行逆转录的活性部位，由酪氨酸（Y）－蛋氨酸（M）－天门冬氨酸（D）－天门冬氨酸（D）即YMDD组成，该部位正是3TC干扰HBV复制的结合位点。研究证明，YMDD中的第552位的蛋氨酸可被缬氨酸（V）或异亮氨酸（I）取代，生成 YV552DD或YI552DD，导致亚结构域的空间构型改变，从而妨碍了与3TC的结合。YIDD变异可单独存在；而YVDD则常伴有多聚酶B区第528位的亮氨酸（L）由蛋氨酸（M）取代。变异后的HBV对3TC的敏感性显著下降，与野毒株比较，降低程度轻者20－100倍，与野毒株比较，降低程度轻者20－100倍，重者可超过1万倍。
HBV发生变异后的临床意义不清楚。Lai等发现，变异株和野毒株可同时存在。当YMDD变异后，只有少数患者的血清HBVDNA重现，ALT也可回升，但均低于用药前水平，而且对组织学的改善并无影响。近来研究也证明，病毒发生变异后HBV的逆转录酶特性也随之改变，导致病毒的复制缺陷，使血清HBVDNA不能反跳到治疗前的水平。停用3TC后变异株很快消失，野毒株恢复。学者们指出，3TC长期效果取决于耐药毒株发生率及其致病性。
5.联合治疗问题
3TC远非治疗HBV感染的理想药物。除上述耐药现象外，主要因为3TC只能阻断肝细胞内HBV复制中的逆转录（RNADNA）过程，不仅对已整合入染色体HBVDNA毫无影响，对染色体外的游离基因模板即共价闭环DNA(cccDNA）也毫无作用，因而停药后肝炎可以复发。当前，随着抗病毒药物的不断增多，为了提高疗效，延迟或减少耐药毒株的产生，学者们又致力于3TC与其它核苷类药物或IFN－α联合治疗的研究。
Colledge等以体外实验证明，3TC联合喷昔洛韦可发挥相加甚至协同的抗HBV作用，但迄今尚无此种联合治疗的临床观察报道。以往用IFN－α治疗CHB的研究证明，治疗前血清HBVDNA水平低者反应率较高，因此推测先用3TC使血清病毒水平减低再联用IFN－α，疗效可能会高于单一药物的治疗。Heathcote等报告将226例CHB随机分为三组同时开始治疗：3TC组82例，每日口服100mg，连服52周；IFN－α组69例，每次10MU， 每周3次，连用16周；联合治疗组75例，服用3TC8周后再与IFN－α联用16周；所有患者均随访至64周。结果表明，第52周时，ALT持续正常者三组分别为40％、17％和25％；但第64周时ALT正常者中分别有71％、36％和22％肝炎复发。组织学改善者三组分别为38％、36％和28％。HBeAg血清转化率第52周时为18％、19％和29％，第64周时为20％、22％和25％，联合治疗组稍高于单一药物组，但无统计学意义。Multimer等对20例IFN－α治疗失败者以3TC联用IFN－α进行复治，疗程16周。结果发现此种疗法的耐受性很好，其副作用与单用IFN－α者无异，药物间也无拮抗作用。治疗期间HBVDNA产被清除，其中4例HBeAg/抗HBe血清转化，但停药后19例复发，仅1例抗HBe持续阳性 ，疗效令人失望。调整给药间隔时间并延长疗程是否会提高联合治疗效果，有待研究。
综上所述，3TC作为逆转录酶的强抑制剂，在控制慢性HBV感染方面具有确切的近期疗效，且有良好的耐受性，是当前CHB抗病毒治疗的有效药物，鉴于3TC不能清除肝细胞内HBV复制的来源，长期用药又存在耐药问题，因此积极寻求更为有效的治疗药物和方法仍为当务之急。
＜摘于国外医学流行病学传染病学分册 1999，26（3）：114 作者：王耀宗＞
拉米夫定治疗慢性乙型肝炎病人的长期疗效
姚光弼 王宝恩 崔振宇 姚集鲁 曾明德
【摘要】目的 通过多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，研究拉米夫定(lamivudine)对慢性乙型肝炎（乙肝）病人的疗效和安全性。方法 随机选择322例慢性乙肝病人用拉米夫定治疗(100mg/d)，107例病人服用安慰剂作对照, 共治疗12周。在12周治疗结束后，拉米夫定组和安慰剂组病人均继续服用拉米夫定100mg治疗至52周。疗效评估包括临床症状和体征、肝功能和HBV复制指标。结果 治疗12周,拉米夫定组HBV DNA累计阴转率(低于1.6ng/L)和最终阴转率均显著高于安慰剂组(92.2%对14.1%, P<0.01；78.5%对11.1%, P<0.01)。第52周末，拉米夫定治疗组的HBV DNA最终阴转率与安慰剂/拉米夫定对照组差异无显著性(71.0%对77.7%, P>0.05)。治疗结束时，拉米夫定治疗组和安慰剂/拉米夫定对照组病人HBeAg并伴有抗-HBe阳性的血清转换率差异无显著性(7.5%对5.2%, P>0.05)。无1例发生HBsAg阴转。第12周时拉米夫定组ALT的复常率高于安慰剂组(60.3%对27.5%, P<0.05)。治疗结束时，两组病人ALT的最终复常率差异无显著性(70.9%对74.5%, P>0.05)。拉米夫定组48周时HBV YMDD的变异率显著高于安慰剂/拉米夫定组(14.6%对5.0%, P<0.05)。在12周和52周的治疗过程中，总的不良事件和反应发生的频率和轻重程度在拉米夫定组和安慰剂/拉米夫定组之间无明显差别。未发生与研究药物相关的严重不良反应。结论 拉米夫定长期治疗，可继续抑制HBV的复制，伴有ALT的明显改善。长期服用拉米夫定可以很好耐受，安全性良好。
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