肝胆相照论坛

标题: 替比夫定耐药机制与对策 [打印本页]

作者: q2000cx 时间: 2010-6-28 07:57 标题: 替比夫定耐药机制与对策

替比夫定（telbivudine）是一种新型的用于治疗CHB的左旋
核苷类似物（β-L-2-脱氧胸腺嘧啶苷），2006年10月25日美国
食品与药物管理局（FDA）批准该药用于治疗CHB，它是目前为
止FDA批准的第四个治疗慢性乙型肝炎的核苷（酸）类似物。
2007年2月14日中国食品药品监督管理局也批准该药用于治
疗CHB，现已在临床上广泛应用。
十年的核苷（酸）类似物的临床应用，使CHB抗病毒治疗取
得巨大进展，让众多患者受益，但长期治疗过程中出现的耐药问
题成为严重影响抗乙型肝炎病毒疗效的突出难题。因此，加强对
替比夫定等核苷（酸）类似物耐药机制与耐药对策的研究是非常
有意义的。
替比夫定经过迄今为止规模最大的慢性乙型肝炎治疗药物
的全球性多中心随机双盲对照注册试验—GLOBE研究，在所有
患者完成52周及104周治疗后，得到比较完整客观的两年ITT
（意向性治疗人群）分析数据。这些数据为制定最佳治疗策略，减
少耐药发生提供了非常有价值的参考依据。尤其是Keeffe等专
家根据替比夫定研究结果和既往抗病毒治疗经验，提出了影响
广泛的核苷（酸）类似物治疗CHB的路线图，从而使临床医生可
以优化治疗方案，以最大限度的减少耐药发生，取得较好的长期
疗效。
我国感染病与肝病领域的有关专家于2008年1月26日在
作者单位：230022合肥市安徽医科大学第一附属医院感染病科
第一作者：张文胜男，40岁，副主任医师
通讯作者：苏菲，E-mail：[email protected]
替比夫定耐药机制与对策
张文胜综述苏菲审校
【摘要】替比夫定是一种新型的用于治疗慢性乙型肝炎的左旋核苷类似物，与其他核苷（酸）类似物一样，在长期治疗
过程中出现的耐药问题已成为严重影响抗乙型肝炎病毒疗效的突出难题。因此，加强对替比夫定等核苷（酸）类似物耐药机
制与耐药对策的研究是非常有意义的。M204I变异是目前唯一确定与替比夫定耐药有关的变异位点。选择合适的初治患
者，采用联合治疗，以及加强治疗过程中的监控与管理有可能减少耐药的发生，以取得较好的长期治疗效果。
【关键词】乙型肝炎；替比夫定；耐药实用肝脏病杂志2009年4月第12卷第2期J Clin Hepatol，April 2009.Vol.12 No.2••
广州召开了替比夫定中国路线图专题研讨会，根据我国实际情
况和最新临床试验资料，在Keeffe路线图基础上适当调整，达成
替比夫定中国路线图共识。替比夫定路线图概念对我国广大专
科医生更好地应用替比夫定及其他核苷（酸）类似物并进行耐药
监测与管理有普遍的借鉴意义。
现综合国内外资料将替比夫定的耐药机制与耐药对策试述
如下：
一、耐药概念与机制
（一）耐药概念HBV对某种药物的耐药性，一般是指这种
药物对病毒的抑制作用减弱或无作用。临床上在抗病毒治疗获
得应答后，继续治疗过程中出现病毒学反弹（HBV DNA载量比
曾经达到的最低值上升>1 log10拷贝/ml），ALT复常后再次升高，
常提示耐药的产生。目前耐药相关的概念没有统一，不同的临床
试验耐药的定义也各不相同。替比夫定GLOBE研究方案中最初
对于“耐药”是这样认定的：治疗过程中血清HBV DNA在下降
至基线水平以下后又上升至5 log10拷贝/ml以上，并经过基因测
序证实耐药变异存在。在后来的研究中被下述定义所代替，即
HBV DNA载量自最低点反弹超过1 log10拷贝/ml，并经过基因
测序证实耐药变异存在[1]。
（二）耐药突变的分子病毒学机制核苷（酸）类似物长期治
疗过程中出现的耐药问题，主要是由于HBV聚合酶区基因突
变，导致某些特定部位的氨基酸发生变异，使之与药物的结合力
下降，出现药物敏感性降低。大多数耐药基因突变位点都位于逆
转录酶功能区，Stuyver等在2001年提出了HBV聚合酶编号自
每个区域的第一个氨基酸开始的标准编号系统，现已经统一耐
药基因突变位点的定位命名[2]。目前已知常见的耐药突变位点主
要见于逆转录酶区的A、B、C和D区。拉米夫定主要见于
M204V/I和L180M。阿德福韦酯主要见于A181V/T和N236T。恩
替卡韦的耐药突变位点是在拉米夫定耐药突变位点基础上，涉
及2个或2个以上的下述变异位点，即169、184、202和250[3]。对
拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定，乙型肝炎病毒只需要1个基
因位点突变就可发生耐药（低基因耐药屏障），而发生恩替卡韦
耐药则需要3个基因位点突变（高基因耐药屏障）。
替比夫定三期全球注册试验中，52周PCR法仍可检测到
HBV DNA的样本HBV基因型分析，发现HBeAg阳性和阴性患者
中出现一个或多个位点的变异（M204I、L80I/V、A181T、L180M和
L229W/V）。在46例发生变异的患者中，34例出现M204I变异，该
变异位点是最常发生的变异而且与病毒学反弹有关，因此该变异
位点是目前唯一确定与替比夫定耐药有关的变异位点[1，4]。
根据分子结构，将目前上市的核苷（酸）类似物分为三类：L-
核苷类，无环磷酸盐类和环戊烷类。同类药物有相似的耐药机
制，替比夫定和拉米夫定同属于L-核苷类，主要通过204位点
途径发生耐药。替比夫定耐药变异位点仅有M204I，没有M204
Ⅴ/L180M，这是替比夫定比拉米夫定具有较低的耐药变异率的
原因之一[5]。
体外表型实验结果提示，发生基因突变病毒对核苷（酸）类
似物的敏感性都有一定程度下降，但是某种药物相关的突变株
对另一种药物可能仍然保持一定的敏感性。体外细胞学检测，拉
米夫定耐药有M204I变异或L180M/M204V双重变异，对替比夫
定的敏感性降低≥1000倍。替比夫定对与rtM204V变异有关的
拉米夫定耐药的病毒仍有效（效果降低1.2倍），但还没有临床试
验作参考。在细胞培养中，与阿德福韦酯耐药有关的A181V变

作者: q2000cx 时间: 2010-6-28 07:58

异的病毒对替比夫定的敏感度减低3～5倍，N236T变异的病毒
对替比夫定仍然敏感[4]。
（三）引起变异的原因首先，HBV变异是由于自身分子生
物学的特性所致。HBV多聚酶（基因P的表达产物）没有校对功
能，核苷酸的错配不可避免。加之HBV有很高的复制率，据估计
HBV病毒颗粒平均每天产生量为1012～13个，为基因变异产生
提供了“丰富”的准种库。每天每个基因位点都可能产生任何形
式的碱基改变，因此HBV突变产生的速度相当快，HBV变异率
高于其他DNA病毒约4个数量级。实际上在抗病毒治疗前就存
在各种HBV毒准种，包括可能与耐药有关的突变株[6]。
其次，HBV的变异也是由于宿主的特异性免疫应答和抗病
毒药物选择等所致。HBV的变异可以在其感染慢性化的过程中
自然发生，但也可在人体的免疫应答或疫苗接种等免疫压力下
产生，或在抗病毒药物的选择压力下诱发，藉以逃避机体免疫系
统和药物的攻击，并在此过程中进行变异准种的优势选择，敏感
的野毒株逐渐减少或消失，不敏感的变异株获得生存，成为优势
的病毒株。

作者: q2000cx 时间: 2010-6-28 07:59

（四）耐药率替比夫定治疗CHB的GLOBE研究显示，在
HBeAg阳性组和阴性组，52周按研究方案定义的耐药率分别为
3%和2.1%，按后来修正的耐药定义的耐药率分别为5%和2.2%[1]。
92周按研究方案定义的耐药率分别为17.8%和7.3%，按修正的
耐药定义的耐药率分别为21.6%和8.6%[7]。
耐药的发生与治疗早期病毒是否被抑制有着密切的关系。
在GLOBE研究分层分析中[7]，24周HBV DNA载量如果下降到
小于300拷贝/ml，104周时耐药发生率仅有4%（HBeAg阳性）和
2%（HBeAg阴性）。其研究结论是，如果患者在24周获得最好的
病毒学治疗反应，则在104周会取得最好的疗效和最低的耐药
率，24周HBV DNA载量是104周最重要的疗效和耐药预测因
子。中国的Ⅲ期临床研究中，24周HBV DNA载量如果下降到小
于300拷贝/ml，52周时耐药发生率仅有1.2%。而24周HBV
DNA载量如果≥300拷贝/ml，52周时耐药发生率则为8.4%，两
者差异显著。因此，同样得出24周HBV DNA载量是104周重
要的疗效和耐药预测因子的结论。
二、耐药对策
（一）选择合适的初治患者适应证的选择对于预防耐药是
非常重要的。目前已经达成共识，抗病毒治疗应该在免疫清除期
及疾病再活动期时开始。对于疾病轻微或不易达到持续应答的
患者（如非活动性携带者或处于免疫耐受期的HBeAg阳性患
者），要慎重选用核苷（酸）类似物治疗，只有在上述患者明确有
肝病进展的情况下才考虑核苷（酸）类似物抗病毒治疗[8]。
根据既往抗病毒治疗经验，对于治疗前ALT上升的患者效
果会更好。根据GLOBE研究的一个亚组分析，104周时接受替
153••实用肝脏病杂志2009年4月第12卷第2期J Clin Hepatol，April 2009.Vol.12 No.2
比夫定治疗的HBeAg阳性患者HBeAg血清转换率30%，而在
基线ALT≥2倍正常值上限（ULN）的HBeAg阳性患者中，
HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率分别达到41%和36%。中国
的Ⅲ期临床研究（015研究）中[9]，治疗52周时，替比夫定组
HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率分别达到40%和29%。在基
线ALT≥2×ULN的患者中，替比夫定组HBeAg转阴率和HBeAg
血清转换率分别达到46%和36%，而在基线ALT≤2×ULN的患
者中，HBeAg转阴率和HBeAg血清转换率则分别为28%和
15%，两者差异显著。但是没有发现治疗前ALT水平与替比夫定
耐药有显著的关联性。在GLOBE研究的亚组分析中[10]，104周时
接受替比夫定治疗的HBeAg阳性患者中，ALT≤2×ULN组耐药
率为28.6%，ALT为2～5×ULN组为24.5%，ALT＞5×ULN组为
18.7%。104周时接受替比夫定治疗的HBeAg阴性患者中，
ALT≤2×ULN组耐药率为10.4%，ALT 2～5×ULN组为11.1%，
ALT＞5×ULN组为9.4%。因此虽然治疗前ALT上升的患者抗病
毒疗效可能会比较理想，但是没有证据表明会减少耐药率。
治疗前HBV DNA基线水平对治疗结果有一定的预测价
值。替比夫定三期全球登记试验亚组分析[10]，如果HBeAg阳性患
者治疗前HBV DNA水平小于9 log10拷贝/m（lALT基线水平大
于等于2×ULN），HBeAg阴性患者HBV DNA水平小于7 log10
拷贝/ml，则可以取得较高的疗效和较低的耐药率。治疗前
HBeAg阳性患者HBV DNA水平小于9 log10拷贝/ml是104周
取得较高疗效和较低耐药率的强预测因子。HBeAg阴性患者
HBV DNA水平小于7 log10拷贝/ml虽然不是104周取得较高
的疗效和较低耐药率的强预测因子，但是与治疗前HBV DNA
水平大于7 log10拷贝/ml的患者相比治疗结果要好。然而现有的
研究数据对治疗前HBV DNA水平与核苷（酸）类似物长期治疗
结果之间的关系提供的证据很有限，因此治疗前HBV DNA水
平与替比夫定耐药的关系尚不明确。
（二）联合治疗可能减少耐药发生对于替比夫定来说，由
于长期治疗有相对较高的耐药率，因此联合其他抗病毒药物是
比较现实的预防耐药策略之一。
既往联合治疗大部分研究主要针对拉米夫定耐药的处理，
对于拉米夫定耐药的处理已基本得出结论，应该用拉米夫定与
阿德福韦联合治疗。意大利Lampertic教授介绍[10]：Chen等研究
发现拉米夫定耐药患者改用阿德福韦治疗后阿德福韦基因型耐
药的累积发生率达到1年6.5%和2年38.3%，显著高于阿德福
韦在初治患者中的耐药发生率。然而，Rapti等首次采用随机对
照的研究证实，拉米夫定与阿德福韦联合治疗拉米夫定耐药患
者能大大降低阿德福韦耐药的发生率。美国肝病研究协会
（AASLD）2007版关于《慢性乙型肝炎的临床实践指南》中，对于
抗病毒药物耐药HBV的治疗，也更多推荐使用联合治疗方案[13]。
目前，有关初治患者的联合治疗研究报道较少见。任红介绍[14]：拉
米夫定联合聚乙二醇干扰素治疗一年，耐药率为1%～4%；拉米
夫定联合阿德福韦治疗2年，耐药发生率为15%，显著低于拉米
夫定单药。以上研究结果显示，拉米夫定联合其他药物治疗可明
显降低拉米夫定耐药发生率。
替比夫定与其他药物联合治疗的研究还很少。国际Ⅱb期临
床试验—替比夫定、拉米夫定或两种药物联合治疗HBeAg阳性
成人CHB患者1年的疗效评价[13]：52周分析替比夫定组、拉米
夫定组和替比夫定加拉米夫定组的疗效，3组病毒学反弹率分别
为4%、21%和12%。但这个试验样本量较小，数据可靠性有待大
样本试验证实。2007版AASLD指南建议，失代偿性肝硬化患者
初始治疗时可选用拉米夫定或阿德福韦酯，但优先考虑两者联
合应用以减少耐药风险和快速抑制病毒。替比夫定可能（在联合
治疗中）替代拉米夫定，但目前尚缺乏替比夫定治疗失代偿性肝
硬化患者的安全性和有效性的临床资料[11]。
目前已达成共识，合理的联合治疗可以减少病毒耐药突变，
但最终是否能提高疗效尚不肯定[12]。对于替比夫定选用何种药物
联合，如何联合，疗程及其耐药性和不良反应等，目前有待于进
一步研究。
（三）序贯治疗是把有效的抗HBV药物连续、交替和顺序
使用治疗CHB。Lampertic教授在总结拉米夫定耐药后采用单药
序贯治疗还是联合治疗一文中指出，拉米夫定耐药后采用阿德
福韦酯序贯治疗会明显增加阿德福韦酯耐药发生率[12]。基于对筛
选出多重耐药病毒的担忧，中国乙型肝炎病毒耐药专家共识[3]也
强调应尽量避免单药序贯治疗。理论上如果在未产生病毒耐药
突变前就替换药物，或有可能防止病毒耐药突变，符合长期有效
抗HBV治疗的原则，但是迄今未得到有力证据支持。序贯治疗
策略还有待于进一步研究。
（四）加强治疗过程的监控与管理[路线图]替比夫定经过
GLOBE研究，得到比较完整的两年研究数据。Keeffe等专家根据
替比夫定研究结果和既往抗病毒治疗经验，提出核苷（酸）类似
物治疗CHB的路线图[14]。根据药物治疗后早期病毒学效应，决定
后续治疗方案，从而明显降低耐药的出现，取得较好的治疗效
果。认为治疗后24周是预测远期疗效及耐药发生率的关键时间
点。开始治疗后12周时作一个疗效的初始应答评估，具体如下：
如果HBV DNA与基线相比下降幅度>1 log10拷贝/ml，则继续现
有治疗；如果DNA与基线相比下降<1 log10拷贝/ml，则视为原
发治疗失败。失败的原因：如果是患者服药顺应性差（如经常漏
服），则教育患者提高治疗依从性，继续治疗；如患者顺应性良
好，则需改变治疗方案，如加用或换用其他抗病毒药物。使用替
比夫定24周HBV DNA PCR检测不到者为完全应答，继续现有
治疗。24周HBV DNA≥104拷贝/ml者为不充分应答，加用阿德
福韦酯。24周HBV DNA为300～104拷贝/ml者为部分应答，继
续替比夫定治疗至52周，如仍未实现HBV DNA PCR检测不到
者，加用阿德福韦酯。
我国专家于2008年1月26日提出替比夫定在中国治疗
CHB的临床应用路线图[15]。建议对使用灵敏度高和特异性好的

作者: q2000cx 时间: 2010-6-28 07:59

Cobas Taqman HBV定量PCR试剂检测HBV DNA的，可采用
Keeffe等建议的乙型肝炎抗病毒治疗路线图。如果采用国产
HBV DNA定量PCR试剂，则建议12周评估替比夫定的治疗应
答，具体如下：（1）HBV DNA较基线下降1 log10拷贝/ml及以上的
患者继续治疗；（2）HBV DNA较基线下降不到1 log10拷贝/ml，可
154实用肝脏病杂志2009年4月第12卷第2期J Clin Hepatol，April 2009.Vol.12 No.2••
继续治疗。在排除检验误差后，医生需要了解患者疗效不佳的原
因，并且加强监测，并对依从性不佳的患者需要加强教育。24周
是替比夫定疗效更合理的预测点，所有患者需要到24周再次进
行评估。替比夫定治疗24周根据患者的反应情况分为高度应答
者、中度应答者和低度应答者。（1）高度应答者：患者24周HBV
DNA<103拷贝/mL（200 IU/mL），建议继续替比夫定治疗，每3个
月监测一次。如果52周HBV DNA<103拷贝/mL，继续单药治疗。
如果52周HBV DNA≥103拷贝/mL，建议加用阿德福韦酯或其他
有效药物。（2）中度应答者：患者24周HBV DNA在103拷贝/mL
至<104拷贝/mL，建议继续替比夫定治疗，每3个月监测一次。如
果36周HBV DNA水平不下降（保持不变或升高），建议加用阿
德福韦酯或其他有效药物。如果36周HBV DNA水平有所下
降，可以继续单药治疗，到52周再评估，如52周HBV DNA≥
103拷贝/mL，建议加用阿德福韦酯或其他有效药物。（3）低度应
答者：24周HBV DNA≥104拷贝/mL，建议加用阿德福韦酯或其
他有效药物。
（五）替比夫定耐药后的治疗药物选择作为L-核苷类似
物，替比夫定耐药突变株对其它L-核苷类似物可交叉耐药，并
对恩替卡韦的敏感性降低，但对无环磷酸盐类的阿德福韦酯和
替诺福韦不发生交叉耐药。因此，目前对于替比夫定耐药后的治
疗药物选择除了路线图提及的阿德福韦酯外，替诺福韦等其他
新药国内上市后也可酌情选择。此外也可使用恩替卡韦，但是剂
量需增加至每日1 mg。恩替卡韦每日1 mg可以抑制耐药病毒，
但是相对于初治患者增加了恩替卡韦的耐药危险，所以恩替卡
韦不是治疗替比夫定耐药的最佳选择。
参考文献
[1]LAI CL，GANE E，LIA W YF，et al.Telbivudine versus
lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J].N Engl
J Med，2007，357：2576-2588.
[2]张欣欣.乙型肝炎病毒耐药突变产生的分子病毒学机制[J].
肝脏，2006，11：1-4.
[3]乙型肝炎病毒耐药专家委员会.乙型肝炎病毒耐药专家共
识[J].中华实验和临床感染病杂志（电子版），2008，2（1）：
[4]ANNA SF LOK，姚光弼.乙型肝炎病毒耐药性临床需知[J].
肝脏，2007，12（1）：43-45.
[5]孙凤霞，孙静媛.乙型肝炎的管理[J].中华实验和临床感染
病杂志（电子版），2007，2（1）：112-114.
[6]成军.重视慢性乙型肝炎核苷（酸）类似物抗病毒治疗的耐
药[J].中华实验和临床感染病杂志（电子版），2007，1（1）：
65-68.
[7]HAN SH，LAI CL，GANE GE，et al.Telivudine GLOBE tri－
al at year two：efficacy，safety，and predictors of outcome in pa－
tients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2007，132：
A765.
[8]韩悦，陆志檬.乙型肝炎病毒的耐药机制与临床处理[J].中
华实验和临床感染病杂志（电子版），2007，1（4）：193-195.
[9]贾继东，侯金林，尹有宽，等.替比夫定或拉米夫定抗乙型肝
炎病毒的疗效预测探讨[J].中华肝脏病杂志，2007，15（5）：
342-345.
[10]PIETRO LA，孙剑，侯金林.拉米夫定耐药治疗新概念：单
药还是联合治疗[J].肝脏，2008，13（1）：52-54.
[11]LOK AS，MCMAHON BJ.Chronic hepatitis B[J].Hepatol－
ogy，2007，45：507-539.
[12]任红.乙型肝炎病毒耐药管理的新观念[J].中华肝脏病杂
志，2008，16（5）：329-334.
[13]LAI CL，LEUNG N，TEO EK，et al.A 1-year trial of tel－
bivudine，lamivudine，and the combination in patients with
hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J].Gas－
troenterology，2005，129：528-536.
[14]KEEFFE EB，ZEUZEM S，KOFF RS，et al.Report of an
international workshop：roadmap for management of pa－
tients receiving oral therapy for chronic hepatitis B[J].
Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5：890-897.
[15]庄辉，翁心华.替比夫定治疗慢性乙型肝炎中国路线图[J].
肝脏，2008，13（2）：183-184.
（收稿：2008-11-14）
（校对：郭顺明）
155

作者: 贸易进口 时间: 2010-6-28 08:54

我是来学习的。
最失败的人是不学习的人。
顶起

作者: 星光大道 时间: 2010-6-28 09:01

好，受益，要是有阿德的用药路线图就好了，用阿德的人好象很多很多

作者: zfl118 时间: 2010-8-2 15:15

我就是在安徽医科大学第一附属医院治疗的..现在替比夫定耐药啦

欢迎光临肝胆相照论坛 (http://hbvhbv.info/forum/)