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标题: Simvastatin potentiates the anti-hepatitis B virus activity [打印本页]

作者: lemonades 时间: 2010-4-29 02:38 标题: Simvastatin potentiates the anti-hepatitis B virus activity

本帖最后由风雨不动于 2012-4-14 16:12 编辑

Ted Badera, , and Brent Korbab,

a Section of Gastroenterology, Department of Medicine, University of Oklahoma Health Sciences Center, VA Medical Center, Mailstop 111H, 921 NE 13th Street, Oklahoma City, OK 73104, USA

b Department of Microbiology, Georgetown University Medical Center, 3900 Reservoir Road, NW, Med-Dent. Building, Room SW319, Washington, DC 20057, USA

Received 25 November 2009; revised 28 January 2010; accepted 26 February 2010. Available online 6 March 2010.

Abstract
Statins are 3-hydroxyl-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG CoA) reductase inhibitors used for the treatment of hypercholesterolemia. We report that a particular statin, simvastatin (SIM), exhibits strong in vitro anti-HBV activity. Moreover, a combination of SIM with each of the individual nucleos(t)ide analogues lamivudine (LMV), adefovir (ADV), tenofovir (TEN) and entecavir (ETV), showed synergistic antiviral activity. Combination drug treatments were performed in the HepG2.2.15 cell line. Compound combinations were centered on a mixture designed to deliver approximately equipotent (not necessarily equimolar) concentrations of each agent, based on the ninety percent viral inhibition monotherapy values. SIM interacted favorably with all four licensed anti-HBV nucleos(t)ide analogues, especially at molar ratios that approximate combinations likely to be used clinically. As the relative concentration of SIM was raised to an excess, the overall favorability of the interactions progressively increased.

SIM displayed about equal degrees of synergy with ADV and TDF. The highest degree of synergy was observed at the 300:1 combination of SIM with ETV. Interactions with LMV were the least favorable. The in vitro potential shown here may greatly augment anti-HBV therapy clinically.

Keywords: Hepatitis B virus; Simvastatin; Mevalonate; Entecavir; Tenofovir

Abbreviations: HBV, hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma; IFN, pegylated alfa-interferons; NA, nucleoside analogue; HBeAg, hepatitis B “e” antigen; ALT, alanine aminotransferase; HBV DNA, hepatitis B virus deoxyribonucleic acid; DNA, deoxyribonucleic acid; FDA, Food and Drug Administration (USA); HMG CoA, 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A; RNA, ribonucleic acid; HBsAg, hepatitis B surface antigen; SIM, simvastatin; LMV, lamivudine; ADV, adefovir; TDF, tenofovir; ETV, entecavir; NIAID, National Institute of Allergy and Infectious Diseases (USA); HBcAg, hepatitis B core antigen; EC50, fifty percent viral inhibition; EC90, ninety percent viral inhibition; CC50, 50% cell cytotoxicity; SI, selectivity index; AST, aspartate aminotransferase; HBx, “x” protein for hepatitis B virus

Article Outline
1. Introduction
2. Materials and methods
2.1. Agents
2.2. Cell cultures
2.3. Calculations
3. Results
3.1. Anti-HBV activity
3.2. Mevalonate addition
4. Discussion
5. Conclusions
Acknowledgements
References

Fig. 1. Two types of evaluations are presented for combination effect of SIM with each of the NA drugs. (A) LMV, (B) ETV, (C) TDF, and (D) ADV. The left hand panels present CI-Fa (combination index-fraction (of virus) affected) plots). For these plots, a combination index [CI] greater than 1.0 indicates antagonism and a CI less than 1.0 indicates synergism. Evaluations of synergy, additivity (summation), or antagonism at different levels of virus inhibition (e.g. 5% (Fa = 0.5) to 99% (Fa = 0.99)) are provided by the plotted lines and points. The outer lines denote 1.96 standard deviations for significance evaluations. The right hand panels present conventional isobolograms. For these plots, ED50, ED75, and ED90 (50%, 75%, and 90% effective antiviral dose) values for the combination treatments are displayed as single points. Three convex curves connecting the axes denote the expected (e.g. additive) EDC50, EDC75, and EDC90 values for drug combinations as calculated from the monotherapies. ED50, ED75, and ED90 values for the combinations that plot to the left (e.g. less than) of the corresponding lines indicate synergy, and values plotting to the right (e.g. greater than) of the corresponding lines indicate antagonism.

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Fig. 2. Collation of best molar combinations for drugs with simvastatin shown in Fig. 1 for comparison. See explanation under Fig. 1 as to description of left-sided and right-sided panels. SIM = simvastatin LMV = lamivudine, ENT = entecavir, ADV = adefovir, TDF = tenofovir.

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Table 1.
HBV antiviral activity of four nucleoside analogues alone and added to simvastatin.

EC50 – μM causing 50% reduction, EC90 = μM causing 90%. The ratios indicate the relative molar amount of the compounds used for each combination. EC50 and EC90 values for combinations are expressed in units of SIM. Additional details on the types of interactions for the different combinations are presented in [Fig. 1] and [Fig. 2].

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Table 2.
Observations of effect of mevalonate upon simvastatin and lamivudine.

CC50 = dose of compound causing 50% cytotoxicity, EC50 – μM causing 50% reduction, EC90 = μM causing 90%, SI = selectivity index = CC50/EC90.

LMV values differ slightly in [Table 1] and [Table 2] because they are from separate experiments.

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Corresponding author at: VA Medical Center, Mailstop 111H, 921 NE 13th Street, Oklahoma City, OK 73104, USA. Tel.: +1 405 456 5313; fax: +1 405 456 5946.

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作者: lemonades 时间: 2010-4-29 02:51

来自意大利人stefano170669的介绍。
他一直跟踪着最新的科研成果

作者: 战战兢兢 时间: 2010-4-29 09:06

Simvastatin是一种降低胆固醇常用药物。具有抗乙肝病毒的效果。
这种老药新用的情况，如果老药过了专利保护期，没有商业利益的助推，后面的研究特别是临床试验，不知道美国是怎么样来推动的。想象中，这难免会成为盲点。
按照中国主要以仿造药物的现状来推论，中国本来适合这种事，但这很可能是一片痴心幻想，因为过去多年的经验教训证明，指望不大，或者说基本没有指望。

[ 本帖最后由战战兢兢于 2010-4-29 09:11 编辑 ]

作者: 走遍四方 时间: 2010-4-29 11:02

原帖由 战战兢兢 于 2010-4-29 09:06 发表
Simvastatin是一种降低胆固醇常用药物。具有抗乙肝病毒的效果。
这种老药新用的情况，如果老药过了专利保护期，没有商业利益的助推，后面的研究特别是临床试验，不知道美国是怎么样来推动的。想象中，这难免会成为盲点。
按照 ...

我问过瑞金医院的医生，TDF何时在中国上市，她大致说TDF在中国还没有做临床，还早着呢。。。

作者: lemonades 时间: 2010-5-1 07:16

原帖由 战战兢兢 于 2010-4-29 09:06 发表
Simvastatin是一种降低胆固醇常用药物。具有抗乙肝病毒的效果。
这种老药新用的情况，如果老药过了专利保护期，没有商业利益的助推，后面的研究特别是临床试验，不知道美国是怎么样来推动的。想象中，这难免会成为盲点。
按照 ...

这篇文章应该是为了混文章和做科研的，也许不打算应用于临床，不过也说不定，毕竟他们才发表，兴许会有后续的研究也说不好。

体内显示跟恩替有很好的协同作用。这篇文章其实很好，有空大家仔细看下。老药，安全，体外显示有协同，很多战友胆固醇也的确偏高。

作者: 天行健君 时间: 2010-5-2 18:20

Simvastatin应用中有转氨酶急剧升高的现象,这个文章好象没讲到怎么安全应用,同时使用恩替的话转安酶也会升高吗

作者: lemonades 时间: 2010-5-2 22:43

原帖由 天行健君 于 2010-5-2 18:20 发表
Simvastatin应用中有转氨酶急剧升高的现象,这个文章好象没讲到怎么安全应用,同时使用恩替的话转安酶也会升高吗

就前一部分展开讲讲？给个出处？谢谢

作者: 天行健君 时间: 2010-5-3 11:24

辛伐他汀说明书:
【禁忌】（1）对任何成分过敏者。
（2）活动性肝炎或无法解释的持续血清氨基转移酶升高者。
（3）与四氢萘酚类钙通道阻滞剂米贝地尔合用
个人理解,这个无法解释的应该就是抗病毒起作用了吧.
那怎么监测呢,恩替本身抗病毒很强了

作者: 天行健君 时间: 2010-5-3 11:27

【注意事项】1.......。2.肝脏反应。本药应慎用在大量饮酒和/或有肝病历史的病人。有活动性肝病或无法解释的氨基转移酶升高者应禁用辛伐他汀。在临床实验中，有少数服用辛伐他汀的患者有显著的血清氨基转移酶持续升高(超过正常值3倍以上)的现象。但停药后，则氨基转移酶可回复至治疗前水平，但无黄疸或其它有关的临床症状或体征，亦无过敏现象。建议在治疗前对于氨基转移酶有升高现象的患者应加强检查并多加留意。
如果病人的氨基转移酶有继续升高的表现，特别是氨基转移酶升高超过正常值3倍以上并保持持续，则应予停药。与其它降脂药相同，应用辛伐他汀治疗的患者氨基转移酶中等程度升高(低于正常值3倍的情况)亦有报道。这些变化通常在应用辛伐他汀治疗后不久即有出现，但一般为一过性且不伴随任何症状，所以不必停药。
3.肌肉反应。应用辛伐他汀治疗的患者普遍有肌酸激酶(CK，来自骨骼肌)轻微的一过性升高，但这些并无任何临床意义。对于有弥漫性的肌痛、肌软弱或/和显著的肌酸激酶(CK)升高(大于正常值十倍以上)的情况应考虑为肌病，因此应要求病人若发现有不可解释的上述肌病征象应立即告诉医生。若发现肌酸激酶(CK)显著上升或诊断或怀疑肌痛，应立即停止辛伐他汀的治疗。对于有急性或严重的条件暗示的肌病及有因横纹肌溶解而导致二次急性肾衰竭倾向的病人应停止甲基羟戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的治疗

作者: lemonades 时间: 2010-5-3 11:51

原帖由 天行健君 于 2010-5-3 11:24 发表
辛伐他汀说明书:
【禁忌】（1）对任何成分过敏者。
（2）活动性肝炎或无法解释的持续血清氨基转移酶升高者。
（3）与四氢萘酚类钙通道阻滞剂米贝地尔合用
个人理解,这个无法解释的应该就是抗病毒起作用了吧.
那怎么监测呢, ...

联用恩替的时候，如果不出现alt持续升高，肝脏无损伤的话也就不用管单独用药会怎样了。

这个的理论基础是，HBV表面抗原的制造过程需要胆固醇，降低胆固醇可能会降低病毒。

作者: zasxz 时间: 2010-8-14 09:53

美国FDA警告辛伐他汀的严重肌损害风险2010-05-25

2010年3月19日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布通告称，与使用低剂量的辛伐他汀及其他“他汀类”药品相比，使用最高批准剂量80mg的辛伐他汀发生肌肉损害的风险升高。

辛伐他汀是降胆固醇药，以单独成份的通用名药及商品名药Zocor销售，也有与依折麦布的复方制剂Torin以及与烟酸的复方制剂Simcor。

肌肉损害（也称肌病）是所有他汀类药品的已知不良反应，患者常有肌肉疼痛、压痛、虚弱和血肌酸激酶升高的症状。他汀的剂量越高，发生肌病的风险越大。当辛伐他汀（尤其是高剂量）与某些药物合并使用时肌病风险也可能升高。最严重的肌病称为横纹肌溶解症，此疾病患者除肌肉损害外，还可能出现严重肾损害，甚至发展成为肾衰竭并导致死亡。导致横纹肌溶解症的已知风险因素包括高龄（>65岁）、甲状腺功能减退以及肾功能不全。肌病及横纹肌溶解症已列入了辛伐他汀和其他“他汀类”药品的说明书中。

此通告的发布是基于FDA正在评估的临床数据----“降低胆固醇和同型半胱氨酸的有效性研究”(SEARCH)。FDA也正在对来自其他临床试验、观察性研究、不良事件报告和处方药使用的数据进行审查，以便更好地了解高剂量辛伐他汀与肌肉损害之间的关联性。SEARCH试验评估了6031名服用80mg辛伐他汀患者与6033名服用20mg辛伐他汀患者的主要心血管事件，初步结果显示，与20mg辛伐他汀组相比，80mg辛伐他汀组出现肌病的患者更多（52例[0.9%] vs. 1例[0.02%]）。FDA对原始数据的进一步分析显示，80mg辛伐他汀组患者中有11例(0.02%)发生了横纹肌溶解症，而20mg组未出现横纹肌溶解症病例。FDA将在完成评估后更新此风险信息。

FDA曾就辛伐他汀与其他药品相互作用增加肌病发生风险的安全性问题发出过多次警告。2008年，FDA警告当辛伐他汀剂量超过20mg时，与胺碘酮联用发生横纹肌溶解的风险升高。2010年3月，FDA批准对辛伐他汀的说明书进行修订，警告华裔患者不要联合使用80mg的辛伐他汀与胆固醇修饰剂量的烟酸产品，并对联合使用40mg或更低剂量的辛伐他汀与烟酸产品也应慎重。因为正在进行的“心脏保护研究2”(HPS2)的中期结果显示，华裔患者联合使用40mg辛伐他汀与胆固醇修饰剂量的烟酸产品(≥1g/天)，肌病的发生率(0.43%)比非华裔患者肌病的发生率(0.03%)高。此外，由于升高的肌病风险，FDA还要求生产企业修改辛伐他汀说明书，强调如果患者正在服用地尔硫卓，医生应避免为患者处方日剂量超过40mg的辛伐他汀。

辛伐他汀的剂量限制包括：辛伐他汀不能与伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制剂、奈法唑酮联合使用；与吉非贝齐、环孢素、达那唑联合用药，辛伐他的剂量不应超过10mg；与胺碘酮、维拉帕米联合用药，辛伐他汀的剂量不应超过20mg；与地尔硫卓联合使用，辛伐他汀的剂量不应超过40mg。

尽管辛伐他汀的说明书中包含了剂量限制和药物相互作用的警告， 2010年FDA的一项对处方药品使用数据的回顾分析发现，那些正使用可增加横纹肌溶解风险药品的患者仍会被处方高剂量的辛伐他汀。

FDA建议医疗专业人员在给患者使用辛伐他汀之前,应了解患者的既往病史和用药情况，并与患者交流辛伐他汀的治疗效益和风险。建议患者不要自行停药，如果出现肌肉疼痛、压痛、虚弱、尿色异常以及无法解释的虚弱等症状，应咨询医疗专业人员。

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