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标题: 索拉非尼在肝细胞癌中的研究进展 [打印本页]

作者: liver411 时间: 2009-11-5 11:06 标题: 索拉非尼在肝细胞癌中的研究进展

本帖最后由风雨不动于 2012-4-14 08:07 编辑

复旦大学附属中山医院肿瘤内科刘天舒

索拉非尼是口服多激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗肿瘤细胞增殖的双重作用。目前索拉非尼是唯一被美国FDA和欧洲药品管理局（EMEA）批准用于肝癌（HCC）治疗的系统性靶向药物。

伴或不伴不良预后因素索拉非尼皆有疗效

索拉非尼引入中国后最初应用于肾癌治疗，随后就投入到HCC治疗中。两项大规模、Ⅲ期随机对照研究——SHARP和Oriental奠定了索拉非尼在HCC 治疗中的地位，特别是Oriental的研究结果，使索拉非尼在中国晚期HCC患者治疗中的应用获得了循证医学依据。

试验设计

大血管浸润（MVI），肝外扩散（EHS）和美国东部肿瘤协作组体力状态（ECOG PS）评分是多个HCC分期系统和治疗指南的重要预后因素。多项研究证实：存在MVI与EHS患者的预后较差，而ECOG PS评分亦显著影响患者生存期。

SHARP和Oriental纳入ECOG PS 0~2分、Child-Pugh A级、既往未接受系统性治疗的晚期HCC患者，根据不良预后因素和地区分层，随机分组给予索拉非尼或安慰剂治疗，评价总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和安全性。

伴或不伴MVI/EHS分层

SHARP 研究纳入602例北美和欧洲患者。对伴有MVI/EHS的患者，索拉非尼治疗组（209例）中位OS为8.9个月，安慰剂组（212例）为6.7个月，风险比（HR）为0.77。在不伴MVI/EHS的患者中，索拉非尼治疗组（90例）中位OS较安慰剂组（91例）延长更多（14.5个月对10.2个月，HR为0.52），提示疾病处于更早期的患者使用索拉非尼能有更多生存获益（图1）。

Oriental研究纳入226例来自于中国和韩国等亚太地区患者。试验数据表明，不管是否存在MVI/EHS，患者的中位OS都获得延长（5.6个月对4.1个月，HR为0.75；14.3 个月对8.0个月，HR为0.45）。两个研究HR的相似进一步验证了SHARP试验的结果。与SHARP研究类似，不伴MVI/EHS患者生存获益更多（图1）。

图1 索拉非尼治疗不伴MVI/EHS晚期肝癌患者的临床数据

至于Oriental研究中患者生存期延长不如SHARP，原因可能在于两项研究纳入患者的疾病状况基线不同。亚太地区患者在接受索拉非尼治疗时通常已处于病程后期，如能在病程早期或未有不良预后因素发生前给予治疗，患者将获得更多生存益处，这点可从无MVI/EHS患者的OS延长在两项试验中相似得到证实。

ECOG PS分层

在ECOG PS评分为0的患者中，SHARP研究显示索拉非尼治疗者的中位OS（13.3个月）长于安慰剂组（8.8个月，HR为0.68）。而Oriental研究中，索拉非尼治疗后，中位OS在两组中差别不明显，对此可能的解释是纳入样本量不够大，导致分层分析时统计效能降低。

两项研究中，ECOG PS评分为1~2的患者接受索拉非尼治疗后，中位OS皆长于安慰剂治疗组（8.9个月对5.6个月；6.1个月对3.9个月）。

研究结果还显示，不管患者有无不良预后因素，索拉非尼治疗组的DCR均高于安慰剂组。

结论

SHARP 和Oriental试验的结果表明：索拉非尼在不同地区人群（北美和欧洲、亚洲-太平洋地区）和不同基线水平预后因素的患者中均有明显疗效。不管依据何种不良预后因素分层，所有分组中不良反应的发生率和类型相似，且患者易于耐受。3~4级药物相关不良事件主要为腹泻、HFSR和疲劳。

联合化疗药物索拉非尼疗效更进一步

索拉非尼获批成为晚期HCC全身性治疗药物后，其联合化疗药物是否能带来生存获益便成为关注点之一。

香港、新加坡的多中心SECOX Ⅱ期单臂研究中，不宜接受手术或局部治疗的晚期HCC患者接受索拉非尼（400 mg，

Bid，第1~14天）+奥沙利铂（85 mg/m2，第1天）+卡培他滨（850 mg/m2，Bid，第1~7天）联合化疗，2周一个疗程，一共治疗8个周期，化疗结束后，有临床获益者,继续口服索拉非尼。结果显示，14%的患者达到 PR，61%获得SD，23%出现疾病进展。虽无一例患者达到CR，但大部分患者处于疾病稳定状态。患者中位PFS为7.1个月，优于SHARP和 Oriental的结果。中位OS为10.2个月，较Oriental研究结果更长，在以往HCC治疗中也鲜有达到。

索拉非尼联合治疗的非血液学毒性与索拉非尼单药类似，需要调整剂量或中断索拉非尼治疗的患者多为出现3级HFSR。最常见的血液学毒性是1~2级血小板减少（94%）和中性粒细胞减少（63%），但多易处理。总体来说，对于肝功能A级的晚期HCC患者，SECOX方案提高了疾病控制率，显著改善了生存获益，且患者可以耐受。

SECOX虽然只是一项Ⅱ期临床研究，但亦给了我们一个启示，即靶向药物联合化疗药物可能比单用靶向药物疗效更好。比较索拉非尼+奥沙利铂+卡培他滨和索拉非尼单药疗效的Ⅲ期随机对照临床试验正在设计中，以进一步探索索拉非尼联合化疗的安全性和疗效。

责任编辑舒绎

CSCO年会报道医学论坛报

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作者: liver411 时间: 2009-11-5 11:09 标题: 索拉非尼在晚期癌症治疗中的广阔前景

华中科技大学附属同济医院肿瘤中心    于世英

编者按十月金秋，第十二届全国临床肿瘤学大会及中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）学术年会在美丽的鹭岛拉开帷幕。10月14日，来自于华中科技大学附属同济医院的于世英教授、北京大学临床肿瘤学院的郭军教授和复旦大学附属中山医院的刘天舒教授在多吉美卫星会上就索拉非尼（多吉美）在各种晚期癌症治疗中的应用进行了报告和评述。

肿瘤药物疗效在近十多年来不断地提高归功于肿瘤分子生物学研究的进展，其中之一就是对促进肿瘤生长的Raf/MEK/MAPK通路的认识。

索拉非尼为针对Raf/MEK/MAPK通路的多靶点多激酶抑制剂，可同时抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，自上市以来已应用于多种肿瘤的治疗。以下对索拉非尼治疗晚期癌症的研究成果进行回顾。

疗效显著 FDA批准用于晚期肾癌和肝癌

   肾癌索拉非尼在肾癌（RCC）二线和一线治疗中的疗效已获得循证医学证据。TARGET研究表明，索拉非尼可将RCC患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著延长。中国的IIT研究进一步证实，索拉非尼治疗的中国患者，其PFS和OS获益更加显著。

索拉非尼联合干扰素α（IFN-α）一线治疗晚期RCC，在中国患者中有效率达33%，临床获益率为77%，不良反应多为1~2级。尽管该研究纳入病例数少，但也显示出前景。

索拉非尼应用于辅助治疗的研究目前正在进行，例如ECOG ASSURE Ⅲ期试验、MRC SORCE Ⅲ期试验和国内16家中心参与的索拉非尼辅助治疗中国研究等，结果值得期待。

   肝癌索拉非尼在晚期肝癌（HCC）患者治疗中的疗效已得到了两项Ⅲ期临床试验——SHARP和Oriental研究的证实，目前已在全球70多个国家成功应用。

联合治疗方面，阿布-阿勒法（Abou-Alfa）的Ⅱ期研究证实多柔比星+索拉非尼较多柔比星单药治疗更显著延长患者中位OS。SEARCH研究显示，较之索拉非尼单药，索拉非尼+厄洛替尼将OS提高了33%。

索拉非尼联合经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗中期HCC的Ⅱ期临床试验（SPACE研究和START研究）正在进行中。鉴于TACE在中国的广泛应用，此联合治疗对中国患者而言可能更有意义。索拉非尼用于辅助治疗的全球前瞻性、双盲、Ⅲ期随机对照试验STORM研究亦在进行中。

渐行渐远应用于其他癌症治疗的探索

作为广谱抗肿瘤药物，索拉非尼在多项动物模型和体外实验中均显示出对多种肿瘤的生长抑制作用，其疗效随后在多项临床试验中得到证实。

非小细胞肺癌

索拉非尼单药或与其他药物联合，在非小细胞肺癌（NSCLC）的一线、二线、三线治疗中都显示出较好结果。

E2501研究中，接受索拉非尼单药三线治疗的NSCLC患者，PFS较安慰剂组显著延长（3.6个月对2.0个月，P=0.009）。研究者认为，索拉非尼可改善既往化疗失败患者的生存预后。

林德（Lind）在其多中心、Ⅱ期临床研究中给予患者索拉非尼+厄洛替尼一线治疗，获得28%的部分缓解率（PR），疾病稳定率（SD）为46%，中位OS 达12个月，结果令人鼓舞。此外，该研究还对循环血管内皮细胞和血浆血管内皮生长因子（VEGF）水平进行了探索性分析，结果显示索拉非尼对肿瘤血管生成有抑制作用。肿瘤代谢活性（SUV）下降35%，且与有效率（RR）显著相关。

正在进行的NExUS研究将评价索拉非尼联合吉西他滨、顺铂治疗ⅢB~Ⅳ期非鳞癌的疗效。MISSION研究纳入既往接受过2~3种治疗方案的晚期或复发性NSCLC，探索索拉非尼治疗是否可有生存获益。

乳腺癌

图1 SOLTI-0701研究两组患者的无进展生存概率-时间曲线

在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验中，索拉非尼被应用于局部晚期或转移性乳腺癌以及高风险早期乳腺癌的治疗。

索拉非尼（SOR）联合卡培他滨（CAP）治疗晚期乳腺癌（BC）的随机双盲、安慰剂（PL）对照、Ⅱ期试验（SOLTI-0701）显示，患者PFS较安慰剂组有显著延长（6.4个月对4.1个月，P=0.0006）（图1）。索拉非尼应用于乳腺癌治疗的其他多项研究均在进行中。

甲状腺癌

FDA批准用于转移性甲状腺癌的抗癌药物是多柔比星，治疗后患者RR为5%。而一些小样本Ⅱ期试验的结果表明，索拉非尼治疗转移性乳头状癌可达到15%的PR和61%的SD，治疗晚期未分化癌PR可达13%、SD达27%。

值得一提的是UPCC 03305Ⅱ期临床研究。接受索拉非尼治疗的碘抵抗患者PR达36%，SD达46%，临床获益率为82%。研究者还发现，存在BRAFV600E基因突变的患者较野生型有更长的PFS，提示筛选优势人群行索拉非尼治疗的可行性。Ⅲ期临床试验（14295）目前正在进行中。

黑色素瘤

索拉非尼单药及联合治疗黑色素瘤的多项临床试验都在进行中。目前已有的数据显示，索拉非尼联合达卡巴嗪（DTIC）在Ⅱ期试验中获得了PFS为14周、OS 为41周、PR为10%、SD为41%的结果，且联合用药未出现新的不良反应。索拉非尼联合替莫唑胺（TMZ）治疗则获得了更好的PR。

此外，索拉非尼联合伊达比星、阿糖胞苷（IA）治疗急性髓性白血病（AML）时，FLT3野生型患者可获得75% CR，在FLT3突变者中甚至达到100%，结果令人振奋。

在胃癌中的应用，前期研究结果表明在联合化疗药物时，索拉非尼无需减量。其用于胃肠道间质瘤（GIST）四线治疗时亦呈现了PR+SD为75%的结果。在复发性恶性胶质瘤（GBM）的NABTC 05-02试验中，索拉非尼联合厄洛替尼治疗，患者耐受性良好。

目前于国立卫生研究院（NIH）登记的索拉非尼相关临床试验共343项，涵盖各种肿瘤的治疗。我们期待索拉非尼能给肿瘤患者带来更多希望。

责任编辑舒绎

CSCO年会报道  医学论坛

作者: 惠风和畅 时间: 2009-12-4 09:10

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