肝胆相照论坛

标题: 为什么要首先选择干扰素，慎重选择核苷类似物？ [打印本页]

作者: 淡心 时间: 2009-5-10 13:24 标题: 为什么要首先选择干扰素，慎重选择核苷类似物？

慢性乙肝治疗的初次治疗的两种策略：
第一种策略：以免疫为基础的干扰素alfa治疗，经过有限的疗程（6-12个月，少数可用到18个月），达到停药后的持久应答，HBeAg消失，同时Anti-HBe转阳的持久血清学转换；少数病人还有可能获得HBsAg消失，Anti-HBs转阳的真正治愈，这虽然要靠些运气，不能做为主要目标，但有少数人的确可以达到。

第二种策略：用核苷类似物，长期服药，达到用药期间的维持应答（这意味着核苷类似物一旦开始就不能轻易停药，更不能没有经过医生的允许私自停药，否则有肝功能恶化的危险。核苷类似物一旦开始，就要无限期的应用下去，停药后多数会复发。HBV DNA反弹到比治疗前还要高的水平）。但长期用药又带来另外一个严重的问题，就是病毒的变异。目前，有越来越多的临床研究表明，病毒变异后，肝脏炎症和纤维化重新活动，少数病人甚至出现肝功能恶化。

除非有干扰素的禁忌症，不能使用干扰素。如精神病史或家族精神病史、严重的抑郁症、对干扰素或干扰素中的某种成份过敏、怀孕、严重的自身免疫性疾病、肝硬化失代偿（即出现肝硬化的症状如腹水等）、白细胞或血小板太低等。否则，只要病人ALT升高、HBV DNA阳性，没有黄疸，已经进入免疫清除期，就应该首先考虑干扰素alfa治疗。这是目前国内占绝对多数的乙肝专家的观点，是中国的肝病学家经过多年的经验和教训得出来的结论，是在总结拉米夫定多年滥用后，从很多失败、甚至死亡的病例中总结出来的结论。

早在1998年，拉米夫定上市时，由于其口服方便，血清HBV DNA降低快的特点，国内的医生和病人对它没有经验，缺乏足够的认识，一时间拉米夫定卖疯了。甚至一些大小药店都在卖这种本该在医院才可以的处方药。更有基层的小医院，连脂肪肝、丙肝等毫不相干的肝病都用上了拉米夫定。好象拉米夫定就是治疗肝病的神药一样。可见当时拉米夫定的滥用情况有多么严重。

时间到了2000年，香港的Nance Leung报道了拉米夫定停药后肝功恶化，肝坏死，病人死亡的病例。此后，在国内出现多例由于拉米夫定停药不当致肝坏死和肝功能恶化的报道。到这时，肝病医生们才明白这是个什么药，并不象他们想象的那么神奇。这种药不仅不能治愈乙肝，反而带来长期用药后各种麻烦。病毒变异的发生率不断出现，停药后病情加重的病人越来越多。成都、上海、杭州等地相继出现病人由于停用拉米夫定后致人死亡状告葛兰素公司的案件。在经过了近8年以后，中国的肝病医生终于明白，不能再滥用核苷类似物类药物。不仅仅是拉米夫定，所有的核苷类似物都要慎用。不管新的核苷类似物药的降低HBV DNA的能力多强，血清HBV DNA转阴的速度多快，停药后多数还是要复发。而长期用药多数将在不同的时间出现变异和耐药。

中国人慢性乙肝的治疗具有长期性、艰巨性和复杂性的特点。这主要是由于多数中国人慢性乙肝是母婴垂直传播，病人在出生或者很小的时候就感染了，处在非常强的免疫耐受状态，在10-20年，甚至更长的时间里，病人都处在免疫耐受期，自身的免疫系统对乙肝病毒没有免疫反应。对于在体内生存了个么久的乙肝病毒，机体对它又没有免疫识别和清除，很难想象我们能通过什么神奇的方法，在短期内将病毒全部歼灭，全部从体内清除。必须有长期与病毒做战的思想准备，绝不能急于求成。这正发我们平常经常说的一句话，冰冻三尺非一日之寒，而解冻冻久的坚冰也不能一蹴而就。

中国人乙肝治疗困难的另一个原因是中国的乙肝以C型乙肝为主，在上海可能占到70%左右，根据目前在全球范围内对乙肝的认识，C型和D型乙肝治疗要比B型和A型困难得多。

乙肝治疗的长期性和艰巨性决定了无论是肝病医生，还是乙肝病人自己都要认真地对待，一定要有策略上的思考，然后再做决定。因为，一个决定做出后，这个决定所带来的结果不是一天、两天就能看到，而是要一年、两年甚至更长时间才能看到。这样漫长、耗时、耗力、耗财的“任务”，怎能轻易下决定！这就是为什么乙肝专家们在决定选择哪种药物时提出了乙肝治疗的两种策略。这不是我的创造，而是国内知名的学者和专家们多年结验的总结，国内最主流专家学者们的共识。

这里要说明一下，上面的两种策略主要针开始治疗阶段，在初始治疗时，如果能用干扰素，就尽量不用核苷类似物。但从总体抗病毒上，两种策略不是对立和矛盾的，临床上如果应用得好，应该是互补的。毕竟还有很多干扰素治疗也无效的病人。

干扰素与核苷类似物有着本质的区别，作用的原理完全不同。有时医生会根据病人的不同情况，采取干扰素与核苷类似物的不同的组合方式，以达到最大程度地控制病毒。但对于如何进行组合就更加复杂，每个人都可能有不同的观点，这就是为什么病人从一家医院到另一家医院，从一个医生换另一个医生，会有完全不同的治疗方案，甚至完全相反的方案。经常弄得乙肝病人摸不着头脑。

为什么现在用核苷类似物的病人这么多呢？
一个最主要的原因是核苷类似物，如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等通过口服给药，服药期间副作用比干扰素少。
第二个原因是核苷类似物除拉米夫定外，多数是新药，医生和病人都比较有兴趣，容易引起医生和病人的注意力。
还有一个更重要的原因，是核苷类似物降低血清的HBV DNA的速度快，病人用药后很快血清里面的HBV DNA就转阴了。这种HBV DNA暂时、快速转阴，对医生和病人都有很强的吸引力。
最后，就是核苷类似物一年的药费相对干扰素，尤其是进口的干扰素要便宜。由于这些原因，很多不明真相的病人轻易就做出了首先选择核苷类似物的决定，而没有考虑到一年、二年、三年以后会怎么样。没有考虑一旦用上核苷类似物是不能轻易停药的，否则可能带来严重后果。没有考虑长期用核苷类似物的变异和停药后的复发问题。如果医生没有耐心或没有很多时间向病人解释，病人很难区分这两种药物到底应该首选哪一个？

干扰素是人体内针对病毒感染产生的多功能的蛋白质，具有抗病毒、增强乙肝特异性免疫和抗纤维化等多种功能。虽然干扰素的直接抗病毒力较弱，但其提高机体识别乙肝病毒，增强针对乙肝病毒的特异性免疫功能对达到停药后的持久应答致关重要。相比这下，核苷类似物只能暂时抑制细胞浆内的HBV DNA的合成，不是通过免疫起作用，所以，无论它对血清的HBV DNA降得多快，都不能从根本上长期控制病毒，必须长期服药，达到服药期间的维持应答，停药后多数要复发，前功尽弃。但长期用药的最大问题是病毒的变异和耐药。

明白两种药物的作用机理后，就不难明白为什么能用干扰素一定要首选选择干扰素，只有干扰素不能用，或者多次治疗失败后再考虑核苷类似物。核苷类似物虽然可以取得暂时的HBV DNA下降快或者消失，而且新的恩替卡韦降病毒的速度比拉米夫定快得多，但本质上，无论降的速度多快，最终结果不大同小异。因为它们的作用原理是一样的。虽然HBV DNA下降快，但治疗一年的血清转换率与拉米夫定没有大的区别。

干扰素alfa除了直接抗病毒的作用外，最主要的作用是可以加强人体免疫对乙肝病毒的识别，加强淋巴细胞对感染肝细胞的清除。一种叫做CD8+的淋巴细胞激活后，识别感染的肝细胞，将其溶解破坏，将CCC-DNA一起清除。这种通过免疫激活所获得的应答，停药后多较持久。

核苷类似物只抑制细胞将内的HBV DNA合成，对人体免疫没有作用，不能通过激活免疫功能清除CCC DNA，这种只抑制细胞浆内病毒，停药后多数复发，必须长期用药，不能间断。

[ 本帖最后由淡心于 2009-11-10 20:57 编辑 ]

作者: gb200 时间: 2009-5-22 09:28

真不错啊

作者: 九阴真肝 时间: 2009-5-22 09:37

可是,我用干扰素,头发掉了一半

作者: 希望和失望 时间: 2009-5-22 10:17

这个贴真不错,让我了解了很多知识,我当时发病的时候医生也让我吃核苷类药物,结果我考虑再三也没吃,另外有个医生朋友也不建议我吃,最后我就没抗病毒.

作者: niuren 时间: 2009-5-26 23:19

淡心你好。我觉得你对干扰素的认识非常深刻。有个问题请教一下。我现在在打短效干扰素，每两天一针。过些天回远方老家，可能要折腾几天，不能及时打上干扰素。我可不可以打一针长效干扰素，坚持七天，然后回家后再打短效干扰素？这样会不会有影响？
还有，我现在已经打了半年多的短效，没有应答（在病友交流版中你对我的帖子有回复，给我了两篇文章）。我假如换成长效干扰素，打一段时间，譬如打两个月，出现应答，再换成短效的巩固疗效，可不可以？
上述两个问题只是基于一个事实：长效的太贵，长时间的话我实在用不起。所以想请教这样交替用，可不可以。

作者: yes_0202 时间: 2009-6-11 21:01

真是好贴，让我对核苷类药有了深刻的认识。

作者: 相信幸福 时间: 2009-6-11 22:50

那如果服两三个星期核苷类药物没什么大问题吧为了应付体检
希望后果不会太严重

作者: 3Gmobile 时间: 2009-6-17 22:27

好贴，学习！
现在我就是核苷停药后复发了，哎。幸亏二次代丁还管用。不知道要吃到什么时候了

作者: gb-xing 时间: 2009-6-19 16:46 标题: 我是大三阳，我老婆2、4、5项阳性，我老婆要不要治疗呢？

我大三阳15年了，结婚8年了，我老婆结婚前两对半是有抗体，3年前2、4、5项阳性，每年检查一次都是一样的，我想问各位病友我老婆这种情况要不要治疗呢？平时要注意什么呢？我儿子一出生就打疫苗，今年5岁了，一直有抗体。我一直怕传染给他，生活真是痛苦啊。

作者: lcm0312 时间: 2009-8-25 22:07 标题: 好贴

本想找点核苷类的拉米呀、阿福呀吃点儿，但看了楼主的贴子，相当及时了！
但问题出来了，既然所有的药都会有这些那些的副作用，那么作为病人该如何选择药物呢，这个问题应该深思一下才对。
本人认为，情况应该总体把握，既然我们都中了着了，或者说是一大着，要以小着换大着，也是值得的！

作者: danyulove 时间: 2009-8-25 22:38 标题: 回复 13# 的帖子

那意思是只有等死了。。楼主的意思是什么都不要用，，等死。。

作者: sunxiaolu 时间: 2009-10-13 16:56

好贴啊。谢谢了

作者: zhuche 时间: 2009-11-4 19:09

为什么被删了??? 求解

作者: Serdyna 时间: 2009-11-4 19:48

不是被删，不知道楼主怎么了。。

作者: 浅笑嫣然 时间: 2009-11-10 20:51

好帖,谢谢楼主!

[ 本帖最后由浅笑嫣然于 2009-11-10 20:52 编辑 ]

作者: 淡心 时间: 2009-11-10 20:58 标题: 干扰素的作用机制

干扰素是人体受到病毒感染时产生的一种多功能蛋白质（生物学上叫细胞因子）。我们都得过流行性感冒，当你发热、全身肌肉、关节酸痛、全身无力时，你就感受到了干扰素的存在。当然也还有其它细胞因子的参与，但干扰素是病毒感染时产生的最主要的细胞因子之一。如果您曾经注射过干扰素，医生会告诉你打干扰素后会出现“流感样症状”，这是因为流感时的症状其实也是干扰素引起的。

干扰素是个多功能的蛋白质，属于人体天然免疫的重要组成部分。总的来说，干扰素具有以下几个重要作用：
1、抗病毒作用。当我们的机体感染病毒时，体内会产生大量的干扰素。
2、抗增生作用。这是干扰素能用于治疗多种肿瘤的原因。
3、免疫调节作用。干扰素是天然免疫的一部分，但干扰素也参与多种特异性的细胞免疫，如增强感染的肝细胞表达被T淋巴细胞识别的蛋白质，帮助T细胞识别病毒感染的细胞等。
4、抗纤维化作用。这是为什么干扰素治疗的病人肝纤维化会明显好转。

此外，干扰素还有抗新血管增生、促进细胞凋亡等多种功能。但在治疗慢性乙肝方面，抗病毒作用和免疫调节作用，以及抗纤维化作用可能是主要的。

那干扰素是怎样起作用的呢？干扰素需要“攻破肝细胞膜吗”？

干扰素根本不需要攻破肝细胞，干扰素必须通过与细胞表面的干扰素受体结合才能发挥其生物学作用。

干扰素有抗病毒、免疫调节、抗纤维化作用，但这些作用的实现并不是靠干扰素本身直接作用实现的，而是通过与细胞表面的受体结合，把“信号”从细胞表面传入细胞核，在那里激活一系列基因，表达出发挥干扰素作用的一系列蛋白质，干扰素激活产生的这些蛋白质来完成干扰素的功能。

干扰素与位于细胞表面的干扰素受体结合后，把干扰素的信号传到细胞核，激活干扰素要激活的基因，从而表达出实现干扰素功能的一系列蛋白质。其中最重要的标志性的两种蛋白质就是PKR和25OAS。这两种蛋白质再去激活其它一些特殊功能的蛋白质产生，达到抗病毒或免疫增强的作用。如通过PKR，干扰素可以刺激细胞产生一种RNA酶，这种RNA酶在细胞内产生后，可以直接水解病毒的RNA或单链DNA，直接降低病毒的产生。干扰素激活的蛋白还可以干扰病毒在细胞内的组装，使病毒量下降。更重要的是，干扰素可以刺激感染的细胞在细胞表面产生标记蛋白质，有利于免疫细胞识别感染的肝细胞，当进入免疫清除期后，将有助于细胞毒性的T淋巴细胞将感染的肝细胞清除，同时一起将cccDNA清除。这种通过加强免疫达到清除病毒的作用是干扰素有别于核苷类似物的根本所在。干扰素还能通过其激活的一系列蛋白质，促进感染的肝细胞发生凋亡等等。此外，到目前为止，对干扰素还有许多没研究清楚的方面，有待进一步明确。

综上所述，干扰素与细胞表面的干扰素受体结合是干扰素发挥其生物作用的关键。当有活性的干扰素与干扰素受体结合后，通过激活一系列蛋白质，发挥抗病毒和增强抗病毒免疫的作用。干扰素可以刺激细胞产生多种直接抗病毒蛋白，直接灭活或水解病毒。更重要的是增强抗病毒的免疫功能，达到持久抑制病毒的目的。

但是，如果病人自身的免疫没有激活，没有进入免疫清除期，干扰素也无能为力。它必须在人体针对乙肝病毒的细胞免疫激活后，才能充分发挥它的作用。打个形象的比喻，“星星之火，可以燎原”，这星星之火要靠病人自己来点燃，一旦有了星星之火，干扰素可以帮助燎原。又好比汽车要跑起来必须要先打火，打火后再加油车就跑起来了。“打火”要靠病人自己，干扰素可以起到加油的作用。

与核苷类似物相比，干扰素最大的作用是借助病人自身免疫的激活，经过有限疗程的治疗，达到停药后的持久应答。少数病人更可以表面抗原转阴，表面抗体转阳，达到最终治愈的目的。

[ 本帖最后由淡心于 2009-11-10 21:54 编辑 ]

作者: j369 时间: 2010-7-2 12:19

此发出这么久，现在才看到，真是相见恨晚。其初为什么医生不给开干扰素呢？致使耐药换药再加药再换药。真象上了贼船。

作者: dfyy8989 时间: 2010-7-2 15:07

作者: dfyy8989 时间: 2010-7-2 15:11

原帖由 gb-xing 于 2009-6-19 16:46 发表
我大三阳15年了，结婚8年了，我老婆结婚前两对半是有抗体，3年前2、4、5项阳性，每年检查一次都是一样的，我想问各位病友我老婆这种情况要不要治疗呢？平时要注意什么呢？我儿子一出生就打疫苗，今年5岁了，一直有抗体。我一直怕传染给 ...

你老婆属于乙肝病人的配偶，所以，自然转阴是必然的。她从来也不是病人，以前不是，现在也不是

作者: gsl干扰素 时间: 2010-7-12 19:46

干扰失败！怎么办？
干扰素7个月了，肝功正常，E搞原阳性，DNA医生说不用再打针了了，让吃阿德，苦恼中，吃药真的没个完吗？

还有，如果不再治疗会出现什么结果？

作者: Xikunli 时间: 2010-8-5 16:15

干扰素,希望你能干扰出奇迹!

作者: DIUTOU 时间: 2011-5-31 16:49

请教淡心：
男性，45岁，小三阳，HBV感染20年左右。有高血压病史，无抗病毒史。XFP及肝功异常。这种情况建议使用干扰素吗？

谢谢！

作者: liuhui1122 时间: 2011-10-13 20:50

哎……今天去医院，医生就这么给我说的，如果吃药，就等于上了贼船，上去就下不来了……

作者: 小小强强 时间: 2013-7-18 11:16

好文章,治疗前应该仔细看看,为那些直接吃抗病毒药物的人惋惜.

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