小三阳乙肝患者的抗病毒治疗您会首选哪个？ - 肝胆相照论坛

中华肝脏病杂志2005年第13卷第7期

首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心　贾继东

　　在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染过程中，患者一般经历过免疫耐受期（HBeAg阳性、HBV-DNA水平高、ALT正常、组织学炎症坏死轻或无）、免疫清除期（HBeAg阳性、HBV-DNA水平高、ALT升高、肝组织炎症坏死明显）后发生HBeAg血清转换而进入低复制期，即HBeAg转阴、抗-HBe出现、HBV-DNA水平很低、ALT正常、肝组织炎症坏死较轻或无。但部分患者由于HBV发生了前C区基因突变导致HBeAg不能产生，或基本核心启动子（BCP）基因突变导致HBeAg表达水平下降，这种患者血清HBeAg阴性，但仍有HBV-DNA活动性复制，肝组织学有不同程度的炎症、氨基转移酶也有不同程度的升高，因此被称为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎。有资料显示，我国约1/3的乙型肝炎表面抗原阳性、HBeAg阴性者仍有HBV-DNA高水平复制，这可能和我国HBV基因型以C型和B型为主因而更易发生前C区/BCP突变有关。HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者表现为血清HBeAg阴性，抗-HBe阳性或阴性，HBV-DNA阳性，血清ALT持续或反复异常。这类患者更易进展为肝硬化和原发性肝癌，对抗病毒治疗的持久应答率更低。因此亚太地区、欧洲及美国有关乙型肝炎治疗的最新指南都将其作为一个特殊的临床类型来对待。

　　有关HBeAg阴性的慢性乙型肝炎的抗病毒治疗适应证尚无完全一致的意见。国外指南多将血清HBV-DNA≥1×10E5拷贝/ml作为HBeAg阳性者接受抗病毒治疗的指征之一，但由于HBeAg阴性乙型肝炎患者的血清HBV-DNA一般低于HBeAg阳性者，不少学者建议将血清HBV-DNA≥1×10E4拷贝/ml、ALT水平2～10倍正常值上限者作为其抗病毒治疗适应证。另外，由于患者本来HBeAg就为阴性，不能再将HBeAg血清转换作为治疗的终点，国外指南多将血清HBV-DNA转阴（低于检测限）同时氨基转移酶复常作为治疗结束时及停药后6个月、12个月时应答的指标。

　　随机、对照试验结果表明，对于HBeAg阴性患者，干扰素α（IFNα）治疗结束时的应答率并不低，但停药后12个月持久应答率平均仅为24%（10%～47%）。因此对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，目前多建议应用5百万单位IFNα，每周3次或隔日皮下注射，疗程至少1年以获得较好的疗效。国际多中心随机对照临床试验研究结果显示，应用聚乙二醇IFNα-2a（派罗欣）治疗HBeAg阴性乙型肝炎患者（117例，60%为亚洲人）48周后，HBV-DNA<2×10E4拷贝/ml的患者在停药随访24周时为43%、随访48周时为42%，均高于单用拉米夫定组；联合应用拉米夫定未能提高其持久病毒学应答率。欧洲、美国和我国已批准聚乙二醇IFNα-2a用于治疗慢性乙型肝炎（包括HBeAg阴性乙型肝炎）。据报道，聚乙二醇IFNα2b（佩乐能）治疗HBeAg阳性乙型肝炎的疗效和聚乙二醇IFNα-2a相似，但目前尚无有关对HBeAg阴性慢性乙型肝炎疗效的报道。

　　拉米夫定治疗也可使HBeAg阴性乙型肝炎患者HBV-DNA转阴、ALT复常，但停药后复发率较高。我国2004年拉米夫定临床应用专家共识建议对治疗后达到HBV-DNA转阴且ALT复常者疗程至少2年。尽管该药的临床安全性良好，但随用药时间的延长发生耐药变异的比例会逐渐增高（第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%、66%），而HBeAg阴性乙型肝炎又需要长期用药，故目前不主张将拉米夫定作为治疗HBeAg阴性乙型肝炎的首选药物。

　　阿德福韦是5'单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物，已获我国国家食品药品监督局批准用于治疗慢性乙型肝炎。其适应证和拉米夫定相似，尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。随机、双盲、安慰剂对照临床试验表明，HBeAg阴性者1、2、3年HBV-DNA转阴率分别为66%、69%和79%，ALT复常率分别为76%、73%和78%，其耐药变异发生率分别为0%、3%和11%。阿德福韦在较大剂量（30mg）时有一定肾毒性，但在每天10mg的剂量下对肾功能尚无明显不良影响。

　　恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。Ⅲ期临床研究表明给HBeAg阴性的乙型肝炎患者恩替卡韦口服每天0.5mg×48周，91%的患者血清HBV-DNA低于400拷贝/ml、78%的患者氨基转移酶复常；但停药后的持久应答率尚不清楚。其1年时临床耐药发生率较低（约1%），而且只见于已发生YMDD变异者。2005年3月底该药已获得美国食品及药物管理局批准，在我国已完成Ⅲ期临床试验。