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标题: 带有 IFNα 的工程抗 PDL1 靶向肝脏中的免疫抑制和激活信号， [打印本页]

作者: StephenW 时间: 2022-11-6 19:27 标题: 带有 IFNα 的工程抗 PDL1 靶向肝脏中的免疫抑制和激活信号，

带有 IFNα 的工程抗 PDL1 靶向肝脏中的免疫抑制和激活信号，以破坏 HBV 免疫耐受
孟朝阳 1 , 孙世宇 1 , 梁勇 2 , 徐海荣 1 , 张超 3 , 张敏 4 , 王福生 3 , 付阳新 5 , 彭华 6
隶属关系
隶属关系

1
中国科学院生物物理研究所感染与免疫重点实验室，北京，中国。
2
清华大学医学院基础医学系，北京，中国。
3
【作者单位】：解放军总医院第五医学中心感染科高级科;
4
中国人民解放军总医院第五医学中心肝病高级科，北京，中国
5
清华大学医学院基础医学系 [email protected] [email protected].
6
中国科学院生物物理研究所感染与免疫重点实验室，北京，中国 [email protected] [email protected].

PMID：36316098 DOI：10.1136/gutjnl-2022-327059

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抽象的

目的：本研究的目的是开发一种基于抗PDL1的干扰素（IFN）融合蛋白，以克服慢性乙型肝炎病毒（HBV）诱导的免疫耐受，并将该免疫疗法与HBV疫苗相结合，实现功能性治愈。慢性乙型肝炎 (CHB) 感染。

设计：我们设计了一种抗 PDL1-IFNα 异二聚体融合蛋白，其中一个臂来源于抗 PDL1 抗体，另一臂是 IFNα，以允许通过抗 PDL1 抗体将 IFNα 靶向递送到肝脏中。在慢性 HBV 携带小鼠中评估了抗 PDL1-IFNα 异二聚体对克服乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 疫苗耐药性的影响。

结果：抗 PDL1-IFNα 异二聚体优先靶向肝脏并导致病毒抑制，PD1/PDL1 免疫检查点阻断和树突状细胞活化/抗原呈递以激活 HBsAg 特异性 T 细胞，从而打破慢性 HBV 携带小鼠的免疫耐受.当在抗 PDL1-IFNα 异二聚体治疗后不久给予 HBsAg 疫苗时，我们观察到在接受联合治疗的慢性 HBV 携带小鼠中，对于有效清除 HBsAg 的强烈抗 HBsAg 抗体和 HBsAg 特异性 T 细胞反应，但在那些接受联合治疗的小鼠中没有。无论是单一治疗。

结论：用工程化的抗 PDL1-IFNα 异二聚体靶向肝脏可以打破 HBV 诱导的对 HBsAg 疫苗的免疫耐受，为慢性乙型肝炎的功能性治愈提供了一种有前景的可转化治疗策略。

关键词：树突状细胞；乙型肝炎；免疫疗法；干扰素-α；肝。

© 作者（或其雇主）2022。根据 CC BY-NC 允许重复使用。不得商业重复使用。请参阅权利和许可。由英国医学杂志出版。

作者: StephenW 时间: 2022-11-6 19:28

Engineered anti-PDL1 with IFNα targets both immunoinhibitory and activating signals in the liver to break HBV immune tolerance
Chao-Yang Meng 1 , Shiyu Sun 1 , Yong Liang 2 , Hairong Xu 1 , Chao Zhang 3 , Min Zhang 4 , Fu-Sheng Wang 3 , Yang-Xin Fu 5 , Hua Peng 6
Affiliations
Affiliations

1
Key Laboratory of Infection and Immunity, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing, China.
2
Department of Basic Medical Sciences, School of Medicine, Tsinghua University, Beijing, China.
3
Senior Department of Infectious Diseases, 5th Medical Center of Chinese PLA General Hospital, Beijing, China.
4
Senior Department of Liver Disease, 5th Medical Center of Chinese PLA General Hospital, Beijing, China.
5
Department of Basic Medical Sciences, School of Medicine, Tsinghua University, Beijing, China [email protected] [email protected].
6
Key Laboratory of Infection and Immunity, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing, China [email protected] [email protected].

PMID: 36316098 DOI: 10.1136/gutjnl-2022-327059

Free article
Abstract

Objective: The purpose of this study is to develop an anti-PDL1-based interferon (IFN) fusion protein to overcome the chronic hepatitis B virus (HBV)-induced immune tolerance, and combine this immunotherapy with a HBV vaccine to achieve the functional cure of chronic hepatitis B (CHB) infection.

Design: We designed an anti-PDL1-IFNα heterodimeric fusion protein, in which one arm was derived from anti-PDL1 antibody and the other arm was IFNα, to allow targeted delivery of IFNα into the liver by anti-PDL1 antibody. The effect of the anti-PDL1-IFNα heterodimer on overcoming hepatitis B surface antigen (HBsAg) vaccine resistance was evaluated in chronic HBV carrier mice.

Results: The anti-PDL1-IFNα heterodimer preferentially targeted the liver and resulted in viral suppression, the PD1/PDL1 immune checkpoint blockade and dendritic cell activation/antigen presentation to activate HBsAg-specific T cells, thus breaking immune tolerance in chronic HBV carrier mice. When an HBsAg vaccine was administered soon after anti-PDL1-IFNα heterodimer treatment, we observed strong anti-HBsAg antibody and HBsAg-specific T cell responses for efficient HBsAg clearance in chronic HBV carrier mice that received the combination treatment but not in those that received either single treatment.

Conclusions: Targeting the liver with an engineered anti-PDL1-IFNα heterodimer can break HBV-induced immune tolerance to an HBsAg vaccine, offering a promising translatable therapeutic strategy for the functional cure of CHB.

Keywords: dendritic cells; hepatitis B; immunotherapy; interferon-alpha; liver.

© Author(s) (or their employer(s)) 2022. Re-use permitted under CC BY-NC. No commercial re-use. See rights and permissions. Published by BMJ.

作者: StephenW 时间: 2022-11-6 19:28

https://gut.bmj.com/content/gutj ... 022-327059.full.pdf

作者: pppq123 时间: 2022-11-6 20:18

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美肝会结束了吗？
没有重磅消息爆出。俺很失落。

作者: 乙肝人1949 时间: 2022-11-6 20:23

给你一个愛的抱抱

作者: newchinabok 时间: 2022-11-6 21:12

pppq123 发表于 2022-11-6 20:18
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美肝会结束了吗？

hbsag小于1000的都快上岸了，这是我的判断

作者: pppq123 时间: 2022-11-6 21:13

本帖最后由 pppq123 于 2022-11-6 21:13 编辑

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这都是命啊。我在7000左右。
没希望了。

作者: newchinabok 时间: 2022-11-6 21:14

本帖最后由 newchinabok 于 2022-11-6 21:15 编辑

pppq123 发表于 2022-11-6 21:13
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这都是命啊。我在7000左右。

你吃核苷吗？，能打干挠素吗？要想降下来，能打干挠素就试试

作者: pppq123 时间: 2022-11-6 21:19

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一直恩替。
体质较差，有睡眠障碍。医生不让打干扰素

作者: pppq123 时间: 2022-11-6 21:19

恩替10年，大三，7000多

作者: newchinabok 时间: 2022-11-6 21:22

本帖最后由 newchinabok 于 2022-11-6 21:31 编辑

pppq123 发表于 2022-11-6 21:19
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一直恩替。

莫泄气，我以前hbsag很高很高，以前是半定量，后来吃替诺福韦，hbsag降下来了，用了十年多。我有个优势可以干挠，干挠素时hbsag1080iu，现在hbsag一丢丢，明年还要干挠素。你莫定框框，框死自己，干挠素干半年，且走且观察，不断往岸边游才有可能上岸。你在湖中心，神仙药也救不了你上岸，隔得太远了

作者: StephenW 时间: 2022-11-7 15:22

pppq123 发表于 2022-11-6 20:18
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美肝会结束了吗？

美肝会 2-8 十一月(美国时间), 还没有结束.

我相信没有重磅消息.

有关于 Vir-2218（一种 sIRNA）、Vir-3434（一种 HBsAg 单克隆抗体）和组合（包括干扰素）的新闻.
https://investors.vir.bio/static ... 6-b714-ca4316cd2f56
13
结果总结
• 长达 20 周的 VIR-2218 和 VIR-3434 联合方案通常具有良好的耐受性，并且
与大多数轻微的不良事件相关
• VIR-2218 和 VIR-3434 联合方案实现平均 HBsAg 降低 > 2.5 log10 IU/mL
在所有队列中，大多数参与者的绝对 HBsAg 水平 < 10 IU/mL
• 反应模式表明 HBsAg 从互补模式中的附加降低
VIR-2218 和 VIR-3434 的作用
关键要点
• VIR-2218 加 VIR-3434 的组合实现的 HBsAg 下降是在
迄今为止最大的新型 HBV 疗法
• 这些数据支持对包含 VIR-2218 和
VIR-3434 用于慢性 HBV 感染的功能性治愈
• 反应模式表明，更长的治疗时间可能会进一步减少
在 HBsAg
• 使用 VIR-2218 加 VIR-3434 或 VIR-3434 评估更长治疗时间的队列
单一疗法，以及评估干扰素添加的方案，目前正在招募
这项正在进行的试验（NCT04856085）
13
Summary of Results
• VIR-2218 and VIR-3434 combination regimens up to 20 weeks were generally well tolerated and
associated with mostly mild adverse events
• VIR-2218 and VIR-3434 combination regimens achieved mean HBsAg reductions > 2.5 log10 IU/mL
in all cohorts, and absolute HBsAg levels < 10 IU/mL were achieved in most participants
• Patterns of response demonstrate additive HBsAg reduction from the complementary modes of
action of VIR-2218 and VIR-3434
Key Takeaways
• The HBsAg declines achieved with the combination of VIR-2218 plus VIR-3434 are among the
largest seen to date with novel HBV therapies
• These data support the continued evaluation of combination regimens containing VIR-2218 and
VIR-3434 for the functional cure of chronic HBV infection
• Patterns of response suggest that longer durations of treatment may achieve additional reduction
in HBsAg
• Cohorts evaluating longer durations of treatment with VIR-2218 plus VIR-3434 or VIR-3434
monotherapy, as well as regimens evaluating the addition of interferon, are currently recruiting in
this ongoing trial (NCT04856085)

作者: StephenW 时间: 2022-11-7 15:26

Vir-2218 + 干扰素
https://investors.vir.bio/static ... f-82a8-077dee7ab339

结果总结
• VIR-2218 单独或与 PEG-IFNα 组合通常具有良好的耐受性
– 大多数 TEAE 为 1 级或 2 级
• 接受 VIR-2218 和 PEG-IFNα 的所有队列中的 10 名参与者达到了 HBsAg
到第 48 周血清清除
– 10 名参与者中有 9 名的抗 HBs 水平 >10 mIU/mL
• 同时启动的 VIR-2218 和 PEG-IFNα 方案（队列 5）的持续时间更长，导致
– 30.8% 的参与者实现了 HBsAg 血清学清除和抗 HBs 血清学转换
– EOT 时最深的平均 HBsAg 降低 (-2.9 Log10 IU/mL)

关键要点
• 较长时间（48 周）的 VIR-2218 与 PEG-IFNα 治疗可实现更高的
治疗结束时 HBsAg 血清学清除和抗 HBs 血清学转换（30.8%）
• PEG-IFNα 可能增强 VIR-2218 的抗病毒活性，支持未来评估
与免疫调节剂组合
• 研究正在进行中，参与者正在被进一步跟踪
Vir-2218 + 干扰素
Summary of Results
• VIR-2218 alone or in combination with PEG-IFNα was generally well-tolerated
– Majority of TEAEs were Grade 1 or 2
• Ten participants across all cohorts receiving VIR-2218 and PEG-IFNα achieved HBsAg
seroclearance by Week 48
– 9 of the 10 participants achieved anti-HBs levels >10 mIU/mL
• Longer duration of concurrently initiated VIR-2218 and PEG-IFNα regimen (Cohort 5) resulted in
– 30.8% participants achieved HBsAg seroclearance and anti-HBs seroconversion
– Deepest mean HBsAg reductions (-2.9 Log10 IU/mL) at EOT

Key Takeaways
• Longer duration (48 weeks) of VIR-2218 with PEG-IFNα treatment achieves higher rates of
HBsAg seroclearance with anti-HBs seroconversion by end of treatment (30.8%)
• Antiviral activity of VIR-2218 may be potentiated by PEG-IFNα, supporting future evaluation of
combination with immunomodulators
• Study is ongoing and participants are being followed further

作者: StephenW 时间: 2022-11-7 15:32

单剂量 VIR-3434（一种研究中和单克隆抗体）给药后乙型肝炎病毒 DNA 和乙型肝炎表面抗原的减少：病毒血症人群的首次体验

AASLD 2022 年 11 月 4 日至 8 日

Kosh Agarwal,1 Man-Fung Yuen,2 Heiner Wedemeyer,3 Daniel Cloutier,4 Ling Shen,4 Andre Arizpe,4 Sneha V. Gupta,4
Marie Fanget、4 Lillian Seu、4 Andrea L. Cathcart、4 Audrey H. Lau、4 Carey Hwang、4 Edward Gane5
1 英国伦敦国王学院医院肝脏研究所； 2大学玛丽医院
香港，香港，中国； 3德国汉诺威医学院胃肠病学、肝病学和内分泌学系； 4Vir Biotechnology, Inc.，旧金山，加利福尼亚州，美国； 5奥克兰大学医学院，奥克兰，新西兰
Reduction in Hepatitis B Viral DNA and Hepatitis B Surface Antigen Following Administration of a Single Dose of VIR-3434, an Investigational Neutralizing Monoclonal Antibody:  First Experience in a Population With Viremia

AASLD Nov 4-8 2022

Kosh Agarwal,1 Man-Fung Yuen,2  Heiner Wedemeyer,3 Daniel Cloutier,4  Ling Shen,4 Andre Arizpe,4 Sneha V. Gupta,4
Marie Fanget,4 Lillian Seu,4  Andrea L. Cathcart,4 Audrey H. Lau,4  Carey Hwang,4 Edward Gane5
1Institute of Liver Studies, King’s College Hospital, London, United Kingdom; 2Queen Mary Hospital, The University
of Hong Kong, Hong Kong, China; 3Department of  Gastroenterology, Hepatology, and Endocrinology, Hannover Medical School, Hannover, Germany; 4Vir Biotechnology, Inc., San Francisco, CA, USA; 5Faculty of Medicine, University of Auckland, Auckland, New Zealand

作者: newchinabok 时间: 2022-11-7 15:41

本帖最后由 newchinabok 于 2022-11-7 15:44 编辑

vir+干挠素第5队列hbsag基线是3.4log值（hbsag2500IU左右），很nice。

启动的 VIR-2218 和 PEG-IFNα 方案（队列 5）的持续时间更长，导致– 30.8% 的参与者实现了 HBsAg 血清学清除和抗 HBs 血清学转换
– EOT 时最深的平均 HBsAg 降低 (-2.9 Log10 IU/mL)

作者: StephenW 时间: 2022-11-7 15:57

pppq123 发表于 2022-11-6 21:19
恩替10年，大三，7000多

大三用药治疗优点是减少肝纤维化和 hbvdna 整合.

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