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标题: 我所认识的《核苷药发展简史》 [打印本页]

作者: z3f 时间: 2022-11-5 13:59 标题: 我所认识的《核苷药发展简史》

最新版指南并不推荐继续使用拉米夫定作为抗病毒治疗药物，而是选用高效低耐的恩替卡韦或替诺福韦（TDF/TAF均可）；抗病毒效力更强，耐药率更低；拉米夫定除了孕妇用药的安全性值得肯定，最致命的缺点就是耐药率过高；即使使用10年8年不发生耐药的，也并不排除未来不会发生耐药，抗病毒效力从刚研发出来的时候，确实是最强的，记得是1998年问世，1999年引入国内，第一个用于治疗乙肝的口服抗病毒药，它的历史时刻确实值得铭记；但长期的大量临床验证了它的唯一致命的缺点就是高耐药率，并不是每个服用拉米夫定的人都有和你一样的好运气，从刚引进国内就开始吃拉米夫定的人，可能现在还在吃，认识很多吃了10年以上的乙肝病毒感染者，我们叫他们拉米化石，不耐药的毕竟只是少数人；高发耐药的占大多数，拉米夫定初始化第一年的耐药率是20%，并且耐药率是逐年递增的，吃一年不发生耐药，但不代表第二年第三年到第五年不发生耐药；之后在恩替卡韦还没问世之前，为了降低拉米夫定的高耐药率，医生们提出了拉米夫定联合阿德福韦酯，即拉米+阿德组合，把拉米一年20%的耐药率可以降低至2%，我们那时候称为肝胆相照组合；阿德成了拉米的补救药，但阿德具有较高的肾毒性的缺点，5年后使用阿德福韦发生肾损害的风险极高；这也就逼迫着国外的制药公司加大了药物研发的力度，在2006年研制出了恩替卡韦-博路定，抗病毒效力号称是拉米夫定的100倍，而初始化服用5年累积的耐药率仅为1.2%，成为一款相当优点比较大，缺点几乎很少的抗病毒药物，但刚上市价格记得是1398人民币一个月的药量，2006年1000多块钱已经是很贵的药了；后来慢慢过了专利期，才有了国内制药企业的纷纷争相仿制才把恩替卡韦的价格打下来;高仿在某个角度上来讲并不可耻，生产价格更低的药物对于能够用上低价高效的抗病毒药物的乙肝患者朋友来讲是莫大的福音；不要怪国内药厂没能力搞研发，只怪自己真没那个技术，那个资金，那个环境，更别提人才了,说多了都是泪；恩替前面还有个替比夫定，是拉米夫定的继任者，算是拉米二代产品，延续拉米的高耐药率的特性和孕妇B类安全性的优点，除了对女性在生育期使用比较友好一些，其他的缺点依然很明显高耐药率，容易诱发肌溶症，搞得吃上它还不能进行激烈或稍微有点儿强度的有氧运动了；总归有恩替卡韦做坚实的后盾，这还好吧！接着替诺福韦问世了，替诺福韦是阿德福韦的继任者，抗病毒效力当时来讲是最强的，阿德福韦当时是最弱的，原因是阿德的剂量是最小的，如果超过一定的剂量，阿德的肾毒性就比较明显了，5年之内肾毒性就不十分明显，但随着时间的推移，一直服用阿德5年后发生肾损害的风险就会比较显著提高了；而替诺福韦（第一代TDF）作为阿德福韦的传承者，同样继承了阿德福韦的肾毒性，只是替诺的肾毒性相比较来说变得微乎其微了，这个说法是当初问世不久，医生和一些实际使用者的说法；也是我们在论坛在群里经常使用到的措辞；那个时候如果服用阿德出现肾毒性，拉米或替比或恩替或阿德发生了耐药，可以直接换替诺的，当然对于拉米或替比或恩替也可以联合替诺进行治疗；毕竟两种不同类型的药物一个核苷类似物（拉米、替比和恩替）一个核苷酸类似物（阿德、替诺）是可以组合（联合）使用的，应对某一种核苷药耐药或应答不佳，还是一种有效的治疗方案的；当时替诺福韦价格也不便宜，没记错的话得2000多一个月进口的韦瑞德，那个时候在专利期，国内药厂想高仿很难会被告到破产的；但当时印度的药厂却十分给力，他们的医疗系统可以突破吉列德的专利限制，直接仿制替诺福韦，这也促使了后面国内网购印度版替诺的狂潮，价格可以控制在300-500一个月的水平；不要总其实人家印度叫什么三哥什么的，至少作为乙肝人得讲点良心好不好？说多了题外话，不愿听就不讲了！当进口替诺韦瑞德的专利期也过了之后，国内制药厂商就又盯上了高仿替诺福韦的大蛋糕......接着国外制药巨头又研制出了二代替诺福韦-韦立德（TAF）......接着国内厂商又跟风高仿TAF ,也就到了现在很多乙肝患者已经用上了便宜的国产TAF了；当服用TDF出现了肾损害的风险了，肌酐升高血磷降低，（血磷降低要早于肌酐升高表现为肾损害的风险）,肾小球滤过滤降低，就建议更换恩替卡韦或二代替诺福韦（TAF）；一代替诺(TDF)是300mg,二代替诺（TAF）是25mg,也就是说TAF以不到TDF 十分之一的剂量却可以达到相同的治疗效果，药效提高了剂量降低了，也就意味着肾毒性和对骨密度的影响的风险有所降低了，但TAF 并不能彻底消除肾损害的风险，就好像当初阿德经过多年的临床数据的累积总结出阿德较高的肾毒性的风险，而作为继任者TDF大大降低了肾毒性（发生肾损害）的风险，阿德如果出现肾毒性，可以换恩替或替诺福韦，这个是当年临床上给出的指导方案；现在阿德早就淘汰了，而当一代替诺被大量临床使用时，当它出现肾损害的风险后，可以换恩替或二代替诺TAF；但TAF并没有完全避免发生肾损害的风险，只是把药量降低了药效提高了而已，仔细琢磨一下，是不是这个道理？！TAF作为TDF的继任者，就和当初TDF作为阿德福韦的继任者的尴尬处境，可以称得上是如出一辙的；替诺本身几乎极少或几乎很难发生耐药，TAF相对TDF抗病毒效力提高了，肾损害风险和对骨密度的影响的风险降低了，但是最近发现有一乙肝患者出现血糖和血脂升高的情况，不得不重视二代替诺新出现的一些副作用或不良反应......总的来说，这就是我所认识的核苷药物的发展简史，今天有时间有兴致就多说说，多写了一点文字，希望对看到我这段罗里罗嗦的文字的朋友，稍微有那么一点点帮助吧！仅此而已！

作者: b6282105a 时间: 2022-11-6 10:54

船长现在情况咋样了？

作者: LGDXZX 时间: 2022-11-6 14:06

好久不见船长了

作者: z3f 时间: 2022-11-7 11:00

回复 b6282105a 的帖子

比较稳定，服药11年中......

作者: z3f 时间: 2022-11-7 11:01

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好久不见！

作者: lizyong22 时间: 2022-11-7 13:43

好久为见

作者: 卧龙居士 时间: 2022-11-7 20:37

怎么证明一乙肝患者出现血糖和血脂升高的情况与服用TAF的关系？

作者: 乙肝人1949 时间: 2022-11-7 21:20

病友？专业医生？

作者: tim889 时间: 2022-11-8 09:24

卧龙居士发表于 2022-11-7 04:37
怎么证明一乙肝患者出现血糖和血脂升高的情况与服用TAF的关系？

关于TAF在乙肝病人中的血脂变化的研究： https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/13596535221082399

作者: z3f 时间: 2022-11-8 10:43

lizyong22 发表于 2022-11-7 13:43
好久为见

作者: z3f 时间: 2022-11-8 10:44

卧龙居士发表于 2022-11-7 20:37
怎么证明一乙肝患者出现血糖和血脂升高的情况与服用TAF的关系？

可以质疑，但时间和现实会说明一切！

作者: z3f 时间: 2022-11-8 10:45

乙肝人1949 发表于 2022-11-7 21:20
病友？专业医生？

版主

作者: goodidea 时间: 2022-11-12 23:26

非常全面！！！
17年半以来，我除了替比外都吃过
TAF三年，目前血脂血糖正常

作者: z3f 时间: 2022-11-13 21:03

goodidea 发表于 2022-11-12 23:26
非常全面！！！
17年半以来，我除了替比外都吃过
TAF三年，目前血脂血糖正常 ...

TAF的一些不良反应或副作用，是否出现还是有一定概率的；
所以定期复查相关项目就可以了；
17年的抗病毒治疗，使用的药物种类也是蛮多的了，只要没有发生过单一的药物耐药，那还行；
有吃过TAF几个月或半年多，就有出现肌酐，尿酸偏高的情况，也有吃TAF两年尿酸一直高的，总的来说，新药的问世并投入到临床上，经过几年的临床经验累积，就会发现新药可能也会出现一些新的问题，重视起来还是有必要的，防微杜渐吧；
吃药一直都正常，那自然最好了

作者: goodidea 时间: 2022-11-13 22:21

回复 z3f 的帖子

有耐药
拉米两年不到变异
叠加三个月代丁后切换
很快DNA转阴，但两三年后肾损伤，肌酐114
换恩替，很快转阴，肌酐落回104,
又过了三五年在例行检查中发现DNA回升到4次方
跟踪了三个月没变化
换替诺，很快转阴
2017年开始，打了近两年派罗欣，表抗下降98%，e也大降但没转阴
几年中肌酐每年波动中增加，直到2019年到118
再换TAF，吃到现在，DNA一直<20，肌酐去年108今年109
烟酒不沾，保持健身，体质还行，5km半小时，引体8-10个
TAF再变异，只好回去吃恩替打针
阿弥陀佛，上帝保佑，阿门...

作者: z3f 时间: 2022-11-14 10:25

goodidea 发表于 2022-11-13 22:21
回复 z3f 的帖子

有耐药

拉米先耐药，后拉米+阿德，肾损害风险较高，换了恩替后病毒量到4次方不再下降，是因为拉米和恩替具有相同的耐药位点，所以恩替会对拉米出现的耐药株药效会大大降低，甚至会诱发恩替卡韦的其他耐药位点发生变异继发性耐药；换替诺病毒量很快转阴，那就对了，拉米、恩替与替诺是不同类型的核苷药，所覆盖的耐药位点也是不同的；替诺无论是一代还是二代几乎很难发生耐药，长期服用仅仅需要注意肾损害的风险高；二代比一代的发生肾损害风险更低，有肌酐升高的情况，需要定期复查，有的升高是成波动性的趋势的，有一段时间升高，但也可能再过一段时间会降下来；除了复查肌酐，也要同时检测血磷、血钙、肾小球滤过率和24小时尿蛋白定量等相关的肾功能项目，防患于未然；
平时注意适量运动，增强体质是相当不错的，有益健康，身体和精神状态各方面会越来越好的！

作者: goodidea 时间: 2022-11-16 19:54

回复 z3f 的帖子

谢谢提醒，24小时尿蛋白定量和beta都做的，属于刚越过不正常线的一档，小便泡沫不少，几年了，不过没有任何不适。
是药三分毒，没错的。现在尤其注意不敢乱吃中药，不能再增加肝肾的负担。

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