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标题: 专访洪志博士:乙肝创新疗法脱颖而出,对患者具有怎样 [打印本页]

作者: newchinabok    时间: 2021-1-28 08:26     标题: 专访洪志博士:乙肝创新疗法脱颖而出,对患者具有怎样

本帖最后由 newchinabok 于 2021-1-28 08:27 编辑

专访洪志博士:乙肝创新疗法脱颖而出,对患者具有怎样的意义?(药明康德微信公众号文章)
作者: newchinabok    时间: 2021-1-28 09:10

专访洪志博士:乙肝创新疗法脱颖而出,对患者具有怎样的意义?
原创 药明康德 药明康德 今天
▎药明康德内容团队编辑



编者按

昨日,医药人的朋友圈被一条来自Vir Biotechnology的临床进展刷屏——其一款具有疫苗潜力的中和抗体VIR-3434在1期临床试验中,取得了非常积极的初期结果。仅仅接受6 mg的极低剂量,就能在8天后快速降低血清中的乙肝病毒表面抗原水平。



众所周知,乙肝在全球带来了巨大的医疗负担:全球约有3亿人受乙肝困扰,其中来自中国的乙肝病毒感染者约占三分之一,大约每16名中国人里就有一名感染者。Vir Biotechnology创新疗法的脱颖而出,对这些患者具有怎样的意义?乙肝何时能像丙肝那样,被人类所征服?想要功能性治愈乙肝,又有哪些关键?



带着这些问题,药明康德内容团队对传染病新药研发的专家洪志博士进行了专访。洪志博士现任腾盛博药的总裁兼首席执行官。在创立腾盛博药之前,他曾任葛兰素史克(GSK)感染性疾病治疗领域的高级副总裁和负责人,率领的团队主导了多款艾滋病药物的研发,并最终促进这些新药获批。



药明康德内容团队:洪志博士您好,感谢您拨冗接受我们的采访。昨天Vir Biotechnology的临床进展吸引了很大的关注,业内也有一些声音认为6 mg就能取得疗效,说明有其他一些机制起了作用。您怎么看这一点?



洪志博士:VIR-3434的这个抗体设计,和洛克菲勒大学Jeffrey V. Ravetch教授实验室的课题相关。这个课题组发现对抗体Fc片段的一些修饰会增强T细胞的反应。通过非常特异地增强与某些Fcγ受体的结合,可以增强树突细胞的呈递,引起比较强的疫苗效果。从这个药物本身来看,在这么小的剂量下,能取得那么明显的效果,是因为循环的抗原量少,还是有其他的效果,目前还不好说。一般来讲,治疗病毒的抗体使用量是比较高的,所以大家在科学上对这个结果比较感兴趣。



药明康德内容团队:这个抗体在注射8天后,血清中的乙肝病毒表面抗原平均就减少了1.3 log10 IU/mL。怎么评价这个下降幅度?



洪志博士:这是非常早期的一个结果,6 mg是它临床试验中的第一个剂量,之后使用剂量还会不断上升。昨天Vir Biotechnology的首席医学官说对这个结果感到惊讶,说明如此低的剂量,和他们的预期还是有一定区别。也正是因为这是非常早期的结果,最大有效的剂量是多少,现在还不清楚。等到下一或二个剂量的试验结果出来,可能有更好的预测性。当然,我们希望是越大越好。如果能把循环的乙肝病毒表面抗原降低3到4个log10 IU/mL,这就比较有趣。



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▲VIR-3434的临床试验设计(图片来源:Vir Biotechnology招股书)



如果和其他疗法相比的话,Vir Biotechnology的siRNA疗法VIR-2218进行两针注射后,下降幅度和它差不多。所以可以看到和其他机制的疗法,相差不是特别大。但我们也需要记住,这只是VIR-3434的单次注射结果,未来还可以有多次注射。



药明康德内容团队:从功能性治愈乙肝的角度看,研发的重点有哪些?



洪志博士:目前大家认可的未来治愈希望主要有两点。乙肝之所以难治愈,一个是因为乙肝病毒会产生大量循环的表面抗原,以及其他的一些蛋白。大家认为这些乙肝病毒的产物具有免疫抑制性,让免疫系统没有办法很好控制病毒感染。所以第一步是抑制这些病毒的产物,先降低它们的水平,从而解除免疫抑制性。这就好比在开车,首先需要松开刹车,之后希望免疫系统能够重塑抗病毒的反应。这一步大家是比较认可的。



光解除免疫抑制性还不够,所以第二步还需要做一些免疫调节。调节基本分两种,一种是针对先天免疫系统,比如干扰素,又比如最近Vir Biotechnology与吉利德科学共同合作的TLR,这些都是调节先天免疫系统。



另一些工作专注适应性免疫系统,诱导产生适应性免疫力,也就是激活T细胞与B细胞。比如我们跟VBI合作的治疗性疫苗BRII-835(VBI-2601)就是基于这个原理。VIR-3434的设计一方面是降低抗原,另一方面也希望诱导T细胞的功能。当然这还有待在临床上进一步取证,但基本上可以看到,目前功能性治愈乙肝的大方向就这两个方面:先解除免疫抑制,再诱导免疫反应。诱导的免疫反应可以是先天性的,也可以是适应性的。还是拿开车来打个比方。先松开刹车,再踩下油门,车才能往前开。仅仅松开刹车,不踩油门,车不一定会动。这两种想法是大家比较认可的。



药明康德内容团队:说到功能性治愈乙肝,行业里也有一些担心,认为很难彻底清除cccDNA(共价闭合环状DNA),您怎么看cccDNA的影响?



洪志博士:的确cccDNA是比较难处理。这些DNA有的已经整合到基因组中,想达到完全根除,是会比较困难一点。但不是所有的肝细胞都会被感染。感染的肝细胞表面可能有一些病毒的标志物,这些细胞可能被免疫系统给清除掉,这种可能性也不能说完全没有。



但我觉得功能性治愈和彻底治愈在临床上没有太大的区别,因为基本上病毒不会再去生产病毒产物,对人体也基本上没有大的危害。一定要说区别,功能性治愈可能会有复发的风险,彻底治愈没有这种风险。



药明康德内容团队:能具体说一下这种复发风险吗?



洪志博士:现在的一些抗病毒疗法就存在很高的复发风险。一旦停药之后,病毒容易重新感染,造成新的炎症爆发,这个大家都比较紧张和担心。所以临床上需要一些谨慎的管理。



功能性治愈不一样。它的目标就是停药后不会反弹,希望身体里的免疫系统能自己控制病毒感染,把它给压制住。但未来如果接受一些化疗,或者移植手术,当免疫功能下降,不能排除会有反弹的可能。但从功能性治愈真正的定义上看,它是一个非常持久的免疫控制,病毒反弹的机会较小。



药明康德内容团队:为了实现乙肝的功能性治愈,未来是否需要类似“鸡尾酒疗法”一样的联合用药?



洪志博士:是的。前面也提到,功能性治愈大概需要两个机制,消除免疫抑制,激活免疫反应。这个免疫反应可以是先天性的,也可以是适应性的。有时候就需要两个药合用,或者三个药合用。



这可能和丙肝的治疗过程没有太大区别。丙肝治疗最早是干扰素,后来是利巴韦林,再后来加上蛋白酶抑制剂和其他药物,接着又去掉干扰素和利巴韦林。可以看到最后真正达到高度治愈率的还是联合疗法。大家基本上认为乙肝会走同样道路。现在的乙肝治愈率还比较低,按标准治疗大概只有2%-3%。联合疗法一开始的功能性治愈率可能也不会太高,如果能达到30%,就非常好。50%就更好。但大家觉得如果要达到90%,就需要更安全,疗效又好的组合,这是大家都认可的。只是大家不知道达到这一目的需要两个药,三个药,还是说四个药。



药明康德内容团队:为了功能性治愈乙肝,乙肝疫苗能起到怎样的协助?



洪志博士:从预防性的角度看,乙肝疫苗其实已经很成功了。但从治疗性的疫苗来看,过去10多年来一直有一些尝试,但都没有成功。我想这是因为在治疗性疫苗临床研究的时候,身体里有大量循环的病毒抗原,把免疫系统给抑制了。就像我前面说的,病毒免疫抑制不先排除,就很难去诱导免疫反应。



其实肿瘤领域里也存在同样的问题。治疗性疫苗其实也受肿瘤的免疫抑制的微环境影响。如果不把这个免疫抑制性的微环境去掉,光做治疗性疫苗也不行。所以无论是肿瘤还是传染性疾病,都有同样的道理。想要让治疗性疫苗更成功,就需要解决宿主和肿瘤,和病毒之间非常复杂的免疫抑制。



药明康德内容团队:感谢您的分享。我们知道腾盛博药在乙肝的治疗上有着布局,能否与我们分享一下。



洪志博士:联合用药也是我们的策略。一方面我们在寻找消除免疫抑制的方法,方向主要有siRNA,或者是葛兰素史克(GSK)的反义寡核苷酸疗法。它们的作用机理基本是一致的,就是除掉免疫抑制性的抗原。另一方面,我们会去诱导免疫活性。比如我们从VBI引进的BRII-179(VBI-2601)能诱导适应性免疫反应。当然还有其他的一些疗法,比如Vir Biotechnology的siRNA疗法VIR-2218就在和PEG-IFN-α联合进行试验,这是诱导先天性免疫反应。



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▲功能性治愈乙肝,联合疗法是方向(图片来源:Vir Biotechnology官网)



VIR-3434这个抗体也很有趣,它具有直接清除抗原的能力,也有可能诱导免疫反应。这块还需要进一步的临床取证,但目前的结果来看是非常可观的,期待看到更多的结果。



我们在2018年5月宣告成立的时候,就和Vir Biotechnology签署了合作协议,可以基于临床验证的结果,选择获得4种传染病创新药在大中华区的权益。我们两家公司都专注治疗影响全球的传染病,比如乙肝是我们共同关注的一个方向,中国又有很多的乙肝患者。我们在地理位置上可以形成很好的互补。这个合作模式还是比较独特的。



药明康德内容团队:从发现丙肝病毒到最终有药物能治愈丙肝,人类花掉了几十年的时间。您认为从现在开始算起,还需要多少年能对乙肝进行功能性的治愈?



洪志博士:现在还有很多未知数,但我希望未来5年里,能上市一些比较好的乙肝产品。最好第一步能把治愈率提高到30%-50%,以后再慢慢提高。未来10年里,可能会找到一个比较好的联合疗法,可能达到90%甚至更高的治愈率。我觉得是很可观的。现在长期的乙肝病毒感染患者还是比较多,有很大的疾病负担。希望一方面靠预防,一方面靠治疗,能在未来30-40年里慢慢根除消灭乙肝,这就是我们最大的希望。



药明康德内容团队:再次感谢您的洞见。您在最后还有没有什么话想和我们《药明康德》的读者分享?



洪志博士:从乙肝来看,患者群体很大,医疗负担也很大。但在过去5-10年里,我们大部分还是在摸索阶段。直到现在才慢慢有了共识,慢慢知道应该走哪条路,这是比较可喜的事情。我在这个领域里待了很长的时间,更多经验是知道哪些东西不会成功。没有人能预测哪些东西会成功,因为这需要实验来证明。但知道哪些东西不会成功,就不用去浪费时间和资源,这也算是成功的一半。把失败的东西少做点,成功可能性就会大大提高。



而从整个传染性疾病来看,现在的新冠疫情其实驱动了科学创新和临床关注,我们也希望看到大家重视传染性疾病,一起投入到传染性疾病的研发中。



药明康德内容团队:再次感谢,让我们共同期待早日迎来一个没有传染病的世界!


作者: 乡镇青年    时间: 2021-1-28 12:32

大期待一下。  
作者: 齐欢畅    时间: 2021-1-30 17:14


作者: newchinabok    时间: 2021-1-31 09:04

齐欢畅 发表于 2021-1-30 17:14

好久没见你来打卡了




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