感染肝细胞内cccDNA的持续存在是乙肝难以治愈和停药后复发的根本原因。目前临床上仍然缺乏直接靶向cccDNA的药物。近期,通过与清华大学长庚医院魏来教授团队、中国医科大学附属瑞金医院和美国 Baruch S. Blumberg Institute的郭巨涛教授团队合作,我们的一项共同的研究显示,目前应用最广的核苷(酸)类药物主要是通过与体内的dNTP竞争抑制病毒P蛋白的逆转录活性,使掺入了NUC的子代病毒DNA链不可逆终止,从而导致子代病毒颗粒失去感染性(温故知新09)。与此同时,由于这些在核衣壳内新合成的“rcDNA”新链被不可逆终止,这也阻断了新合成rcDNA的内补充机制,即转换为cccDNA的途径。我们与德国Dandri教授实验室的一项研究从另一方面与近期的另外一项合作研究揭示了增殖状态的肝细胞一方面因细胞增殖过程cccDNA不断被稀释和丢失,另一方面因HBV受体蛋白NTCP的表达和膜定位在细胞增殖状态受到显著抑制而形成对HBV感染的的抵抗(温故知新12)。