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标题: 2018诺贝尔生理学：让治愈癌症成为现实 [打印本页]

作者: 齐欢畅 时间: 2018-10-1 18:22 标题: 2018诺贝尔生理学：让治愈癌症成为现实

2018诺贝尔生理学或医学奖公布：让治愈癌症成为现实

　　2018 年 10 月 1 日，北京时间 17 时 30 分许，美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James P Alison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）因为在肿瘤免疫领域做出的贡献，荣获 2018 年诺贝尔生理学或医学奖。

　　2018年诺贝尔生理学或医学奖得主：美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James P Alison）和日本免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）

　　詹姆斯·艾利森（James P。 Allison）是美国著名免疫学家，美国得克萨斯大学M·D·安德森癌症中心免疫学研究平台负责人、免疫学教授。艾利森被认为是分离出T细胞抗原（T-cell antigen）复合物蛋白的第一人，他同时发现，如果可以暂时抑制T细胞表面表达的CTLA-4这一免疫系统“分子刹车”的活性，就能提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性，从而缩小肿瘤的体积。他对T细胞发育和激活，以及及免疫系统“刹车”的卓越研究，为癌症治疗开创了全新的免疫治疗思路——释放免疫系统自身的能力来攻击肿瘤。

　　艾利森1948年8月7日出生于美国得克萨斯州，在得克萨斯大学奥斯汀分校获微生物学学士学位，后又获生命科学博士学位。他是美国国家科学院院士，霍华德·休斯医学研究所研究员。2014年，他获生命科学突破奖、唐奖生物技术医药奖、霍维茨奖、盖尔德纳国际奖、哈维奖。2015年，艾利森获得有“诺奖风向标”之称的拉斯克临床医学研究奖。

　　本庶佑（Tasuku Honjo）日本免疫学家，美国国家科学院外籍院士，日本学士院会员。现任京都大学高等研究院特别教授。

　　1942年1月27日，本庶佑出生于日本京都府。1975年取得京都大学医学博士学位。完成学业后，本庶曾在京都大学、东京大学医学部任助手。此一时间，他也兼任了美国卡内基研究所、美国国立卫生研究院的客座研究员，在许多美国研究机关以客座身份活动。1984年开始在京大专职，担任了京都大学基因实验设施的负责人。此后数十年，他又担任过弘前大学教授、京大研究科长、医学部学部长等职。2005年开始转为京大教授。本庶教授建立了免疫球蛋白类型转换的基本概念框架，他提出了一个解释抗体基因在模式转换中变化的模型。1992年，本庶首先鉴定PD-1为活化T淋巴细胞上的诱导型基因，这一发现为PD-1阻断建立癌症免疫治疗原理做出了重大贡献，曾在2013年被《Science》评为年度十大科学突破之首。

　　诺贝尔奖官方网站链接：https：//www.nobelprize.org/

　　2014年，基于“免疫系统刹车”抑制的第一个PD-1抑制剂在美国上市；2018年6月15日，中国食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准PD-1抗体纳武利尤单抗注射液（商品名欧狄沃，英文名Opdivo）上市，针对的适应症是“系统治疗的非小细胞肺癌（不包括敏感基因突变患者）”，意味着我国的肿瘤治疗真正进入了“免疫”时代。科研圈找到了 2014年6月发表于《环球科学》的文章，详细介绍了癌症免疫疗法取得的巨大医学进步。

　　撰文杰德· D ·沃夏克（Jedd D。 Wolchok）

　　翻译戴晓橙

　　2004年6月，一位刚从大学毕业的姑娘分到我这里做检查。她那年22岁，刚刚订婚。在毕业前的几个月里，雪莉（化名）一直被咳嗽搞得不得安宁。CT（computed tomographic，即计算机断层扫描）检查发现，她的双肺有多处阴影，而进一步的活组织检查显示，这是一种来自皮肤的恶性肿瘤——转移到肺部的黑色素瘤。雪莉从不知道自己患有黑色素瘤，她马上开始化疗，并匆忙推迟了婚期。

　　接下来的两年里，雪莉接受了两轮化疗和脑部放疗，但不幸的是，治疗只减缓了肿瘤的恶化速度，却没能阻止肿瘤的转移。就在快要无计可施时，我告诉她，医院正在开展一种新药的临床试验，这种药物或许可以增强患者自身的免疫系统，使我们的身体有能力自己对抗癌症。

　　这是一项随机试验，也就是说，并非每位受试者都能得到这种名叫“MDX-010”的新药，但雪莉还是答应参与试验。经过4个疗程的治疗后，雪莉拍摄了一组新的CT。结果显示，她体内所有的黑色素瘤都消失了。从那以后，雪莉一直保持着无瘤状态。现在她已为人母，有了两个漂亮又健康的孩子。用她自己的话说，她“又找回了自己的人生”。

　　在我这样一个肿瘤专家看来，雪莉的痊愈，将人世间的一个夙愿带进了现实：科学家的确可以通过改造人体自身的免疫系统，创造出强大的抗癌疗法。过去一年中，采用与雪莉类似的疗法，或是其他治疗白血病、肾脏与肺部癌症的免疫疗法的患者，纷纷将捷报传来，医学界因此备受鼓舞。尽管免疫疗法并非万能灵药，但对于晚期肿瘤的治疗而言，这一最新成果，无疑是人们在过去几十年间取得的最大进步。

　　免疫系统的多重防御

　　免疫系统可以遏制肿瘤，这并非新闻。早在100多年前，纽约癌症医院（New York Cancer Hospital，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的前身）的外科医生威廉·科利（William Coley）就曾试图用高温杀死的细菌刺激免疫系统，从而对抗恶性肿瘤。科利发现，一些在癌症手术后发生感染的患者，存活的时间似乎更长，他由此猜想，病原体在机体内激起的免疫反应，可能也会对肿瘤造成影响。

　　在接下来的几十年里，基础研究领域的科学家对免疫系统进行了深入的研究，揭示了人体防御系统的分子组成、其中的化学介质，以及精确控制该系统的分子开关。在研究的过程中，科学家逐渐了解了免疫系统是如何动员起来，进而去发现可能引起严重感染的病原体（例如细菌和病毒）的。与之同样重要的是，研究人员亦深入理解了免疫系统的“检查”与“平衡”机制，正是因为这些机制的存在，免疫反应才不至于失控，使过多的正常组织受到损伤。总而言之，科学家已经获得了足够的细节信息，知道了免疫系统如何应对肿瘤，而肿瘤又如何影响免疫系统。

　　机体的第一层防御机制，包括了对抗细菌与病毒的非特异性免疫反应，这一过程由血液中的白细胞（如中性粒细胞和单核细胞）负责协调。这些细胞隶属于“固有免疫系统”（innate immune system），专门识别细菌或病毒中常见的分子结构——例如部分表面结构，或是有别于高等生物的DNA和RNA分子。尽管这些白细胞并不能特异性地识别并攻击某些蛋白结构，却能抵挡许多微生物的入侵，将其分解成小分子片段——即所谓的“抗原”（antigen）。在这之后，免疫系统的其他成员便会将抗原视为异物，予以消灭。

　　负责机体第二层防线的细胞，构成了我们的“适应性免疫系统”（adaptive immune system）。它们的工作始于对抗原的识别，继而发动更为精准的免疫攻击。如果攻击有效，机体就会产生对该种病原的“记忆”，一旦再次遇到相同的入侵病原，便能更轻易地将其击溃。T细胞和B细胞是适应性免疫应答的核心角色。T细胞有多种类型，但它们都发源于胸腺——一个位于胸部正中、心脏上方的组织。B细胞则来自骨髓，能够制造抗体。抗体分子与T细胞上一些特定的分子结构一样，都能够附着在特定的抗原上，免疫系统因此可以锁定目标，消灭细菌和表面带有抗原的受感染细胞。

　　当机体识别并消灭有害病原时，固有免疫和适应性免疫若能通力合作，免疫系统便能达到最佳状态。此外，有一类T细胞还能长时间保留分子记忆，以便在相同的威胁再次出现时，更快地发起免疫应答。

　　当然，癌症并不同于感染。癌细胞是发生了遗传变异等病理变化的自体细胞，但尽管如此，免疫系统还是能够识别出恶性肿瘤细胞。这是因为，后者会表达异常的分子碎片，对T细胞或者B细胞来说，这些分子碎片相当于异物。然而，在多种因素的作用下，机体对于癌症的免疫应答并没有产生显著的效果。多年以来，研究人员一直致力于刺激机体的免疫系统，强化其对癌症的免疫应答，然而，得到的结果并不稳定。最近，一些更有效、更稳定的治疗手段，将癌症的免疫治疗带到了一个新的方向。研究人员发现，有些时候，癌症可以与免疫系统的“刹车”协同作用，显著抑制机体对恶性肿瘤细胞的免疫应答，而我们所说的“新方向”，正是瞄准免疫系统的“分子刹车”，使之失去效用。

　　阻断免疫关卡

　　那种拯救了雪莉的试验药物，正是遵循这一思路设计出来的。这种药物的诞生，得益于对一种名叫CTLA-4的蛋白的研究。许多T细胞都能表达CTLA-4蛋白，但是，只有当特定的T细胞识别出作用目标，同时接收到来自其他分子的启动信号时，该蛋白才会被激活。一旦激活，CTLA-4就会和其他蛋白协同作用，起到分子刹车，或是“检查点”的作用，防止过度活跃的免疫系统对机体造成破坏。

　　我们可以从那些体内没有“检查点”的动物身上，窥见这一机制的必要性。经基因工程改造、体内缺乏CTLA-4蛋白的小鼠仅能存活3~4周。如果机体没有任何阻止免疫应答的机制，过度活跃的T细胞就将入侵机体所有的正常器官，将它们完全破坏。这一发表于1995年的研究成果表明，CTLA-4蛋白的永久性缺乏，将会引发灾难性的自身免疫反应。

　　就在同一年，加利福尼亚大学伯克利分校的詹姆斯·艾利森（James Allison）提出假设：如果可以暂时抑制CTLA-4这一“分子刹车”的活性，是否就能提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性，从而缩小肿瘤的体积？艾利森和同事设计了验证性实验，他们向小鼠体内注入合成的抗体，以阻断CTLA-4的活性。

　　结果显示，抑制CTLA-4，确实可以使多种肿瘤缩小——包括移植到实验动物上的结肠癌和肉瘤。另外一些实验显示，给实验小鼠注射抗CTLA-4的抗体，以及一种实试验性疫苗（该疫苗是由经过修饰的黑色素瘤细胞制造的）后，小鼠身上的黑色素瘤显著缩小了（疫苗的目的，正是激起机体对该种肿瘤的特异性免疫反应）。

　　研究人员的下一步任务，是将这种名为“免疫检查点阻断”的技术，从实验室转移到对人体的治疗上来。艾利森在生物技术公司Medarex找到了志同道合的伙伴，该公司已研制出人类的CTLA-4抗体——最开始名叫“MDX-010”，也就是我们现在熟知的伊匹单抗（ipilimumab），并招募那些对其他疗法完全无应答的晚期癌症患者，开展临床试验。

　　无论是在首批试验，还是一系列后续试验中，我们都能看到一些患者的肿瘤的体积明显缩小了。而在此之前，科学家对免疫疗法进行的早期评估，往往会得到令人困惑的结果。在对这些“异常”现象进行追踪调查后，研究人员发现，一旦涉及免疫治疗，评估肿瘤疗法是否有效的常规手段，都有可能产生误导作用。

　　疗效的评价

　　对于标准的抗癌疗法，肿瘤学家往往很快就能判断某种疗法对患者是否有效。我们可以使用各种成像手段，如CT、PET（positron-emission tomography，即正电子发射断层扫描技术）或MRI（magnetic resonance imaging，磁共振成像），来比较刚开始治疗时和治疗6周后肿瘤的大小变化。如果恶性肿瘤明显缩小，我们就可以选择继续治疗（因为我们知道这是有效的）；如若不然，我们便可以考虑采用其他疗法，或者干脆停止治疗。但对于免疫疗法，事情就不那么简单了。首先，我们需要足够的时间等待免疫系统激活，所以一般要等到治疗12周以后，我们才会去测量肿瘤大小的变化。而就算再加上6周的观察与治疗时间，CTLA-4阻断试验的结果依然不甚明朗。扫描结果显示，一些患者的肿瘤明显缩小了，而另一些患者的肿瘤却增大了——甚至还出现了新的肿瘤。然而，那些体内肿瘤增大了的患者，身体的感觉往往更好。

　　经过免疫治疗后，患者体内的肿瘤为何会增大？现在我们有两种可能的解释：一是治疗没有效果；还有一种可能是，大量的T细胞和其他免疫细胞进入恶化组织，导致肿瘤变大了。换句话说，肿瘤的增大，恰恰代表治疗起了作用，只需再假以时日，肿瘤就会缩小。免疫疗法的疗效很难通过测量肿瘤体积来判断，因此，研究人员采用了一个既简单又重要的标准来评判伊匹单抗的疗效，将其作为最有说服力的分析结点，这一标准，就是“整体存活期”（overall survival，即患者的生存时间）。

　　最新的临床试验结果显示，在接受伊匹单抗治疗后，20%以上的转移性黑色素瘤患者的病情在较长时间内得到了控制，治疗后的存活时间达到了3年以上。这一结果已相当令人瞩目，因为在伊匹单抗这样的现代药物出现之前，转移性黑色素瘤患者的中位预期寿命（median life expectancy）仅为7~8个月。事实上，一些较早参与试验的受试者——比如雪莉，在经过治疗后，已经生存了5年以上。

　　与此同时，我们对免疫疗法的研究，已经推进到了第二个关键的分子刹车——PD-1上。这是一种存在于许多T细胞表面的分子。当PD-1与某些特定分子结合后，能迫使免疫细胞“自杀”（和与其密切相关的CTLA-4蛋白一样，PD-1也是一种行使正常生理功能的蛋白），从而终止正在进行的免疫反应。然而，一些肿瘤细胞进化出了一种防御机制，它们的表面带有能与PD-1蛋白结合的分子，从而诱导T细胞过早地进入自我破坏程序。如此一来，T细胞在攻击肿瘤细胞时，反而会接收到“自杀”的信号。肿瘤细胞已经练就了许多逃避免疫系统方法，而这只是其中之一。

　　默克公司、医学免疫公司和基因泰克公司（Genentech）都各自研发了相关抗体，抑制肿瘤对PD-1的欺骗性诱导作用，从而“解救”与之对抗的T细胞。最近的临床试验结果显示，这些药物在30%以上的黑色素瘤患者中，都起到了长期性的缓解作用，在有些患者中，这种缓解作用甚至能持续好几年。并且，在这30%的患者中，还有一些是对伊匹单抗的治疗没有反应的。我在纪念斯隆-凯特琳癌症中心的几位同事，已经和其他机构的合作者一道，试验了PD-1阻断剂对一类肺癌患者的疗效：20%以上的受试者，体内的肿瘤都得到了持续性的抑制。

　　我们在2013年11月报道了上述肺癌治疗的临床试验结果。事实证明，这成为了免疫疗法的转折点。那些曾对免疫疗法心存疑虑的医生们，再也不能将其当做一种“小众”的疗法——之前的那些试验，只能证明免疫疗法对几种特定的肿瘤有效（例如黑色素瘤和肾癌）。而今，免疫疗法在肿瘤治疗领域有了更广阔的前景。未来，免疫疗法很有可能和化疗、放疗一样，成为许多肿瘤的常规治疗手段。

　　与绝大多数的肿瘤疗法一样，免疫疗法也会引起一些副反应。以使用抗CTLA-4药物的患者为例，很多患者会因免疫细胞释放的大量刺激性化学物质，产生皮肤和小肠的炎症反应，从而表现出红疹、肠绞痛和腹泻的症状。患者往往需要服用抑制免疫反应的类固醇药物（如强的松）来控制这些副作用。使用PD-1阻断药物的患者，也可能发生这类副反应——尤其是肾癌、肺癌和肝癌患者，但是，这些副反应的发生频率和严重性，都要比使用CTLA-4阻断剂时来得要低。幸运的是，使用抗炎药物，并不会影响这些抗肿瘤药物的疗效。

　　炎症反应也可能引起更严重的问题。长期以来，研究人员们一直担心，免疫疗法使用的药物会使免疫反应越演越烈，以至于激发全面的自身免疫反应——在这种情况下，免疫系统会攻击很多正常组织，而机体却无法阻止。还好，与真正的自身免疫疾病不同，这些副作用似乎是暂时性的，一旦经过治疗，就不会复发。

　　抗PD-1和CTLA-4的抗体似乎可以通过不同的途径，增强免疫系统对抗肿瘤的能力，因此，我们非常有必要研究一下，将两种药物一同使用，是否同样安全、有效。2007年的一项研究显示，在患有结肠癌和黑色素瘤的实验动物身上联用CTLA-4和PD-1阻断剂，比单独使用其中任何一种都更有效。因此，在2010年与耶鲁大学的马里奥·斯诺尔（Mario Sznol）合作进行的研究中，我们决定进行一项小范围的药物安全试验，在53位患有转移性黑色素瘤的受试者中，联合使用伊匹单抗和抗PD-1的抗体nivolumab。

　　我们在去年的一个医学会议上报告了该项试验令人惊叹的研究结果。在接受了最优剂量的药物的治疗后，超过50%的受试者体内的肿瘤缩小了一半以上。与单独使用以上任一种抗体的患者相比，联用两种抗体收到了更明显的效果。诚然，患者身上表现出了更多的副反应，但都可以通过类固醇药物进行控制。我必须指出的是，这还只是小范围试验的初步结果，我们并不确定，当患者范围扩大、治疗时间延长，联用两种药物又会表现出什么样的疗效。目前，我们正在进行一项更大范围的联用药物试验，招募了900多位黑色素瘤患者。

　　另外，还有一些研究人员，正在将这种“联合免疫疗法”应用到更多种肿瘤的治疗当中，其中包括肺癌、肾癌、胃癌、乳腺癌、头颈癌和胰腺癌。研究表明，其他一些直接攻击肿瘤细胞的疗法——比如化疗或放疗——在杀伤肿瘤时，可以触发机体的固有免疫系统，而这能够强化免疫疗法的作用。对于肿瘤来说，这是一场完美的“末日风暴”，因为放化疗产生的肿瘤碎片，能更有效地被免疫系统识别和攻击。这种组合式的治疗，也使T细胞形成了对肿瘤细胞的记忆。加强了警惕性的T细胞，足以在治疗停止后的很长一段时间内，防止肿瘤的复发。此类联合性免疫疗法，还可进一步与其他正在研发中的免疫治疗手段联合使用——比如肿瘤疫苗，这种联合是否会带来更好的疗效，我们拭目以待。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-10-1 18:38

细胞免疫疗法，点赞。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-10-1 18:39

抗PD-1治疗，乙肝治愈的新希望？

2017-12-05 来源：菊梅健康订阅号标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤
摘要：程序性死亡受体-1（programmeddeath-1，PD-1）是一个重要的免疫哨点分子，在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制细胞的激活。近年来，PD-1及其配体（PD-L1）抑制剂成为肿瘤免疫治疗的明星，但在乙肝治疗中少有研究。
　　对于慢乙肝患者来说，乙肝表面抗原（HBsAg）的消失或血清转换（伴或不伴HBsAb的出现），意味着理想的治疗终点的实现，临床上称之为“功能性治愈”（functionalcure）。如果能达此终点，可使生化指标（主要是肝功）持久复常、炎症坏死减轻或消失，纤维化进展停止甚至逆转，肝硬化和肝癌的发生率降低，同时人体免疫系统可长期有效抑制病毒复发。但是，目前的抗病毒治疗很难实现这个目标。

　　程序性死亡受体-1（programmeddeath-1，PD-1）是一个重要的免疫哨点分子，在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制细胞的激活。近年来，PD-1及其配体（PD-L1）抑制剂成为肿瘤免疫治疗的明星，但在乙肝治疗中少有研究。在慢性乙肝感染中，T细胞免疫、特别是病毒特异性T细胞免疫在控制乙肝病毒感染和清除病毒中发挥核心作用，T细胞免疫耐受和特异性T细胞耗竭是病毒持续性感染和难以清除的主要原因，T细胞高表达的PD-1分子被认为在T细胞耗竭的过程中起到重要作用。

　　针对乙肝患者进行抗PD-1治疗，是否能够再次激活对乙肝病毒的免疫，达到消除乙肝病毒的目的，成为2017年美国肝病年会（AASLD）关注热点之一。一项来自新西兰奥克兰大学联合吉利德公司的研究，观察了PD-1抗体Nivolumab对HBeAg阴性慢乙肝的效应，表明使用Nivolumab能够恢复HBV特异性T细胞应答，在22例患者中有20例体内乙肝HBsAg的滴度下降，其中有1例患者在使用20周时实现了HBsAg消失，并出现抗-HBs血清转化。同时，这些患者体内HBsAg特异性T细胞也显著增加，提示抗乙肝病毒的免疫功能得到了一定程度的恢复。

　　另一项大会发布的研究成果表明，可溶性程序性死亡受体1（solubleprogrammedcelldeath1，sPD-1)的水平可作为慢乙肝患者自发性HBsAg血清学转换的关键预测指标。本研究的对象来自台湾著名REVEAL队列中1991-1992期间招募的30至65岁4155名未患肝癌的HBsAg阳性慢乙肝患者。直到2004年这些人均未接受抗病毒治疗。在13年的随访期间，有1046名初始HBsAg(+)，HBeAg(-)，HBVDNA水平始终低于检测下限的患者最后被纳入分析，其中390人达到了自发性乙肝表面抗原血清学转换。研究发现，血清的sPD-1水平与血清乙肝表面抗原定量（qHBsAg）的逐年下降及HBsAg血清学转换相关，即基线sPD-1水平越低的人，发生自发性乙肝表面抗原血清学转换的几率越高，其中基线sPD-1水平<125pg/ml组的人群，自发性乙肝表面抗原血清学转换的几率高达67.9%，调整后的相对几率是基线sPD-1水平≥4000pg/ml组人群的14.6倍。

　　研究还发现，在慢乙肝患者中sPD-1水平的由≥4000pg/ml下降至<125pg/ml可以预测HBsAg血清学转换。这项研究提出sPD-1可以作为一个全新的免疫耗竭标志物，识别那些有较高希望获得HBsAg血清学转换，即达到功能性治愈的患者。

　　以上两项研究表明，PD-1分子不但可以作为评估乙肝患者免疫状态、预测临床终点的分子标志物，还是重要的治疗靶点。相信通过对PD-1相关机制的进一步研究，可以发现更多新的治疗靶点。在丙型肝炎病毒能够达到根治的今天，针对PD-1/PD-L1的新药物、新疗法是否会成为抗乙肝病毒治疗研究大军中的一丝甘霖，让我们拭目以待。

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