肝胆相照论坛

标题: 展望2019年乙肝治疗前景（更新） [打印本页]

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-9 18:17 标题: 展望2019年乙肝治疗前景（更新）

本帖最后由齐欢畅于 2019-3-20 20:29 编辑

联合用药，免疫激活药物是关键。

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近期，论坛上一系列的试验结果引起很大争议。rep 古巴箭头公司纷纷开展了新的试验，显示结果很不错。甚至taf和干扰素的组合也有不错的效果。其他进展也不错，如新加坡来恩公司的tcr疗法。
不可能全是假的。
一个问题的解决，必然是有人开始声称解决了才有可能。
如果没有人说解决，那肯定是没有解决，至少没有勇气去说。
最近的结果，值得期待，拭目以待。
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乙肝药物能降价，新药新实验会出结果。
联合用药试验会越来越多。竞争进入白热化。
很多药物会有分晓。
抛砖引玉，欢迎大家发表意见。
感谢学术版的所有战友，是你们给了我更多前行的力量与信心。

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古巴的药物和arohbv效果不错
中国taf上市
药物采购价格大大降低
还有一些其他消息
都很不错
心情也感觉好了很多
加油加油~~！---------------------------------------------------

其实这几年来，新的研究成果和药物试验不断出来，乙肝病毒比我们想象的要强大得多。
但是科学工作者的努力，也让我们看到希望，乙肝治疗已经到了一个新的阶段，值得深思。
感谢论坛上战友们的努力，分享了大量的试验信息。为论坛带来了很大的活力。
与君共勉，希望全体战友，越来越好。乙肝治愈只是个时间问题。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-9 18:48

从经验来看，自愈或治愈的患者，都是有一个免疫激活的过程，因为你无法通过药物彻底消除病毒，何况还有整合dna也可以复制病毒，那么你说治愈，怎么才是到头。
所以，我觉得现在就是看免疫激活药物，其他的都是差不多的，说实话，现在研究的抗病毒药物可以把所有指标都降下来，但降下来后呢？如何巩固疗效呢？
所以才有了rep公司永远做不完的2期试验，停药就反弹，这算成功吗？只能说是阶段性胜利罢了。
其实现在能够用得上的免疫激活药物主要还是干扰素，临床上也有这样成功的例子。
还有一个细胞疗法，我确实比较感兴趣，但我知道这个就算出来了，也很贵，一般人用不起。
我知道的就这么多，不知道大家是否有更多信息和见解，我一定洗耳恭听。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-9 21:16

EASL2018：T细胞疗法在慢乙肝动物模型中实现功能性治愈

原创：略晓薛肝脏时间 4月19日

用于慢性乙型肝炎或乙型肝炎病毒（HBV）诱导的肝细胞癌治疗的的过继性T细胞疗法意欲恢复抗病毒T细胞免疫以清除感染或控制肿瘤生长。德国慕尼黑工业大学等研究机构研究人员分离出具有高功能性亲合力的HB特异性T细胞受体（TCR）以重定向T细胞，并在体外和体内环境中测试其治疗HBV感染的潜力。

研究人员从急性并解决HBV感染的患者中分离出一系列特异于HBV S或核心蛋白衍生肽的HLA-A * 02限制性TCR。通过逆转录病毒转导将原代人T细胞遗传修饰以表达这些HBV特异性TCR。选择一种具有高功能亲合力的S20-和C18特异性TCR分别进行进一步分析。这些HBV特异性 TCR 识别不同HBV基因型的肽并呈现不同的HLA-A * 02亚型该亚型在HBV流行率高的地区很常见。

在TCR移植后，CD8 +以及CD4 + T细胞成为多功能HBV特异性效应T细胞，其甚至可以识别皮摩尔浓度的同源肽。在抗原识别时，TCR移植的T细胞分泌IFN，TNF和白细胞介素-2，控制HBV复制并有效杀死具有整合HBV基因组的肝癌细胞。

当与HBV感染的细胞共培养时，TCR移植的T细胞阻止了病毒复制，杀死感染的细胞并从细胞培养物中除去病毒抗原和cccDNA。当在CD8 +或CD4 + T细胞上表达时以及在移植到来自慢性乙型肝炎患者的T细胞上时，TCR介导乙型肝炎病毒的消除。

在体内，当注入到用HLA-A * 02匹配的原代人肝细胞重新填充的HBV感染的人源化小鼠中时，TCR重定向的T细胞靶向肝脏。

在单次T细胞注射后，在5/6动物中病毒血症和HBsAg下降超过4-5 log10，已经处于不可检测的水平，并且 HBeAg 和 cccDNA 变为阴性。 5天后 ALT 水平达到峰值，此后恢复正常。3周后，肝脏中HBcAg染色变为阴性。直到实验结束40天后也未观察到HBV反弹。

该实验表明，用高功能性亲合力的TCR稳定转导的T细胞在单次注射后有望实现功能性治愈HBV感染，期间会导致有限的肝损伤。因此，慢性乙型肝炎和HBV诱导的肝细胞癌的T细胞治疗应该是一种有趣的治疗方法，应该值得进一步评估

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-9 21:17

rep401试验是和干扰素连用的。效果不错。我注意到一个情况，就是干扰素的副作用很轻微。而且也产生了HBV免疫应答的显着再激活和抗-HBs的增加。
说明干扰素的效果有很大提升，副作用变小了。
这一点我觉得好理解，协同疗效嘛。
而且，说明干扰素可以进一步激活免疫系统。
从试验数据看，rep公司是不存在造假的，如果造假，不可能造这么久，这一点我觉得可以毋庸置疑。
而且这个数据是可以和箭头公司的数据互为佐证的，我觉得两者的数据有一定的相似性，因为都是针对表面抗原的。
理论上来说应该有相似的结果，确实从发布的数据看也是相似的。
从激活免疫的角度来看，干扰素已经不错了。但还是想搜集一些更多的资料，进一步关注这一问题。希望大家帮助。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-9 21:28

研究人员从急性并解决HBV感染的患者中分离出一系列特异于HBV S或核心蛋白衍生肽的HLA-A * 02限制性TCR。通过逆转录病毒转导将原代人T细胞遗传修饰以表达这些HBV特异性TCR。选择一种具有高功能亲合力的S20-和C18特异性TCR分别进行进一步分析。这些HBV特异性 TCR 识别不同HBV基因型的肽并呈现不同的HLA-A * 02亚型该亚型在HBV流行率高的地区很常见。
在单次T细胞注射后，在5/6动物中病毒血症和HBsAg下降超过4-5 log10，已经处于不可检测的水平，并且 HBeAg 和 cccDNA 变为阴性。 5天后 ALT 水平达到峰值，此后恢复正常。3周后，肝脏中HBcAg染色变为阴性。直到实验结束40天后也未观察到HBV反弹。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-9 21:30

速递 | 完全缓解近3年！Kite TCR-T疗法展现积极前景

药明康德
2017-08-18
+关注
今日，前沿细胞疗法新锐公司Kite Pharma公布了其创新TCR-T细胞疗法的最新进展。这项与美国癌症研究所（NCI）合作的研究表明，TCR-T疗法有潜力为常见的实体瘤带来治疗的希望。

Kite以业内CAR-T疗法的先驱者之一而闻名，其主导的CAR-T疗法axicabtagene ciloleucel已得到了美国FDA颁发的。不久前，美国FDA也决定不对该创新疗法的上市做进一步的，体现了对其的认可。如果一切顺利，这款疗法有望在今年上市，造福患者。
在CAR-T疗法之外，Kite同时也在开发TCR-T疗法。TCR是T细胞受体（T cell receptor）的缩写。在普通的T细胞上，这些受体能特异性地识别癌细胞表面或内部的靶点。在Kite的TCR-T疗法中，研发人员分离出内源的TCR，并加以工程化改造，将其引入全新的T细胞，并输注回人体。这样一来，带有靶向癌细胞能力的T细胞数量将大增，有望对多种实体肿瘤与血液肿瘤进行识别与攻击。

▲TCR-T疗法的作用机理（图片来源：Kite官方网站）
本次收获积极数据的TCR-T疗法，靶向的是MAGE A3抗原。这种癌症抗原在膀胱癌、食管癌、宫颈癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、以及其他癌症中普遍存在。按设想，这款疗法有望能对多种实体瘤进行治疗。
在一项剂量递增的研究中，17名患有转移性实体瘤的患者在化疗后，接受了MHC II类限定（MHC class II restricted），针对MAGE A3的TCR-T疗法。其中，4名患者出现了缓解，1名转移性宫颈癌患者出现了完全缓解，并持续了29个月。此外，3名患者出现了肿瘤尺寸的缩小，他们体内的TCR-T细胞水平在治疗的一个月后也有显著上升。这3名患者里，一名患有尿路上皮癌的患者在治疗后的第19个月时还处于部分缓解中。该研究中没有出现预料外的脱靶毒性，也没有出现和治疗相关的死亡事件。

▲Kite的研发执行副总裁兼首席医学官David Chang博士（图片来源：Kite官方网站）
“我们对合作伙伴NCI进行的这项研究的结果感到非常兴奋，它表明TCR-T疗法在常见实体瘤中的治疗潜力，”Kite的研发执行副总裁兼首席医学官David Chang博士说道：“基于这项概念验证性研究，我们启动了KITE-718项目。它将整合Kite的下一代T细胞生产技术，以增强细胞的扩增与持久性。NCI这项研究的发现能在我们推进KITE-718项目时，给我们提供信息上的帮助。KITE-718将治疗转移性实体瘤，这有着巨大未满足的医疗需求。”
David Chang博士提到的KITE-718是一项单臂、剂量递增的试验，旨在评估TCR-T疗法的安全性与有效性。目前它正在招募患者。我们期待这项研究能取得积极成果，为患者们早日带来创新的癌症细胞疗法！
参考资料：
[1] Kite Highlights Publication from the National Cancer Institute Demonstrating Responses in Patients with Metastatic Solid Tumors Treated with T Cell Receptor (TCR) Therapy Targeting MAGE A3
[2] Kite Pharma官方网站

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-9 21:34

Kite TCR-T疗法有望今年上市

来源：药明康德　2017-08-18 A- A+
今日，前沿细胞疗法新锐公司Kite Pharma公布了其创新TCR-T细胞疗法的最新进展。这项与美国癌症研究所（NCI）合作的研究表明，TCR-T疗法有潜力为常见的实体瘤带来治疗的希望。

Kite以业内CAR-T疗法的先驱者之一而闻名，其主导的CAR-T疗法axicabtagene ciloleucel已得到了美国FDA颁发的优先审评资格。不久前，美国FDA也决定不对该创新疗法的上市做进一步的委员会评估，体现了对其的认可。如果一切顺利，这款疗法有望在今年上市，造福患者。
在CAR-T疗法之外，Kite同时也在开发TCR-T疗法。TCR是T细胞受体（T cell receptor）的缩写。在普通的T细胞上，这些受体能特异性地识别癌细胞表面或内部的靶点。在Kite的TCR-T疗法中，研发人员分离出内源的TCR，并加以工程化改造，将其引入全新的T细胞，并输注回人体。这样一来，带有靶向癌细胞能力的T细胞数量将大增，有望对多种实体肿瘤与血液肿瘤进行识别与攻击。

▲TCR-T疗法的作用机理（图片来源：Kite官方网站）
本次收获积极数据的TCR-T疗法，靶向的是MAGE A3抗原。这种癌症抗原在膀胱癌、食管癌、宫颈癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、以及其他癌症中普遍存在。按设想，这款疗法有望能对多种实体瘤进行治疗。
在一项剂量递增的研究中，17名患有转移性实体瘤的患者在化疗后，接受了MHC II类限定（MHC class II restricted），针对MAGE A3的TCR-T疗法。其中，4名患者出现了缓解，1名转移性宫颈癌患者出现了完全缓解，并持续了29个月。此外，3名患者出现了肿瘤尺寸的缩小，他们体内的TCR-T细胞水平在治疗的一个月后也有显著上升。这3名患者里，一名患有尿路上皮癌的患者在治疗后的第19个月时还处于部分缓解中。该研究中没有出现预料外的脱靶毒性，也没有出现和治疗相关的死亡事件。

▲Kite的研发执行副总裁兼首席医学官David Chang博士（图片来源：Kite官方网站）
“我们对合作伙伴NCI进行的这项研究的结果感到非常兴奋，它表明TCR-T疗法在常见实体瘤中的治疗潜力，”Kite的研发执行副总裁兼首席医学官David Chang博士说道：“基于这项概念验证性研究，我们启动了KITE-718项目。它将整合Kite的下一代T细胞生产技术，以增强细胞的扩增与持久性。NCI这项研究的发现能在我们推进KITE-718项目时，给我们提供信息上的帮助。KITE-718将治疗转移性实体瘤，这有着巨大未满足的医疗需求。”
David Chang博士提到的KITE-718是一项单臂、剂量递增的试验，旨在评估TCR-T疗法的安全性与有效性。目前它正在招募患者。我们期待这项研究能取得积极成果，为患者们早日带来创新的癌症细胞疗法！

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-9 21:42

18 LTCR-H2-1 T 细胞免疫疗法 Lion TCR，新加坡 liontcr.com 临床前

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-9 21:54

Lion TCR 是一家处于临床试验阶段的 T 细胞免疫治疗公司，作为 HBV 特异性 TCR 重导向 T 细胞治疗肝癌的世界领先者，公司专注于治疗病毒相关癌症的产品的开发和商业化发展。

2016年，其在中新广州知识城设立广州来恩生物医药有限公司，并建立了研发和生产基地，以促进产品在中国的临床开展和商品化。2017年，同中山大学三家附属医院合作开展肝癌晚期、肝移植术后肿瘤复发、肝移植术后预防肿瘤复发等临床治疗；并同中科院王福生院士合作，计划在北京302医院筹建实验室并开展临床治疗。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-9 21:58

本帖最后由 newchinabok 于 2018-8-20 21:51 编辑

EASL2018：T细胞疗法在慢乙肝动物模型中实现功能性治愈

原创：略晓薛肝脏时间 4月19日

用于慢性乙型肝炎或乙型肝炎病毒（HBV）诱导的肝细胞癌治疗的的过继性T细胞疗法意欲恢复抗病毒T细胞免疫以清除感染或控制肿瘤生长。德国慕尼黑工业大学等研究机构研究人员分离出具有高功能性亲合力的HB特异性T细胞受体（TCR）以重定向T细胞，并在体外和体内环境中测试其治疗HBV感染的潜力。

研究人员从急性并解决HBV感染的患者中分离出一系列特异于HBV S或核心蛋白衍生肽的HLA-A * 02限制性TCR。通过逆转录病毒转导将原代人T细胞遗传修饰以表达这些HBV特异性TCR。选择一种具有高功能亲合力的S20-和C18特异性TCR分别进行进一步分析。这些HBV特异性 TCR 识别不同HBV基因型的肽并呈现不同的HLA-A * 02亚型该亚型在HBV流行率高的地区很常见。

在TCR移植后，CD8 +以及CD4 + T细胞成为多功能HBV特异性效应T细胞，其甚至可以识别皮摩尔浓度的同源肽。在抗原识别时，TCR移植的T细胞分泌IFN，TNF和白细胞介素-2，控制HBV复制并有效杀死具有整合HBV基因组的肝癌细胞。

当与HBV感染的细胞共培养时，TCR移植的T细胞阻止了病毒复制，杀死感染的细胞并从细胞培养物中除去病毒抗原和cccDNA。当在CD8 +或CD4 + T细胞上表达时以及在移植到来自慢性乙型肝炎患者的T细胞上时，TCR介导乙型肝炎病毒的消除。

在体内，当注入到用HLA-A * 02匹配的原代人肝细胞重新填充的HBV感染的人源化小鼠中时，TCR重定向的T细胞靶向肝脏。

在单次T细胞注射后，在5/6动物中病毒血症和HBsAg下降超过4-5 log10，已经处于不可检测的水平，并且 HBeAg 和 cccDNA 变为阴性。 5天后 ALT 水平达到峰值，此后恢复正常。3周后，肝脏中HBcAg染色变为阴性。直到实验结束40天后也未观察到HBV反弹。

该实验表明，用高功能性亲合力的TCR稳定转导的T细胞在单次注射后有望实现功能性治愈HBV感染，期间会导致有限的肝损伤。因此，慢性乙型肝炎和HBV诱导的肝细胞癌的T细胞治疗应该是一种有趣的治疗方法，应该值得进一步评估。
已有 1 人评分现金收起理由

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-9 21:59

新加坡首次批准用于治疗肝癌的T细胞工程（TCR）免疫疗法
新闻稿PR Newswire
2018年8月19日，下午9点00分

新加坡，2018年8月20日/美通社/ - Lion TCR Pte。总部位于新加坡的Biotech公司获得了新加坡卫生科学管理局（HSA）的批准，用于其产品候选物（LioCyx™）的I / II期多中心临床研究，用于治疗肝移植后复发性肝癌。这是新加坡和该地区的第一项此类试验，该试验使用精确T细胞受体（TCR）免疫细胞疗法来靶向乙型肝炎病毒（HBV）相关的肝癌，该肝癌在亚洲形成至少80％的肝癌。每年世界上80万新肝癌病例中有80％在亚太地区被诊断出来，包括中国，越南，泰国，印度尼西亚，韩国和新加坡。肝癌是世界上第三大致命癌症，治疗选择非常有限，治疗结果也很差。目前对于肝移植后肝癌复发患者没有有效的治疗方法。

LioCyx™由Lion TCR的科学创始人，世界着名的HBV肝癌临床科学家Antonio Bertoletti教授开发。在新加坡和中国，一些由Investigator赞助的LioCyx™试验显示出良好的安全性和令人鼓舞的疗效迹象。 “我们非常高兴LioCyx™的I / II期临床试验得到批准，LioCyx™是新加坡第一个用于治疗肝癌的TCR-T细胞疗法。这是对患者对创新疗法的认可的极大鼓励。新加坡HSA一直非常高效，透明和专业地审查我们的创新免疫疗法临床试验申请“，Lion TCR创始人兼首席执行官Victor Li Lietao博士说。

I / II期临床试验的患者招募将从新加坡国立大学医院（NUH）开始。 Lion TCR正在将新加坡和中国的医疗中心纳入审判范围。

关于Lion TCR

Lion TCR是一家总部位于新加坡的临床阶段生物技术公司，专注于开发针对病毒相关癌症和慢性乙型肝炎的工程化T细胞免疫疗法，并在中国和新加坡进行制造和临床试验。它是世界上第一家开发针对肝癌的HBV特异性TCR T细胞疗法的公司。

Lion TCR的工程T细胞技术由新加坡科学，技术和研究机构（A * STAR）（由Antonio Bertoletti教授的实验室开发的TCR-T细胞疗法）和慕尼黑技术大学（CAR-T细胞）独家授权由Urlike Protzer教授的实验室开发的治疗方法。

Lion TCR最近筹集了2000万美元的新投资，以推进LioCyx™在中国和新加坡各大医院的临床试验，以及扩大其产品管道以对抗病毒相关实体瘤和清除慢性乙型肝炎。

有关Lion TCR的更多信息，请访问http://www.liontcr.com/或联系[email protected]

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-9 22:01

TCR--T疗法确实很牛，好多公司在研究。可惜，价格太高，上市不知道要多久。还需要继续研究。

作者: buhaobuhuai 时间: 2018-9-9 22:05

实话说，感觉未来二十年内，甚至更长时间都很难出现治愈药物，毕竟病毒dna与常规细胞dna缠绕在一起。庆幸的是出现越来越多控制病毒的药物，这为最终的胜利提供了时间。个人觉得器官移植应该是个不错的选择。可惜克隆技术不允许使用。

作者: StephenW 时间: 2018-9-9 22:53

本帖最后由 StephenW 于 2018-9-9 22:54 编辑

我再次发表温玉梅教授的这篇文章:
https://www.nature.com/articles/s41426-018-0092-3
"慢性乙型肝炎功能性治疗的“三明治”策略"

Replicor / Arrowhead药物能够显着降低HbsAg, 您可以考虑干扰素的作用:
1.降解cccDNA，因此进一步减少HbsAg的产生?
2.作为细胞因子，刺激免疫系统?

这个“三明治”策略能否取代干扰素的需要??

A “sandwich” strategy for functional cure of chronic hepatitis B

Xuan-Yi Wang & Yu-Mei Wen

Emerging Microbes & Infectionsvolume 7, Article number: 91 (2018) | Download Citation

Dear Editor,

Hepatitis B virus (HBV) belongs to the ortho-hepadnaviridae, with a partial circular DNA genome, encoding the surface protein (HBsAg), core protein (HBcAg), X protein (HBxAg), and HBV polymerase. HBV replicates via an RNA intermediates and forms a covalently closed circular DNA (cccDNA) in cellular nuclei, which can be replenished to persistently express viral proteins and replication. Uniquely, the small spherical HBsAg particles transcribed by the viral genome reside in the sera of HBV-infected individuals can reach a number of as high as 1012–14/ml. Furthermore, HBsAg is the major protein that antagonizes various host immune mechanisms, which is one of the major mechanisms for HBV persistence in hosts.

Despite the remarkable success of hepatitis B prophylactic vaccination program in many countries, there are still more than 240 million people worldwide chronically infected with HBV, and up to one million deaths every year is caused by HBV-related cancer or end stage liver diseases1. Therefore, chronic hepatitis B (CHB) is of global concern. Currently, only anti-HBV nucleosides (nucleotides) drugs and interferon-α (IFN-α) are licensed for treatment of the CHB patients. The anti-HBV drugs only target the reverse transcriptase domain of HBV polymerase, which can effectively inhibit the replication of HBV, and decrease the viral load, but these drugs have no inhibitory effects on HBV cccDNA. Similarly, IFN-α only nonspecifically inhibits viral replication and regulates certain immune response, and has no effects on cccDNA either. Since the current treatment cannot eliminate HBV or cure HBV infection, life-long treatment with antiviral or IFN-α is inevitable, with the risk of developing drug resistance or severe side effects.

As the goal of complete elimination of HBV in CHB patients is difficult to attain, in recent years, a consensus has been reached aiming at “functional cure” for the CHB patients. The definition of functional cure includes durable HBsAg loss (with or without HBsAg sero-conversion), undetectable serum HBV DNA, persistence of cccDNA in a transcriptionally inactive status, and the absence of spontaneous relapse after the cessation of treatment2. Previously, two interrelated arms of the CHB therapies, namely antiviral treatment and immunotherapies, have been explored and some are under clinical trials. To achieve functional cure, these two approaches should be upgraded, by which, antiviral treatment should be effective in both inhibiting HBV replication and decreasing serum HBsAg, while immune therapy should restore adaptive immune responses versus HBV to provide long-term immune control of HBV against spontaneous relapse after cessation of treatment.

Recently, several reports observed that by either “early switch to” or “late add-on” combination of antiviral drugs with peg-IFN showed additive effects to certain extent3. When patients under long-term antiviral drug treatment resulted in low-level of serum HBsAg (<3 log of serum HBsAg), clearance of HBsAg was observed in some patients, when they further received peg-IFN treatment4, 5. These findings seemed to be due to IFN’s effects on cccDNA in HBV-infected cells. Interferon has been shown to trigger non-cytolytic degradation of cccDNA in infected cells, and activation of nuclear deaminases, resulted in cccDNA deamination leading to a significant reduction of cccDNA6. These observations provided clues to employ different immune therapies in patients with low levels of HBsAg, and several clinical trials are undergoing7. In addition, human anti-HBs and anti-pre-S1-monoclonal antibodies have been developed recently and have shown to clear serum HBsAg in different mouse models8,9,10. These studies provide renewed interest of employing neutralizing antibodies as a therapeutic approach against serum HBsAg.

As only few CHB patients under long-term antiviral treatment can reach a significant decrease in serum HBsAg. Of these, only a part of the individuals with further treatment may reach functional cure. While human neutralizing anti-HBs/anti-Pre S1 antibodies may help to decrease the load of serum HBsAg, we herein propose a “sandwich” approach to expedite the decrease of serum HBsAg in the CHB patients, and to induce potent-specific immune responses to prevent spontaneous relapse after the cessation of treatment. This approach consists of the following protocols: (1) use antiviral drugs to inhibit viral replication and decrease serum viral load, throughout the whole therapeutic process as the first layer of sandwich; (2) employ potent neutralizing monoclonal anti-HBs antibodies to decrease serum HBsAg levels, mimicking the decrease of HBsAg after long-term antiviral therapy as the second layer of sandwich; and, (3) when patients were free from serum HBV DNA and HBsAg, with a transient “window stage” similar to normal adults, potent-specific active immunization should be applied to induce effective host immune responses serving as the last layer. A diagram of the most optimistic expected therapeutic efficacy of this strategy is shown in Figure 1.
Fig. 1
Fig. 1

Diagram of expected therapeutic efficacy under proposed “sandwich” strategy
Full size image

The uniqueness of this approach is by two combinations, one is the combination between antiviral drugs and immunotherapy, the other is by combination of passive and active immunization. Neutralizing anti-HBs human antibodies, can neutralize HBV via the Fab fragment, while the Fc fragment can further enhance host immune response via multiple mechanisms, such as ADCC, etc.11, 12. A cocktail of anti-HBs and anti-pre-S1-monoclonal antibodies may jointly block the entry of HBV to infect new hepatocytes, and restore damaged host immune responses exerted by high levels of HBsAg10. So far, though active immunization by therapeutic vaccination in CHB patients showed limited efficacy, restoration of CD4+ and CD8+ cell functions, decrease of Treg cells, and effective HBeAg sero-conversion, as well as one-log decrease of serum HBsAg have been observed in clinical trials of HBsAg-HBIG immune complex therapeutic vaccine13, 14. Furthermore, very low levels of B cells against HBsAg have been observed in the CHB patients15. These cells, probably inactivated by the persistence of HBsAg, may restore their active functions via potent active immunization, and help to prevent spontaneous relapse after cessation of treatment.

Though this “sandwich” approach seems applicable, the short “window stage” of transient clearance of serum HBsAg is critical for successful treatment of CHB patients. “Add on” or different sequential protocols need to be explored to make use of this stage, and potent active immunization should be explored. To avoid possible side effects, liver functions, humoral, and cellular immune responses should be closely monitored during this protocol of treatment. In addition, different active immunization regimens, such as, DNA vaccination, vector-mediated vaccines, usage of different adjuvants, etc., are all possible approaches that should be studied to maximize the desired anti-HBV immune responses. As all approaches for CHB functional cure can only be verified by clinical trials, we hope the approach presented in this article can be considered for international collaboration, and granted approval for pilot clinical trials in the near future, to benefit patients suffering from the consequences of CHB.

乙型肝炎病毒（HBV）属于邻嗜肝DNA病毒科，具有部分环状DNA基因组，编码表面蛋白（HBsAg），核心蛋白（HBcAg），X蛋白（HBxAg）和HBV聚合酶。 HBV通过RNA中间体复制并在细胞核中形成共价闭合环状DNA（cccDNA），可以补充其持续表达病毒蛋白和复制。独特地，由病毒基因组转录的小球形HBsAg颗粒存在于HBV感染个体的血清中，可达到高达1012-14 / ml的数量。此外，HBsAg是拮抗各种宿主免疫机制的主要蛋白质，这是宿主中HBV持续存在的主要机制之一。

尽管许多国家的乙型肝炎预防性疫苗接种计划取得了显着成功，但全球仍有超过2.4亿人慢性感染HBV，每年有多达100万人死于HBV相关癌症或终末期肝病1。因此，慢性乙型肝炎（CHB）是全球关注的问题。目前，只有抗HBV核苷（核苷酸）药物和干扰素-α（IFN-α）被许可用于治疗CHB患者。抗HBV药物仅针对HBV聚合酶的逆转录酶结构域，可有效抑制HBV的复制，降低病毒载量，但这些药物对HBV cccDNA无抑制作用。类似地，IFN-α仅非特异性地抑制病毒复制并调节某些免疫应答，并且对cccDNA也没有影响。由于目前的治疗方法不能消除HBV或治愈HBV感染，因此不可避免地要用抗病毒药或IFN-α进行终身治疗，存在产生耐药性或严重副作用的风险。

由于难以实现在CHB患者中完全消除HBV的目标，近年来，已经达成了针对CHB患者的“功能性治愈”的共识。功能性治愈的定义包括持久的HBsAg消失（有或没有HBsAg血清转换），检测不到的血清HBV DNA，cccDNA在转录无活性状态下的持久性，以及停止治疗后没有自发复发2。以前，已经探索了CHB疗法的两个相互关联的臂，即抗病毒治疗和免疫疗法，并且一些正在进行临床试验。为了实现功能性治愈，应该升级这两种方法，通过这种方法，抗病毒治疗应该有效抑制HBV复制和降低血清HBsAg，而免疫治疗应该恢复对HBV的适应性免疫应答，以提供HBV的长期免疫控制。停止治疗后自发复发。

最近，一些报道观察到，通过“早期转换为”或“晚期添加”，抗病毒药物与peg-IFN的组合在一定程度上显示出累加效应3。当长期抗病毒药物治疗的患者血清HBsAg水平低（血清HBsAg <3 log）时，一些患者在进一步接受peg-IFN治疗时观察到HBsAg的清除4,5。是由于IFN对HBV感染细胞中cccDNA的影响。已经显示干扰素引发感染细胞中cccDNA的非细胞溶解降解，并且核脱氨酶的活化导致cccDNA脱氨基导致cccDNA6的显着减少。这些观察结果提供了在HBsAg水平低的患者中采用不同免疫疗法的线索，并且正在进行一些临床试验7。此外，最近已经开发出人抗-HBs和抗-pre-S1-单克隆抗体，并且已经显示在不同的小鼠模型中清除血清HBsAg 8,9,10。这些研究提供了使用中和抗体作为抗血清HBsAg治疗方法的新兴趣。
由于只有少数长期抗病毒治疗的CHB患者血清HBsAg明显降低。其中，只有一部分进一步治疗的患者可以达到功能性治愈。虽然人中和抗HBs /抗Pre S1抗体可能有助于降低血清HBsAg的负荷，但我们在此提出了一种“三明治”方法，以加速CHB患者血清HBsAg的降低，并诱导强效特异性免疫应答防止停止治疗后自发复发。该方法包括以下方案：（1）使用抗病毒药物来抑制病毒复制并降低血清病毒载量，在整个治疗过程中作为第一层夹心; （2）采用强效中和单克隆抗HBs抗体降低血清HBsAg水平，模拟长期抗病毒治疗后HBsAg降低为第二层三明治; （3）当患者不含血清HBV DNA和HBsAg时，具有与正常成人相似的短暂“窗口期”，应采用强效特异性主动免疫来诱导有效的宿主免疫应答作为最后一层。图1显示了该策略最乐观的预期治疗效果图。
图。1
图。1

拟议的“三明治”策略下的预期治疗效果图
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这种方法的独特之处在于两种组合，一种是抗病毒药物与免疫疗法的结合，另一种是被动和主动免疫的结合。中和抗HBs人抗体可通过Fab片段中和HBV，而Fc片段可通过多种机制进一步增强宿主免疫应答，如ADCC等.11,12抗HBs和抗前体的混合物S1-单克隆抗体可以联合阻断HBV的进入以感染新的肝细胞，并恢复由高水平HBsAg10施加的受损宿主免疫应答。到目前为止，尽管CHB患者通过治疗性疫苗接种进行的主动免疫接种效果有限，但CD4 +和CD8 +细胞功能恢复，Treg细胞减少，HBeAg血清转换有效，血清HBsAg降低1个百分点。 HBsAg-HBIG免疫复合物治疗性疫苗的临床试验13,14。此外，在CHB患者中观察到非常低水平的针对HBsAg的B细胞15。这些细胞可能因HBsAg持续存在而失活，可通过有效的主动免疫恢复其活性功能，并有助于防止停止治疗后自发复发。
尽管这种“三明治”方法似乎适用，但血清HBsAg短暂清除的短暂“窗口阶段”对于成功治疗CHB患者至关重要。需要探索“添加”或不同的顺序方案以利用这一阶段，并应探索有效的主动免疫。为避免可能的副作用，应在本治疗方案中密切监测肝功能，体液和细胞免疫应答。此外，不同的主动免疫方案，例如DNA疫苗接种，载体介导的疫苗，不同佐剂的使用等，都是应该研究以使所需的抗HBV免疫应答最大化的可能方法。由于所有CHB功能治愈的方法都只能通过临床试验来验证，我们希望本文介绍的方法可以考虑用于国际合作，并在不久的将来批准试验性临床试验，以使患有后果的患者受益。 CHB。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-12 21:25

回复 StephenW 的帖子

免疫策略已经是公认的研究方向，乙肝是自限性病毒，人体本来就可以清除这类病毒，所以我觉得未来我们的关注焦点还是在免疫药物。
当然抗病毒效果越来越好了，现在的药物，也是值得庆贺的事。

作者: newchinabok 时间: 2018-9-12 22:17

齐欢畅发表于 2018-9-12 21:25
回复 StephenW 的帖子

免疫策略已经是公认的研究方向，乙肝是自限性病毒，人体本来就可以清除这类病毒，所 ...

免疫治疗就几大类，5个指头数得过来

作者: newchinabok 时间: 2018-9-12 22:20

一种“三明治”方法，以加速CHB患者血清HBsAg的降低，并诱导强效特异性免疫应答防止停止治疗后自发复发。该方法包括以下方案：（1）使用抗病毒药物来抑制病毒复制并降低血清病毒载量，在整个治疗过程中作为第一层夹心; （2）采用强效中和单克隆抗HBs抗体降低血清HBsAg水平，模拟长期抗病毒治疗后HBsAg降低为第二层三明治; （3）当患者不含血清HBV DNA和HBsAg时，具有与正常成人相似的短暂“窗口期”，应采用强效特异性主动免疫来诱导有效的宿主免疫应答作为最后一层

作者: newchinabok 时间: 2018-9-12 22:21

本帖最后由 newchinabok 于 2018-9-12 22:25 编辑

简单说，先降dna（核苷药），再降hbsag（中和抗体），再强免疫（dna疫苗，载体疫苗）。=治愈

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-12 22:33

不错

作者: newchinabok 时间: 2018-9-12 22:54

齐欢畅发表于 2018-9-12 22:33
不错

简单，粗暴的方法好不好？哈哈，一看就懂。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-12 22:59

newchinabok 发表于 2018-9-12 22:54
简单，粗暴的方法好不好？哈哈，一看就懂。

简单，并不粗暴。我敢肯定最终战胜病毒的时候，大家都这么说。

作者: 喜从天降 时间: 2018-9-13 06:56

tcr-t应该是有效路子。免疫治疗这几年真是突飞猛进，到了收货果实的时候了。几个方向的试验都有成果出来。就是有点贵，先好好赚钱，将来去新加坡换血

作者: Hepbest 时间: 2018-9-13 10:39

其实，现在基本形成共识。
还是进行提高免疫力，不论各种免疫疗法，还是T细胞，都是提高免疫力的手段。

区别在于，一个是促使免疫力生效，T细胞是一个终极疗法，就是那个器官不行，缺少这部分免疫力，那给T细胞安装相应的修复程序去工作即可

未来，T细胞可以像编程那样，实行定制化的T细胞回输。
抽出患者的血液，分离T细胞，进行分析，哪里不足补那里，补完回输体内，修复完成

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-13 11:50

Hepbest 发表于 2018-9-13 10:39
其实，现在基本形成共识。
还是进行提高免疫力，不论各种免疫疗法，还是T细胞，都是提高免疫力的手段。

我喜欢。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-13 12:06

TLR-7这类药物，好像不错，是免疫激活药物。

作者: Hepbest 时间: 2018-9-13 13:05

回复齐欢畅的帖子

其实，免疫能力也是很难把控的。
缺少容易发生疾病，过激也容易发生疾病。
所这个免疫激活到底有没有作用，有没有副作用，还有待验证。

现在连精准医疗的基因剪辑，都有遗留问题。
所以，对于这些，还是谨慎乐观吧。

作者: V友 时间: 2018-9-13 16:16

虽激活自身免疫是一个办法，但解除乙肝病毒对自身免疫的抑制，或打破自身免疫耐受也是可研究期待的办法

作者: newchinabok 时间: 2018-9-13 17:11

简单的说，就是摸着石头过河

作者: newchinabok 时间: 2018-9-13 19:25

本帖最后由 newchinabok 于 2018-9-13 19:28 编辑

一种“三明治”方法，以加速CHB患者血清HBsAg的降低，并诱导强效特异性免疫应答防止停止治疗后自发复发。该方法包括以下方案：（1）使用抗病毒药物来抑制病毒复制并降低血清病毒载量，在整个治疗过程中作为第一层夹心; （2）采用强效中和单克隆抗HBs抗体降低血清HBsAg水平，模拟长期抗病毒治疗后HBsAg降低为第二层三明治; （3）当患者不含血清HBV DNA和HBsAg时，具有与正常成人相似的短暂“窗口期”，应采用强效特异性主动免疫来诱导有效的宿主免疫应答作为最后一层

[size=59.2889px]简单说，先降dna（核苷药），再降hbsag（中和抗体），再强免疫（dna疫苗，载体疫苗）。=治愈

作者: newchinabok 时间: 2018-9-13 19:28

abus公司计划开展长期ARB-1467给药与替诺福韦和聚乙二醇化干扰素联合用药研究

作者: newchinabok 时间: 2018-9-13 19:29

思路不谋而合

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-13 20:50

newchinabok 发表于 2018-9-13 19:28
abus公司计划开展长期ARB-1467给药与替诺福韦和聚乙二醇化干扰素联合用药研究 ...

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-13 23:37

近几年，国家考虑到国内患者的需求，各相关部门出台多个政策支持好药、紧缺药快速来到中国。2018年总理提出抗癌药零关税，其后国务院发布自5月1日施行抗癌药零关税政策，加速创新药进口。就在昨天5月23日，国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会发布关于优化药品注册审评审批有关事宜的公告，进一步提升创新药上市审批速度，简化进口药品注册申报程序，并指出“对于境外已上市的防治严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及罕见病药品，进口药品注册申请人经研究认为不存在人种差异的，可以提交境外取得的临床试验数据直接申报药品上市注册申请。对于本公告发布前已受理并提出减免临床试验的上述进口药品临床试验申请，符合《药品注册管理办法》及相关文件要求的，可以直接批准进口。”

先前的“救命药”、“优质药”“天价药”让患者频频感叹“等不起”“用不起”，如今，在国家持续关注中，国家药品监督管理局不断的改进审评审批制度中，不断聆听患者心声中，越来越多患者急需的药品会加速来到中国

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-13 23:37

“对于境外已上市的防治严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及罕见病药品，进口药品注册申请人经研究认为不存在人种差异的，可以提交境外取得的临床试验数据直接申报药品上市注册申请。对于本公告发布前已受理并提出减免临床试验的上述进口药品临床试验申请，符合《药品注册管理办法》及相关文件要求的，可以直接批准进口。”

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-14 21:39

加油

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-15 22:28

中国肝病分会主任委员、南方医院感染科主任侯金林表示，国内目前已经有药物进入3期临床实验，虽然仍有不小的挑战，但希望的曙光就在前方Arbutus公司的Michael Sofia博士更是放言，要在4-5年内研制出能够有效治愈乙肝患者的抗病毒药物！

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-15 22:28

“你必须全情投入” 专访2016年拉斯克奖得主Michael Sofia博士
2016-10-28 07:04
“在攻克科研难关的漫漫征途上，科学家大多对研发课题百分百全情投入，未必有余力去展望科研成果能带来多大的影响。直到有一天，我和一位丙肝病人面对面，他谈起他患病及最终治愈的往事，才真正了解我们的成果对病人有多么重要。”——Michael Sofia博士

在2016年拉斯克临床医学奖的颁奖典礼上，Michael Sofia博士向观众讲起了双亲的奋斗史。他的父亲只念到初中毕业，母亲是出纳。虽然父母受教育程度不高，却一直向孩子们灌输积极的教育理念、移民特有的职业道德和为生活创造价值的美好愿望。如今，Sofia博士已是赫赫有名的慢性丙肝治疗专家，却依然践守着父母的启蒙教育理念。

这位优秀的化学家在27年的科研生涯中，取得了丰硕的临床成果，其中包括了极为成功的丙肝新药sofosbuvir。这款新药治疗丙肝的效果堪称奇迹，也被誉为当代公共卫生领域最重要的成就之一。

“药物研发过程能开拓人的眼界、颠覆旧有的思维定式。如果你能矢志不移地坚持，就有希望取得可喜的突破。”Sofia博士说。

在丙肝新药取得巨大成功之后，Michael Sofia博士将注意力转向了乙肝。乙肝是最为严重的一类肝炎，全球大约有20亿人受它的影响。尽管乙肝疫苗已于1982年问世，但据WHO估计，乙肝病毒在全球让3.6亿人罹患慢性肝炎，每年有78万人死于乙肝导致的各种并发症。目前，他在Arbutus Biopharma担任首席科学家，专注于乙肝药物研发。

药明康德：恭喜你获得拉斯克临床医学奖。你对于获奖感到意外吗？

Michael Sofia博士：这的确是个大惊喜。拉斯克奖在71年的历史中，有200多人获奖；包括我在内，只有12名来自产业界。另外，只有两名医药化学家获得过该奖项。除我之外，另一位是Miguel Ondetti博士。他因为成功开发了血管紧张素转化酶抑制剂，在1999年获奖。

药明康德：Sofosbuvir取得的成就有目共睹，说一说你特别值得骄傲的时刻？

Michael Sofia博士：据估计，这项药品问世后治愈了80多万名患者。这是一个惊人的数据，但是你要知道，全球仍有1.7亿患者，所以我们还有很多工作要做。直到亲自和患者接触之后，我才感受到sofosbuvir的重要性，以及它对丙肝患者的意义。我在Cell杂志上写过一篇文章，介绍了一名丙肝患者的经历。他在肝移植后不幸肝炎复发，医生对他已经束手无策。后来，他参与了sofosbuvir的临床试验。仅用了36周，他就被治愈了。Sofosbuvir获批前夕，他也前往被FDA咨询评审小组，讲述了他绝处逢生的经历。

药明康德：挽救病人生命的感觉一定很美妙。

Michael Sofia博士：和病人直接的接触让我深有感触。在攻克科研难关的漫漫征途上，科学家大多对研发课题百分百全情投入，未必有余力去展望科研成果能带来多大的影响。直到有一天，我和一位丙肝病人面对面，他谈起他患病及最终治愈的往事，才真正了解我们的成果对病人有多么重要。

▲曾经的丙肝患者（左）让Sofia博士更深地了解到科研成果对病人的重要（图片来源：Cell）

药明康德：Sofosbuvir是你离开百时美施贵宝后在Pharmasset公司研发的。是怎么样的契机或动力驱使你去一家小型生物技术公司呢？

Michael Sofia博士：我骨子里面觉得大药企不大适合我。我喜欢小公司的活力、快节奏和高效决策。小公司需要高度创新性才得以生存，这样的环境和我个性相符。另外，丙肝的研究非常有意思，我一直也想进入该领域进行研究。可能得益于我的运气，当我正在渴望这样的机会时，我就接到了一个猎头的电话。问我是否愿意去一家叫Pharmasset的生物技术公司，说实话当时我从来没听过这个名字。据猎头介绍，Pharmasset是一家专注于抗病毒领域的生物技术公司，在艾滋病和乙肝、丙肝领域都有研究项目。借此机会，我就去参观了Pharmasset公司。直觉告诉我Pharmasset有些令人兴奋的东西，它有机会取得大的成功。

药明康德：以你的经验来看，大型药企和小型生物技术公司的研发模式有何不同？你在Pharmasset的时候，项目的风险是否更高？你又是如何调节这些风险的？

Michael Sofia博士：从研发模式看，大型药企提供的资源、人才和资金看起来是无限的，但小型生物技术公司能提供的就很有限。所以，在小型生物技术公司，你必须保持高度专注，不能做太多不同的事情，否则会分散精力。你必须专注某些关键项目，才能有可能成功。但是在大公司，情况就不是这样——某一研发项目的成功与否，并不会严重影响整个公司。

我的经历告诉我，小公司只有不断创新才能存活；因为小公司缺乏成熟产品，并且资金有限，只有不断创新，才能让投资人相信你所做的是值得投资的。在Pharmasset，我们决定专注于病毒性肝炎领域，并不断积累及提高，这使我们脱颖而出成为该领域中的佼佼者。我们公司只有33名科学家。能把项目推进那么快，的确令人骄傲。

▲Pharmasset的化学家团队取得了令人瞩目的突破（图片来源：Cell）

药明康德：你认为现在的小型生物技术公司也需要专注于特定的领域吗？

Michael Sofia博士：当然，我认为现在这一特点更为重要。目前，你会发现大型药企不断在缩减研发领域的投入，并且越来越多地转向从外部购买创新产品。这些创新产品或技术大多来自一些小型公司，这些公司通常由关注某一具体领域的科学家等人员组成，他们尝试用创新方式解决问题。我觉得这种模式未来将不断扩大。

药明康德：在Pharmasset创新的过程中，遇到过怎样的问题和挑战？

Michael Sofia博士：任何药物研发的过程都不是一帆风顺的，会遇到各种各样的问题：早期的化合物可能生物药效率差，会产生某种惰性代谢产物；早期的候选药物剂量也很高。在早期检验可行性的临床研究中，我们也许能够证明某个候选药物能有效降低患者体内的丙肝病毒载量水平。但初期证明有效的化合物未必能够一路畅通地走向临床应用，它也许还要不断经历调整，甚至返工。幸运的是，我们能够借鉴过去药物的代谢机制，让新型核苷前药拥有我们想要的特性，并将它们靶向肝脏。这在全球都是开创性的。

药明康德：你在这个药物的研发过程中得到了怎样的启示？

Michael Sofia博士：我们过去的各种临床研究项目，主要关注于一些小型研究，以解决特定的问题。这些问题的答案会促发我们下一个临床试验的灵感，这就是在不断拓展临床研究的边界。我们 INFORM-1试验是全球第一个采用两种抗病毒药的联合试验——我们想了解一个核苷酸类临床药物和一个蛋白酶抑制剂的联合疗效。这是个十分重要的研究，我们向医学界证明了两种抗病毒药联用，可以降低患者体内病毒数量。在过去我们只知道将干扰素与其他药物联用，才能取得良好的治疗效果。

INFORM-1是在美国之外进行的，因为美国FDA那时还不允许进行以两种候选药物作为联合疗法的临床试验，只允许一种候选药物与另一种上市药物联用的试验。因此，我们选择在新西兰进行试验，而这些促使美国FDA重新审视自己之前的做法。最终，FDA做出了改变。就这样，我们后来进行了那个著名的试验Electron，在12周的疗程中测试了sofosbuvir与联合ribavirin使用的疗效，结果发现患者治愈率100%。这个结果给丙肝治疗领域带来了革命性的改变。

药明康德：现在，你在Arbutus Biopharma着眼于乙肝研究。你觉得公司目前运营得怎样，会不会诞生出下一个重磅药？

Michael Sofia博士：当Pharmasset被Gilead收购后，我还是坚持选择小型生物技术公司。我启动了自己的公司OnCore Biopharma ，专注于乙肝疗法开发。乙肝治疗我们目前只有疫苗，但没有可以治愈的疗法，这正是我希望努力的方向。我认为联合疗法同样可能达到治愈的效果，尽管目前还没人知道它的具体模式。我觉得我们需要借助多种机制去解决这一难题，包括同时利用抗病毒药物和免疫激活手段，乙肝病毒在控制宿主免疫系统方面可是很有一套的。不同于丙肝病毒，乙肝病毒在宿主体内可形成自己的病毒库，我们希望找到清除这个库的办法。

药明康德：目前有什么进展可以与我们分享吗？

Michael Sofia博士：在OnCore运行了一年半后，我们决定与Tekmira合并，后者拥有可以针对乙肝病毒的RNA干扰（RNAi）技术。合并后，公司能为乙肝治愈提供全方位的解决方案，这就是现在的Arbutus Biopharma。目前，我们已经有了一些处于临床试验阶段的RNAi疗法，以及一些有望很快进入临床的其他项目。

▲Arbutus Biopharma的乙肝新药研发管线（图片来源：Arbutus官网）

药明康德：2013年，在《纽约客》的一篇文章中，您曾经提到，要懂得与失败和谐共处，因为科研的漫长周期中，也许80%的努力都会以失败告终。对此，你对医药领域的年轻科学家们有何建议？

Michael Sofia博士：你必须对自己的事业充满激情。有了激情，你才有可能取得非凡的成就，能够经受药物研发以及其他任何领域的挫折。总体来说，科学是一个试验性的领域，失望总是比成功多。然而，成功可以带来极大的满足感。你所做的工作将左右人类疾病的治疗，没有什么比这更能带来成就感了。如果再能够有一点小小的幸运，你便可能永远改变某一种疾病的治疗方式。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-15 22:29

本帖最后由齐欢畅于 2018-9-15 22:38 编辑

Michael Sofia博士可以得诺贝尔奖

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-15 22:41

本帖最后由齐欢畅于 2018-9-15 22:52 编辑

重大历史时刻！国外乙肝研究出现新转机，国内什么时候能用上？

2018-06-03 · 肝资讯分享到
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　　重大历史时刻！国外乙肝研究出现新转机，国内什么时候能用上？

　　乙肝是DNA嗜肝病毒，乙肝病毒并不直接伤害肝细胞，它只是寄存在肝细胞内大量复制。乙肝能伤害肝脏是因为，当有病菌进入人体后，因为它不属于人体的一部分，所以会引起免疫系统的注意。当免疫系统消灭病毒时，正常的肝细胞也会跟着被消灭，于是肝脏就出现了炎症。

　　

　　目前，慢性乙型肝炎的治疗主要从这几个方面入手。第一，控制乙肝病毒的大量复制，争取乙肝病毒停止复制。第二，降低机体免疫反应，不要让免疫系统消灭病毒，达到减轻肝脏炎症的目的。第三，提高人体免疫能力，从而彻底消除病毒。第四，消灭病毒基因复制模板，阻止乙肝病毒再复制，然后慢慢消灭病毒。

　　

　　根据这四个原理，科学家们许多新的乙肝治疗方法。

　　Alnylam制药公司主要通过抑制病毒复制，提高人体免疫力的方式来治疗。他们认为RNA干扰或许是可以长期研究进行的一种新的治疗方式，一方面减少病毒的活跃度，减少病毒的复制，另一方面降低乙肝病毒表面抗原滴度。在动物试验中，科学家们成功帮助实验对象重建了乙肝病毒特异性T细胞应答。下一步，科学家们将开展人体临床实验。

　　Contravir公司推出了CRV431和CMX157联合新药，相关专家认为未来的乙肝治疗不再是只吃一种药就能够满足需求，而是可能会出现两种或者是多种药物检核起来，一起治疗。该公司的新药主要是通过抑制cypA，从而约束乙肝病毒的复制。

　　

　　乙肝治愈只是时间问题，通过科学家们的不懈努力未来一定会实现。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-15 22:55

Michael Sofia博士动真格的要战胜乙肝，一上来就大手笔。你看看他们有多少在研发的药物，基本上，他把所有思路都试了一遍，而且，注意博士高尚的情操，丙肝研发后经济实力大增，这样的人不成功还有谁成功。
而且我敢肯定，如果有其他可行的药物组合，他也会尝试的。
其实现在乙肝治疗如果走上联合用药之路，治愈是明显很有可能的。只是看大家谁走得快，谁走得宽。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-15 22:56

欢畅才疏学浅，只能做点搜集信息的工作，希望大家谅解。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-15 23:21

乙肝在研新药有重大进展，近几年就能够买到
2018-01-24 09:45:02 新浪看点作者：理想人生8140 我有话说
全球大约有2.57亿乙肝（HBV）患者，近50%集中在11个国家，包括中国。与庞大和日益增长的乙肝疾病负担相对应的是，目前批准的乙肝法标准治疗方案（standard of care，SOC）仅限于核苷或核苷类似物（抑制病毒聚合酶），还有注射干扰素α（刺激免疫系统对感染的反应）。这些标准疗法只能抑制病毒而无法治愈，导致患者需要长期服药，可能面临重大副作用。因此急需创新的乙肝疗法，使患者的生活质量尽早得到改善。今年的7月28日 “世界肝炎日”，我们为大家送上目前乙肝新药的研发管线盘点，数据显示，一些HBV单药疗法的早期结果证实具有组合治疗的潜力。但是，需要多少组合，哪些成分可以真正消除标准疗法之后的乙肝病毒残留，科学家仍在探索当中。本文是一篇更加详细的乙肝在研新药的进展盘点，分析了全球几大主要从事乙肝药物研究的公司Arbutus，强生（Johnson & Johnson），Replico和AssemblyBiosciences的研发管线和策略。令人期待的是，接下来的18个月内，这几家公司即将公布有潜力的单药疗法数据，我们有望看到单个作用机制（MOA）添加到标准疗法的试验数据出炉。同时，这些不同机制的新药可能会对更复杂的组合疗法（鸡尾酒疗法）做出贡献。让我们共同期待人类能早日在这一疾病领域取得新的突破。抗乙肝病毒药物的作用机制HBV病毒由核心蛋白组成的衣壳（capsid）组成，其容纳松弛的病毒DNA（relaxed viral DNA）。一旦病毒进入肝细胞，衣壳蛋白将病毒导向宿主细胞核。衣壳驱除松弛的病毒DNA，宿主细胞的酶将其转化为cccDNA（病毒DNA的活性形式，可以转录）。转录的病毒mRNA进入细胞质转化为病毒蛋白，包括衣壳蛋白（HBcAg），HBsAg和HBV逆转录酶。HBsAg从感染的细胞中大量分泌，导致使宿主的免疫系统崩溃。

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▲HBV病毒结构（图片来源：Antimicrobe.org）核苷类似物由siRNA（silencing RNA）组成，能够直接干扰和摧毁病毒RNA，从而起到治疗的效果。SOC核苷类似物，如Gilead Sciences的Viread（替诺福韦），能减少血液中乙肝病毒的DNA，但不能根除循环DNA（cccDNA）在肝细胞中的储备；也不会对抗HBV表面抗原（HBsAg）引起的全身系统性免疫抑制。因此，一旦治疗停止或中断，病毒又会重新爆发。

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▲现有乙肝抗病毒疗法的缺陷是HBV表面抗原（HBsAg）仍持续存在体内，引起全身系统性免疫抑制（图片来源：Replicor官网）因此，治愈乙肝需要同时从4个方面着手：抑制HBV病毒复制；抑制HBV表面抗原分泌到患者的血液中从而下调机体免疫响应；同时也需要重新唤醒/激活宿主的免疫反应，使T细胞和B细胞可以识别受感染的肝细胞；形成抑制和消除cccDNA。Arbutus：全面进攻 Arbutus公司CSO Michael Sofia博士曾任丙肝公司Pharmasset公司的高级副总裁，该公司在2012年被Gilead以110亿美元收购。他发现并领导了Sovaldi(sofosbuvir)的药物开发，该药2013年一经上市，彻底改变了丙肝的治疗历史。（详细阅读："公共卫生最重要成就之一"是怎么诞生的？）

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▲Michael Sofia博士为重磅丙肝药物Sovaldi的开发做出主要贡献（图片来源：iupac.org）现在，Arbutus正在应用成功开发丙肝病毒治疗方法相同的创新思维，开发治愈乙肝的创新疗法。Arbutus已经建立了全面的研发管线，涵盖治疗乙肝病毒的四个机制，包括抗HBV病毒复制，免疫再激活和消除cccDNA。ARB-1467是Arbutus进展最快的在研药物，这是一种脂质纳米颗粒（LNP）配制的RNAi疗法，目标是三种HBV病毒基因组的保守区域。早期数据证实它可以抑制HBsAg水平。在欧洲的肝脏研究协会（European Association for the Study of the Liver， EASL）四月份的会议上，Arbutus公布了ARB-1467在2a期剂量递增试验中的18名患者的数据。13名患者的HBsAg减少0.5 log以上，其中6人减少1 log以上。该公司正在评估ARB-1467的第四组患者队列，以每两周一次的给药方式，维持一年。

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▲Arbutus建立了治疗乙肝病毒作用机制的全面研发管线（图片来源：Arbutus官网）AB-423是一种衣壳抑制剂（capsid inhibitor 1.0），正在临床1期试验，2期临床试验预计将于本年开始。去年11月，Arbutus公司在美国肝脏研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases , AASLD）会议上提交的临床前资料显示，AB-423在体外抑制了病毒外壳形成HBV RNA，以及将RNA转化为cccDNA的能力。如果病毒装配了不正确的外壳，就可以延缓病毒复制。AB-506 （capsid inhibitor 2.0 ）设计为比AB-423具有更好的药效和药代动力学的衣壳抑制剂，有望今年进入临床。AB-452是小分子RNA去稳定剂（destabilizer），计划明年进入临床试验。该分子已经在临床前试验显示出减少HBV蛋白（包括HBsAg）的作用。这是一个小分子，但它可以像RNAi一样阻止病毒产生蛋白质。Arbutus公司尚未决定是否将AB-452用于代替或补充siRNA疗法。Arbutus也在测试多种方法来刺激免疫反应。12月，该公司宣布与Spring Bank制药公司合作，进行AB-423和SB 9200组合的临床前研究，SB 9200是靶向RIG-I（DDX58）和NOD2（CARD15）的小分子核酸混合物。SB 9200能增加RIG-I激活。活化的RIG-I与病毒逆转录酶结合，阻止它与病毒RNA接合以转录DNA。另外，RIG-I和 NOD2激活后触发先天免疫反应和，随后释放干扰素。Arbutus的内部研究管线还包括检查点抑制剂，以及直接靶向cccDNA的项目。Arbutus今年开始了ARB-1467与核苷类似物和干扰素组合疗法的2期临床试验，目标是12个月的治疗后患者的HBV DNA和表面抗原达到检测不出的水平。如果AB-423的2期结果是阳性，Arbutus还将开启ARB-1467加上AB-423的全新组合疗法。2期AB-423单药临床试验将于下个季度开始。明年，我们将可以看到这些试验的效果。Michael Sofia博士认为：“我们接下来四到五年里可能会看到能提高治愈率，减少治疗持续时间，对患者产生重大影响的乙肝新药。”强生：合作开发

乙肝在研新药有重大进展，近几年就能够买到

强生通过内部研发和外部合作建立HBV研发管线。目前有两种化合物在临床前试验，另一种在1期临床。2015年，强生收购Novira Therapeutics公司获得临床1期的衣壳组装调节剂（capsid assembly modulator，CAM）NVR 3-778。强生也有一个内部研发的CAM新药JNJ-56136379 （JNJ-379）处于1期临床。去年11月份的AASLD会议，强生公布了JNJ-379的安全性和耐受性数据，显示不良事件轻度至中度。同时体外实验也显示JNJ-379减少了HBV RNA水平。强生认为，HBV RNA是cccDNA的模板，这是使MOA功能治愈的重要组成部分。同时表示，JNJ-379是两种衣壳抑制剂中更有效的。

乙肝在研新药有重大进展，近几年就能够买到

▲强生的乙肝在研新药衣壳组装调节剂JNJ-379的作用机制（图片来源：AASLD）强生与Arcturus Therapeutics公司在2015年共同开发临床前siRNA项目Lunar-HBV。在小鼠实验中，Lunar-HBV的单次注射导致了HBsAg减少1.7 log，HBV DNA减少1.2 log。该产品含有三个解锁的核小体单体剂（UNA）寡聚体，靶向所有HBV转录物并覆盖所有已知的HBV序列。强生计划明年初将其推进临床。在免疫刺激方面，强生正在开发TLR7激动剂（2016年从Sino公司获得许可）触发对抗病毒核酸的免疫激活反应。强生表示，这种化合物刺激了肝脏中的干扰素释放，可以缓解T细胞衰竭，但不会产生干扰素全身给药相关的副作用。这些副作用，包括流感样症状，使得干扰素难以作为长期的乙肝治疗方式。强生公司计划在AASLD公布临床前数据，并计划在今年开始1期临床。强生公司还有一个早期临床前疫苗项目，将HBV DNA质粒通过皮肤电穿孔给药。它将质粒送到皮肤细胞中，然后皮肤细胞开始释放HBV抗原并激活T细胞和其他免疫细胞来引导HBV反应。Replicor和Assembly ：少即是多Replicor和Assembly Biosciences公司都认为，鸡尾酒疗法可以包括更少的成分。

乙肝在研新药有重大进展，近几年就能够买到

Replicor认为，由于核苷类似物已经减少了HBV DNA，治愈乙肝的关键在于HBsAg阻断和使用干扰素提供免疫增强。Replicator的REP 2139-Ca干扰亚病毒颗粒的形成并阻止HBsAg从细胞中释放。该化合物是治疗慢性肝炎的新型治疗剂核酸聚合物（NUCLEIC ACID-BASED POLYMERS，NAP），具有广谱抗病毒活性。它含有硫代磷酸酯键的核酸聚合物，作用类似于寡核苷酸;然而它不是序列依赖性的，使其不产生耐药性。

乙肝在研新药有重大进展，近几年就能够买到

▲Replicor的乙肝在研新药核酸聚合物（NAP）的作用机制（图片来源：Replicor官网）4月份在EASL会议公布的2期临床数据显示，在接受治疗的30例患者中，REP 2139加Viread和干扰素治疗12周，29名患者达到血清HBsAg降低1 log以上。14例患者完全检测不到HBsAg。Replicator预计在今年10月份的AASLD会议上报告后续数据，评估患者停药后是否能够维持这些降低。Assembly Biosciences公司认为靶向衣壳蛋白（capsid）与SOC相结合可能已经足够，因为衣壳蛋白在HBV生命周期中非常普遍。ABI-H0731是一个核心蛋白组装调节剂（CAM），正在进行慢性乙肝的1b/2期临床。该公司的假设是，该分子可能会破坏病毒足够长的时间，以使宿主产生自身免疫应答，类似于HCV中的成功机制。

乙肝在研新药有重大进展，近几年就能够买到

▲Assembly的乙肝产品线主要包括衣壳组装调节剂CAM（图片来源：Assembly官网）Assembly的CMO Uri Lopatin博士提到，20世纪20年代中期，研究HCV的公司都不愿放弃干扰素，因为该领域普遍认为免疫系统需要被刺激，不通过免疫方法永远无法治愈丙肝。但事实证明，当正确的小分子能够到达肝脏，并将病毒破裂得足够久，病毒就可以完全清除。 “现在我们在HBV中看到完全相同的争论。”Assembly公司希望在10月份的AASLD会议上披露ABI-H0731的大量最新数据。

目前，乙肝治疗和拿药必定需要一大笔费用，也是许多乙肝患者的心头病，因此，为了让更多人看得起病，及时排查肝脏疾病，目前四川已经有相关慢性肝病补助政策可以申请，72.8元六项检查（包括：乙肝两对半、乙肝病毒dna、肝功能、丙肝抗体、彩超以及甲胎蛋白），并且符合要求的患者，每年可申请7200元的补助费用，包括：乙肝、丙肝、脂肪肝、肝硬化和肝癌等患者，目前补助政策在四川实施，详情可通过：18040303257（发送短信：姓名+病种+地区），了解申请！

最后，我们祝愿这些在研乙肝新药在临床试验中能取得积极成果，早日上市，帮助人类攻克乙肝这个顽疾！

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-15 23:30

Morphothiadine Mesylate (甲磺酸莫非赛定)

甲磺酸莫非赛定处于临床二/三期，用于治疗HBV感染。

2011年4月，东阳光新药研发有限公司联合广东华南新药创制中心向CFDA提交临床试验申请，2011年12月14日获得临床一期批件，2014年10月24日获得临床二、三期批件。

作者: sky8989 时间: 2018-9-16 08:00

回复齐欢畅的帖子

前景美好，继续等待

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-16 10:10

sky8989 发表于 2018-9-16 08:00
回复齐欢畅的帖子

前景美好，继续等待

积极等待，有空多搜集信息，多努力赚钱，有钱了出国治疗。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-16 10:24

值得关注药物或公司
箭头 arohbv
rep公司
Arbutus
强生公司
Assembly
吉利德基因编辑
来恩公司 tcr细胞免疫

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-16 10:25

Assembly的CMO Uri Lopatin博士提到，20世纪20年代中期，研究HCV的公司都不愿放弃干扰素，因为该领域普遍认为免疫系统需要被刺激，不通过免疫方法永远无法治愈丙肝。但事实证明，当正确的小分子能够到达肝脏，并将病毒破裂得足够久，病毒就可以完全清除。 “现在我们在HBV中看到完全相同的争论

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-16 10:27

齐欢畅发表于 2018-9-16 10:25
Assembly的CMO Uri Lopatin博士提到，20世纪20年代中期，研究HCV的公司都不愿放弃干扰素，因为该领域普遍认 ...

激活免疫是一个好方法，但是如果病毒能够长期抑制，大量减少，清除病毒还是有希望的，一方面病毒可以被耗尽，另一方面，人体的免疫系统还是或多或少，或迟或早的可以消灭残余病毒，毕竟乙肝是一个自限性疾病。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-16 10:29

2018年全球制药企业TOP10排名出炉

手机中国网
百家号04-0123:52
知名医药咨询公司Igeahub近日发布《2018年全球制药企业TOP10》。Igeahub指出，当前药品市场已经高度成熟和稳固，在2017年，全球医药市场市值约为11100亿美元，预计这一数字到2020年底将达到14300亿美元。在2017年，北美、亚太、西欧各区医药市场在全球医药市场中的份额分别为37%、22%、20%。
Igeahub指出，在2017年，全球排名前10位制药公司的销售总额为4372.57亿美元，占到了全球市场份额的40%；全球排名前15位制药公司的销售额总额为5686.17亿美元，占到了全球市场份额的51%。
本次榜单的排序模型纳入了7个标准，包括年度制药总收入、年度制药收入增长、总研发费用、总支出、总收入、TOP3产品收入以及员工平均收入；其中，前2个标准是重点标准。根据上述选定的各项标准分别制定一份得分表，然后在各项得分基础上加权统计出每个公司的最终得分，进行排序。其中，年度制药总收入权重最高（45%），TOP3产品收入权重最低（5%）。得分统计代表了每家公司的制药财务健康和产品组合的多样性。相关数据来源于SEC文件、公司网站和年度报告。
2018年榜单排名如下所示：

1罗氏
罗氏是一家以研发为重点的医疗保健公司，开发、生产和提供创新的疗法以及诊断仪器和检测。罗氏的医药产品涵盖肿瘤学、糖尿病、眼科、神经科学、免疫学、传染病等领域。在2017年，该公司最畅销的3款药物包括：MabThera/Rituxan、Herceptin、Perjeta。
2辉瑞
辉瑞是一家以研究为基础的制药公司，致力于广泛治疗领域的健康、预防和治疗疾病。该公司通过创新事业部和健康事业部进行运作。提供心脏病学、肿瘤学和免疫学等方面的药物。在2017年，该公司最畅销的3款药物包括Lyrica、Prevnar 13、Ibrance。
3艾伯维
艾伯维是一家以研究为基础的生物制药公司，开发和销售的药物主要集中在治疗风湿病、肠胃病、皮肤病学、肿瘤学、病毒学、神经系统疾病、代谢相关疾病等。在2017年，该公司最畅销的3款药物包括：Humira、Imbruvica、丙肝药物。
4强生
强生是一家制药和消费品制造公司，其子公司从事药品、医疗器械及消费保健产品的研究、开发、生产和销售。强生主要提供丙肝（HCV）、艾滋病（HIV/AIDS）、消化系统疾病等方面的药物。在2017年，该公司最畅销的3款药物包括：Remicade、Stelara、Invega Sustenna/Xeplion/Trinza/Trevicta。
5赛诺菲
赛诺菲是一家法国制药公司，研究、开发、生产和销售治疗解决方案。该公司提供的处方药和非处方药（OTC）主要用于中枢神经系统、心血管、肿瘤学、糖尿病、内科医学及疫苗领域。在2017年，该公司最畅销的3款药物包括：Lantus、Lovenox、Aubagio。
6默沙东
默沙东是一家以研究为基础的制药公司，通过处方药、疫苗、生物疗法和动物保健产品提供健康解决方案。该公司提供肿瘤学、生育、神经退行性疾病和内分泌学方面的药物。在2017年，该公司最畅销的3款药物包括：Januvia/Janumet、Keytruda、Gardasil/Gardasil-9。
7诺华
诺华是一家总部位于瑞士巴塞尔的全球医疗保健公司。该公司的投资组合包括多个治疗领域的创新生物疗法和药物，如肿瘤学、心脏病学、神经科学、免疫学、眼科护理、仿制药和生物仿制药等。在2017年，该公司最畅销的3款药物包括：Gilenya、Cosentyx、Glivec。
8吉利德科学
吉利德是一家以研究为基础的生物制药公司，专注于发现、开发和销售创新药物。该公司专注于病毒学、肝病学、血液学、肿瘤学、心血管病、炎症、呼吸道疾病等领域。在2017年，该公司最畅销的3款药物包括：Harvoni、Epclusa、Truvada。
9葛兰素史克
葛兰素史克是一家以研究为基础的制药公司，专注于发现、生产和分销医药产品，包括处方药、疫苗、消费保健。该公司提供的心血管疾病、妇科、糖尿病、抗感染、皮肤病、呼吸系统疾病方面的药物。在2017年，该公司最畅销的3款药物包括：Seretide/Advair、Triumeq、Tivicay。
10安进
安进是一家总部位于美国加利福尼亚州千橡市的跨国制药公司，专注于发现和开发创新的生物制剂和小分子药物。2017年该公司最畅销的3款药物包括：Enbrel、Neulasta、Aranesp。
(原标题：大洗牌！2018年全球制药企业TOP10排名出炉）

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-16 19:32

本帖最后由 newchinabok 于 2018-4-9 12:03 编辑

EASL2018：在研新药Inarigivir(SB9200)或能增强慢乙肝患者免疫应答
原创 2018-04-09 略晓薛肝脏时间
点击上方↑“肝脏时间”就可

Inarigivir（SB9200）是一种小分子二核苷酸口服有效的HBV抗病毒药物，具有直接作用和免疫调节活性，刺激宿主固有的抗病毒应答。它与细胞质模式识别受体视黄酸诱导基因（RIG-I）结合以增强RIG-I与HBV前基因组RNA的5'-ε区域的结合。 ACHIEVE试验是一项双盲安慰剂（PL）对照研究，评估每日口服递增剂量的 Inarigivir 单药治疗或安慰剂治疗12周，随后转换为每日300mg的替诺福韦（TDF）再用药12周。

在此次2018欧洲肝病学会年会上公布的是 Spring Bank 公司该药 Inarigivir 低剂量单药治疗对 anti-HBs 抗体应答（HBsAg表位谱和复合抗体）的作用，该研究是在38名无肝硬化未经治慢乙肝患者中进行的，受试者被按照4:1比例随机分配为12周的 25mg 或 50mg Inarigivir 或安慰剂进行用药治疗。

在大多数 Inarigivir 治疗且有 HBsAg 适度下降的患者中，HBV DNA，HBV RNA 和 HBcrAg 水平显著下降。进一步分析了 Inarigivir 治疗组（25mg和50mg剂量）对免疫反应的影响，应用生物测定法测定了预测 HBsAg 清除的抗体应答标志物，包括 HBsAg 清除条件（CP）和 HBsAg /抗-HBs复合。

在接受 25mg Inarigivir 治疗12周用药的受试者中观察到1/16（6％）名出现 HBV DNA下降和 HBsAg 清除，并且该应答在接受 50mg 治疗的受试者中增加至4/13（31％）名受试者。接受安慰剂（n=8）治疗12周的受试者没有观察到任何1例出现这种现象。检测与HBsAg 复合的抗-HBs抗体，显示在12周的治疗期间出现潜在的或新出现的免疫应答，25mg 组受试者增加至2/16 (12%)名，50mg Inarigivir 治疗组增加至6/13(46%)名。此外，50mg 治疗组中发展出复合抗-HBs的受试者增加至 6/13（46％），而安慰剂组仅有 1/4（25％）受试者出现复合抗-HBs。

与安慰剂组相比，在 Inarigivir 治疗12周期间发现抗体应答的血清生物标志物显示出增强的趋势。抗-HBs应答的预测标记物在50mg 组比 25mg Inarigivir 治疗组群中增强，揭示由低剂量Inarigivir治疗引起的新生免疫恢复的剂量应答关系，提示应对更高用药剂量进行进一步研究。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-16 19:34

inarigivir增强HBeAg阴性患者抗病毒效果
更新时间：2018-3-16 作者：佚名文章来源：新浪医药新闻　点击次数:890
　　3月14日，美国Spring Bank制药公司宣布，公司首席医学官Nezam Afdhal将在2018年亚太肝脏研究协会(APASL)年会上作口头报告，介绍正在进行的2期临床试验“ACHIEVE”A部分中25毫克和50毫克队列的综合研究结果。该项研究对药物inarigivir soproxil用于慢性乙型肝炎病毒（HBV）的治疗进行了评估。正在开发中的inarigivir是一款口服选择性免疫调节剂，可作为乙肝联合治疗的潜力组分，公司开发目的是以简单、安全和选择性的方式大幅度提高乙肝功能性治愈率。两个低剂量组的所有患者均完成了富马酸替诺福韦酯(由吉利德公司销售，商品名为Viread)每日300毫克，持续12周的序贯给药。
　　前两组inarigivir单药治疗12周及24周的数据显示，HBV DNA、HBV RNA以及HBsAg这些病毒标记物获得显著减少，具有良好的安全性和耐受性。
　　在APASL上公开的数据包括前连个低剂量组中30名接受inarigivir治疗的患者和8名安慰剂患者数据。Inarigivir单药强效抗病毒应答（被定义为HBV DNA减少>1log10，HBVRNA减少>3log10(或检测不到）在8名患者中被观察到。此外，在基线低病毒负荷的病人身上观察到抗病毒作用增强（标准为HBsAg<104和HBV DNA<106）。在这些初始低剂量的inarigivir治疗患者中，PK与抗病毒效果之间存在剂量依赖关系。此外，在第12周改用富马酸地诺福韦300毫克与HBV DNA水平显著减少相关联，但如预期，对进一步减少HBV RNA几乎没有影响，这可能表明inarigivir作为一种直接抗病毒药物，在阻止HBV RNA壳体化以及作为免疫调节剂对刺激免疫介导的ccccDNA清除方面具有重要的双重作用机制。
　　公司首席医学官Afdhal表示：“当检查11例接受了inarigivir 25毫克或50毫克单药治疗的HBeAg阴性患者时，我们发现其结果比HBeAg阳性患者的应答率更高，在12周治疗结束时，55%的患者HBV DNA下降>1log 10，而HBV RNA下降>3log 10。另外，30例患者中有9例在过渡到富马酸替诺福韦用药后在第12周或24周出现了>0.5 log10的HBsAg下降，这再次彰显了inarigivir作为乙肝病毒功能治愈的基础治疗的潜力。”
　　Spring Bank还宣布，公司将很快结束临床2期ACHIEVE试验A部分第三组(100毫克)单药治疗的最初12周的病人治疗。经数据安全监测委员会审核批准后，Spring Bank预计将于2018年上半年开始招募第四批(200毫克)患者。
　　正如以前报道的那样，Spring Bank与吉利德公司进行了临床试验合作，根据这项合作，吉利德正在资助并进行一项临床2期试验，以评估inarigivir和替诺福韦艾拉酚胺（吉利德销售，商品名vemlidy）联用治疗乙肝患者的疗效。类似于ACHIEVE试验B部分的试验方案，该合作进行的2期试验方案涉及12周的inarigivir(50毫克)和Vemlidy的联合用药。治疗后，所有患者将接受为期36周Vemlidy的单药治疗。吉利德最近已开始这项临床试验的inarigivir 50mg+Vemlidy队列研究，预计这项研究的结果将在2018年下半年公布。（新浪医药编译/David）
　　文章参考来源：Spring Bank Announces Presentation of Combined Inarigivir 25 mg and 50 mg 12 and 24 Week ACHIEVE Results Demonstrating Enhanced Anti-Viral Efficacy in HBeAg-Negative Patients

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-16 19:45

有谁了解这个药物怎么样了，sb9200，这个药物确实是免疫激活药物，而且单用效果不错。可以降低表抗，可惜没有进一步试验数据。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-16 19:53

APG-1387 细胞凋亡抑制剂亚盛医药，中国 en.ascentagepharma.com I期和birinapant作用机制一样，诱导感染的乙肝病毒的肝细胞凋亡。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-16 19:56

齐欢畅发表于 2018-9-16 19:53
APG-1387 细胞凋亡抑制剂亚盛医药，中国 en.ascentagepharma.com I期 ...

这个药物和Birinapant都是细胞凋亡抑制剂，作用效果类似
按理说效果也应该不错的，可惜当时birinapant发生了面瘫，被迫中止。但试验数据还是不错的。

Birinapant在治疗乙肝方面展示出100%的功效
更新时间：2015-4-29 作者：russian.… 文章来源：科技世界网　点击次数:26486
墨尔本一医学研究所研发的乙肝新疗法的临床I期试验取得显著成果，乙肝病毒清除率高达100%，将顺利展开II期试验，有望攻克医学难题彻底治愈乙肝。　
2015/4/23 17:21:00russian.rt
　　内容摘要：“Birinapant能够破坏感染乙肝的肝细胞，留下完好无损的健康细胞。令人惊讶的是，当Birinapant与Entecavir抗病毒药物建立结合时，比只通过一个Birinapant免除感染的速度快两倍。我们希望在墨尔本、珀斯和阿德莱德已经开始的人类临床试验过程中也可以获得同样的成果”，马克•佩莱格里尼表示。
　　Birinapant在治疗乙肝方面展示出100%的功效
　　来自澳大利亚的科学家通过实验性抗癌药物的帮助能够完全治愈数百只患慢性乙型肝炎的实验老鼠，RT英文网站报道。目前药物在人类身上进行了试验，而且可能很快它将用于治疗类似艾滋病毒或耐药结核病等疾病。
　　“在数百个临床测试中我们治疗乙肝病毒的成功率达到了100%”，在澳大利亚历史最悠久的医学研究中心——沃尔特伊丽莎墨尔本研究所领导研究人员小组的马克•佩莱格里尼表示。
　　其研究成果发表在国家科学院期刊上，该研究小组使用的Birinapant抗癌药物是在美国创立的，这一药物已经在350人身上进行了测试，但仍然没有开始出售。
　　“Birinapant能够破坏感染乙肝的肝细胞，留下完好无损的健康细胞。令人惊讶的是，当Birinapant与Entecavir抗病毒药物建立结合时，比只通过一个Birinapant免除感染的速度快两倍。我们希望在墨尔本、珀斯和阿德莱德已经开始的人类临床试验过程中也可以获得同样的成果”，马克•佩莱格里尼表示。
　　根据世界卫生组织数据显示，超过3.5亿人患有慢性乙型肝炎，主要发生在撒哈拉以南的非洲和亚洲发展中国家。这一疾病可以引起肝脏和肾脏损伤以及引发癌症。那里可以使用抗逆转录病毒药物，患者在移植新器官之前被迫终身服用它们。每年超过70万人死亡。
　　马克•佩莱格里尼表示，药物修复细胞凋亡——清除遭受肝炎和癌症损害的受损细胞生物机制。“通常情况下肝细胞在出现感染时会接通信号，为了防止在体内传播感染的共同利益，它会命令细胞自我毁灭。但我们的研究表明，病毒将肝细胞之间的通信据为己有，命令它们忽视感染，而不是自我毁灭。Birinapant药物取消这一命令，结果感染细胞死亡”，马克•佩莱格里尼解释道。
墨尔本研究者创新疗法可彻底清除乙肝病毒

来源：澳华财经在线 2015-04-28 15:29:04
中金在线
　　作为严重威胁人类健康的世界性疾病，应用于乙肝的药物和疗法虽然很多，但效果却差强人意，难以彻底治愈。墨尔本一医学研究所研发的乙肝新疗法的临床I期试验取得显著成果，乙肝病毒清除率高达100%，将顺利展开II期试验，有望攻克医学难题彻底治愈乙肝。
　　ACB News《澳华财经在线》报道，墨尔本沃尔特伊莉莎医学研究所(Walter and Eliza Hall Institute)乙肝新疗法临床I期试验获得成功，疗法结合了抗病毒药物entecavir和抗癌药物birinapant(美国生物科技公司TetraLogic Pharmaceuticals研发)，于2014年12月进入临床I期试验，近期完成的试验证实对乙肝病毒清除率高达100%。
　　研究成果目前已发布于顶级综合性学术期刊PANS(美国科学院院刊)，II期临床试验将在墨尔本、珀斯、阿德莱德相继展开。
　　乙肝病毒通常可在宿主细胞内生存长达数月、数年之久，传统疗法靶向病毒本身，容易引起抗药性。乙肝新疗法研究负责人佩莱格里尼 (Marc Pellegrini )博士表示，新疗法靶向受乙肝病毒感染的细胞信号通路，引导乙肝病毒宿主细胞直接摧毁自身，并保证其他健康肝细胞完好无损，病毒清除率得以大幅提升。并且，该疗法可扩展应用于艾滋并肺结核等其他慢性传染病。
　　目前，全球乙肝病毒感染者超过20亿，约4亿人罹患慢性乙肝。乙肝病毒可诱发肝硬化、肝癌等多种并发症，每年造成约78万人死亡。

作者: sky8989 时间: 2018-9-16 23:51

回复齐欢畅的帖子

Birinapant都四年过去了，应该没希望了

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-17 11:54

sky8989 发表于 2018-9-16 23:51
回复齐欢畅的帖子

Birinapant都四年过去了，应该没希望了

亚盛的药物也是和birinapant类似机制，如果birinapant有好效果，我觉得值得一试

作者: StephenW 时间: 2018-9-17 17:41

齐欢畅发表于 2018-9-17 11:54
亚盛的药物也是和birinapant类似机制，如果birinapant有好效果，我觉得值得一试 ...

Birinapant没有HBV人类临床数据。它对老鼠的结果被夸大了，不应该应用于人类.

"墨尔本沃尔特伊莉莎医学研究所(Walter and Eliza Hall Institute)乙肝新疗法临床I期试验获得成功"- 这份报告完全不准确, 没有"I期临床I期试验" 只有小鼠的实验结果!

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-17 20:21

嗯谢谢啦！！

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-17 23:13

世界级新药“乐复能”青岛造！乙肝患者有了新福音
2018-05-25 16:01:00　来源: 齐鲁壹点　作者: 台雪超
　　5月25日，世界上首次出现的新种类新药“乐复能”成功上市。该药用于慢性乙肝治疗，是山东省14年来首个国家1类生物新药，青岛市也实现了国家新药零的突破。

　　5月25日，国家科技重大专项新药创制专项交流会暨杰华生物“乐复能”上市全球发布会在北京举行。“乐复能”经过18年漫长的研发、临床、审评审批，日前，正式获得国家药品监督管理局颁发的国家1类生物新药证书和注册批件，并已在青岛崂山区投入生产，实现产业化。“乐复能”的成功上市，代表着我国创新生物新药的发明研究结束了只是跟随发达国家的现状，代表着我国诞生了世界上首次出现的新种类新药、也就是医药领域称之为first in class的新药。

　　目前我国2000多万乙肝病人，在“乐复能”之前，世界上所有治疗乙肝药物均属于口服核苷类抗病毒药物或普通和长效干扰素类药物，这两类药物治疗1年左右，只能在约30%病人中达到抑制乙肝病毒在肝细胞内复制的疗效。而“乐复能”治疗3个月就达到约30%的疗效，治疗6个月达到40%疗效，治疗9个月达到约50%疗效，“乐复能”治疗慢性乙肝的临床数据显示了远优于现有乙肝治疗药物的效果。

　　生物医药是医药领域的朝阳产业，据杰华生物技术公司总裁、杰华生物技术（青岛）有限公司董事长刘龙斌介绍，国家药典委员会正式命名“乐复能”的药品通用名（正式名称）为“重组细胞因子基因衍生蛋白注射液”，从法规上确认了“乐复能”不属于现有2类抗乙肝药物中的任何一类。“这是30多年来，世界上首次出现的第3类乙肝治疗药物，也是中国首次在西方国家之前命名的全新生物新药，这一命名也正式宣告和证明了‘乐复能’属于世界上全新种类的新药（first in class药物），标志中国生物新药研究的历史性突破。”

　　“乐复能”的研发得到了“十一五”和“十二五”国家“重大新药创制”科技重大专项的立项资助。“杰华生物在新药注册申请和工厂的认证检查等过程中，得到了山东省、青岛市的全方位支持。青岛市崂山区在10个月内就完成了杰华生物‘乐复能’生产基地的全部建设工作，创造了GMP药厂建设的‘崂山速度’。”刘龙斌说，“这对新药研发来讲，比仅仅给一些金钱和物质资源更重要。”
　　除抑制病毒外，“乐复能”对癌症和自身免疫性疾病的“免疫治疗”也有很大的治疗潜力。据悉，在实验室和动物实验中，发现这个新型蛋白质药物对多种癌症、类风湿性关节炎、病毒（如乙肝病毒、禽流感病毒、SARS病毒等）均具有极佳的治疗效果和免疫调节作用。
　　该药物拥有全球自主知识产权，至今，“乐复能”已获得100多个专利授权。据了解，杰华生物打算在“乐复能”投产后，尽快开展FDA或欧盟标准的国际临床试验，希望早日获得西方国家新药注册批准。杰华生物也会在第一个新药投产后，将会加快后续新药的临床研究。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-17 23:14

而“乐复能”治疗3个月就达到约30%的疗效，治疗6个月达到40%疗效，治疗9个月达到约50%疗效，“乐复能”治疗慢性乙肝的临床数据显示了远优于现有乙肝治疗药物的效果。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-19 11:56

庄辉：HBsAg消失是过度治疗吗？
作者：庄辉来源：中国医学论坛报日期：2017-07-18
导读

      2017年版欧洲肝脏病学会(EASL)《慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染管理临床实践指南》建议，慢性乙型肝炎(乙肝)的治疗终点是：HBV脱氧核糖核酸(HBV DNA)水平长期抑制、乙肝e抗原(HBeAg)消失 [有或无抗HBeAg抗体(抗-HBe)血清学转换]、丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常和乙肝表面抗原(HBsAg)消失 [有或无抗HBsAg抗体(抗-HBs)血清学转换]。关于核苷(酸)类药物(NA)抗病毒治疗慢性乙肝(CHB)停药的推荐意见是：确证为HBsAg消失(有或无抗-HBs血清学转换)。这与美国肝病学会和亚太肝病学会2015 年CHB诊治指南的推荐意见一致。为何HBsAg消失或血清学转换是CHB理想的治疗终点?北大医学部庄辉院士撰文对该问题进行了解答。
      以HBsAg消失或血清学转换为CHB理想治疗终点会致过度治疗吗?
      2017年版EASL慢性HBV感染管理临床实践指南解读(五)
      北京大学医学部庄辉
      HBsAg在HBV感染中起重要作用
      HBsAg在免疫抑制中起主导作用
      每个HBV只需要约100个HBsAg分子作为它的外膜蛋白，HBV产生的HBsAg较病毒体所需要的约多10万～100万倍，有数百万HBsAg分子在血液中循环。
      HBsAg作用于T细胞，使其不能杀伤被HBV感染的肝细胞并清除病毒;作用于B细胞，使其不能产生中和HBV的抗体。即使宿主产生少量抗-HBs，但由于血液中存在过量的HBsAg，它可与抗-HBs结合，使HBV不被抗-HBs中和，继续感染新的肝细胞并不断复制，产生一代又一代新的HBV。
      血液中HBsAg水平高，宿主免疫损伤严重。HBsAg消失或血清学转换提示宿主免疫功能提高，免疫应答增强。
      有研究表明，HBsAg也可抑制宿主的固有免疫，抑制Toll样受体-2(TLR-2)、Toll样受体-9(TLR-9)和干扰素-α(IFN-α)等的表达。
      持续HBsAg阳性，导致肝硬化和肝细胞癌风险升高
      由于HBsAg可抑制宿主免疫功能，导致HBV持续感染和HBsAg持续阳性，从而使肝硬化(LC)和肝细胞癌(HCC)风险升高。
      我国台湾陈(Chen)等对146例HBsAg消失者(在HBsAg消失时，无LC、无丙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒合并感染)及 146名按年龄、性别、HBeAg状态和随访时间、以1:1比例配对的HBsAg携带者作为对照进行研究，2组随访时间分别为63.6个月和63.3个月。结果显示，HBsAg消失组中无1例发生LC、HCC和失代偿，而对照组发生5例LC、1例HCC和2例失代偿，2组存在显著差异(P<0.001)。
      香港地区袁(Yuen)等对298例HBsAg消失的CHB患者进行随访，中位数随访时间为108个月(范围为6.2～319.8个月)。50岁以前HBsAg消失者151例，50岁以后HBsAg消失者147例，前者中无1例发生HCC，后者中累计HCC发生率为4.8%(7/147例)，2组显著差异(P=0.004)。
      法国穆卡利(Moucari)等报告，42例基线时有桥状纤维化或肝硬化(METAVIR法评分为 F3～4)CHB患者接受IFN-α治疗48周，19例HBsAg消失，23例HBsAg未消失。2组停药后随访期中位数为14年(范围为5～20年)。HBsAg阳性组HCC累计发生率为21.7%(5/23例)，HBsAg消失组未发生HCC，差异显著(P=0.02)。
      韩国金(Kim)等报告，5409例CHB患者接受拉米夫定(LAM)或恩替卡韦(ETV)治疗，其中110例HBsAg消失，HBsAg消失后随访了287患者-年，仅2例基线时有LC患者发生HCC或死亡(年危险性为0.7%)，明显低于经倾向评分匹配的HBsAg阳性患者(危险性比率为0.09，P<0.01)。
      HBsAg消失后停药，HCC发生率和乙肝复发率低
      中国香港地区司徒等报告，22例CHB患者经NA治疗后获HBsAg消失，停药后随访期中位数为40.2个月(四分位数范围21.4～58.7个月)，95.5%(21/22例)的患者HBsAg持续阴性，仅1例(4.5%)复发。
      意大利法莎诺(Fasano)等报告，590例HBeAg阴性CHB患者接受NA治疗，24 例(4.1%)于治疗103个月(中位数，范围为22～180个月)后HBsAg消失，再巩固治疗12个月(中位数，范围为0～70个月)后停药。在停药后第1年内，每1～3个月检测1次HBsAg、抗-HBs、HBV DNA和ALT，以后每6个月随访1次。停药后随访期中位数为24个月(范围为6～180个月)，未发生病毒学和生化学突破。
      CHB患者抗病毒治疗停药时的HBsAg水平与预后相关
      韩国研究：停药时HBsAg水平<2 log10 IU/ml的患者未发生临床复发
      韩国李(Lee)等报告，HBeAg阳性CHB患者接受ETV治疗至HBeAg消失、HBV DNA检测不到;HBeAg阴性CHB患者治疗至HBV DNA检测不到后，再巩固治疗至少1年。
      随访(20.8±19.9)个月，临床复发标准为HBV DNA>2000 IU/ml，ALT>2倍正常值上限(ULN)。结果显示，在停药后6个月、12个月和24个月，28例停药时HBsAg水平>3 log10IU/ml患者的临床复发率分别为15.4%、55.7%和83.4%;11例停药时HBsAg水平>2 log10IU/ml、但≤3 log10IU/ml患者的临床复发率分别为18.2%、28.4%和28.4%;而5例停药时HBsAg水平<2 log10IU/ml的患者中，无1例发生临床复发。
      中国台湾研究：停药时HBsAg<150 IU/ml、且年龄<50岁者的累计病毒学复发率低
      中国台湾陈(Chen)等报告，采用LAM 对HBeAg阴性CHB患者进行治疗，治疗时间为(89.3±35.9 )周(范围为52～243周)。停药后随访至364周，病毒学复发的标准为间隔3个月的连续2次检测中，HBV DNA>2000 IU/ml。
      停药时HBsAg>1000 IU/ml组、200～1000 IU/ml组和<200 IU/ml组的病毒学复发率分别为84.6%(33/39例)、88.9%(32/36例)和6.7%(2/30例)，停药时HBsAg<200 IU/ml组的病毒学复发率显著低于前2组(P<0.001)。
      停药时HBsAg水平和年龄与病毒学复发相关。随访至停药后156周，停药时HBsAg≥150 IU/ml组(124例)、HBsAg<150 IU/ml且年龄≥50岁组(20例)和HBsAg<150 IU/ml且年龄<50岁组(25例)的累计病毒学复发率分别为77.6%、45.5%和4.5%，停药时HBsAg<150 IU/ml且年龄<50岁组的累计病毒学复发率显著低于另2组(P<0.001)。
      中国香港研究：
      停药时HBsAg≤100 IU/ml、且下降>1 log10IU/ml患者的持续病毒学应答率较高
      香港陈(Chan)报告，用LAM治疗HBeAg阴性CHB，停药时的HBsAg水平和下降幅度与停药后12个月时持续病毒学应答有关。
      53例HBeAg阴性CHB患者接受LAM治疗(34±23)个月(范围为12～76个月)，停药后随访(47±35)个月，5例停药时HBsAg≤100 IU/ml，且下降>1 log10IU/ml为A组，8例停药时HBsAg≤100 IU/ml或下降>1 log10IU/ml为B组，40例停药时HBsAg>100 IU/ml且下降≤1 log10 IU/ml为C组。
      A组、B组和C组患者中，停药后12月时的HBV DNA≤200 IU/ml者分别为0(0/40例)、50%(4/8例)和100%(5/5例)，停药时HBsAg≤100 IU/ml、并且下降>1 log10IU/ml的患者的持续病毒学应答率较高。
      慢性HBV感染者肝细胞中存在HBV DNA整合不影响HBsAg消失
      肝细胞更新不是或主要不是由原来的肝细胞产生，支持HBsAg有可能消失
      HBV肝细胞内复制过程中，病毒的双链线状DNA (DSL DNA) 整合至肝细胞DNA较为普遍。
      马松(Mason)等检测26例HBV慢性感染者 (14～39岁) 的肝细胞HBV DNA整合位点，其中免疫耐受期9例，HBeAg阳性免疫活动期10例，HBeAg阴性免疫活动期7例，检测到HBV DNA整合位点分别为208个、195个和97个，提示在含5×1011肝细胞的肝脏中，至少约有5×106HBV DNA整合位点，其中整合的HBV S基因DNA可转录为mRNA，翻译HBsAg并释放至血液中。
      有人认为，此种HBV DNA整合的肝细胞可不断产生新的肝细胞，现行抗病毒治疗不能清除由HBV DNA整合的肝细胞产生的HBsAg。据此认为，将HBsAg消失或血清学转换作为CHB理想的治疗终点会导致过度治疗。因此，提出HBV DNA检测不到，HBV RNA持续阴性，HBsAg低水平阳性可停药。
      马拉托(Malato)等应用原位肝细胞溯源模型研究成年小鼠肝细胞形成机制发现，在正常的成年小鼠肝脏，所有新生肝细胞均来源于原来的肝细胞。但用用异氟烷麻醉，在无菌条件下切除2/3肝脏或四氯化碳对成年小鼠进行慢性中毒试验时，新生肝细胞则来源于肝祖细胞。
      王(Wang)等报告，肝小叶中心静脉周围有一群增殖的、自我更新的细胞称为周围细胞，这些细胞可分化为成熟的肝细胞，完成肝细胞的更新。
      图尔纳(Turner)等报告，新一代肝细胞是由干细胞至肝母细胞再到肝祖细胞分化产生。这些肝祖细胞不被HBV感染，只有成熟的肝细胞才能被HBV感染。如果CHB患者的新生肝细胞来自于肝祖细胞或周围细胞，不是由原来的肝细胞 (包括HBV DNA整合的肝细胞) 分裂产生，则在长期抗病毒治疗的情况下，HBV复制被持续抑制，加之肝细胞生命周期约100天，每天约1%肝细胞 (包括HBV DNA整合的肝细胞) 死亡，则随着时间延长，HBsAg有可能消失。
      流行病学调查、临床研究显示提高机体免疫力和抗病毒治疗可获得HBsAg消失或血清学转换
      血清流行病学调查、队列研究和抗病毒治疗的临床研究表明，虽然肝细胞有HBV DNA整合，但机体免疫功能提高和抗病毒治疗有可能使HBsAg消失或血清学转换。
      1. 2006年全国乙肝血清流行病学调查结果显示，我国一般人群HBV感染流行率为34.28%，即4.456亿人曾感染HBV，但HBsAg流行率仅为7.18% ，即只有0.93亿人携带HBsAg，79.1% 已获得HBsAg消失或血清学转换。
      2. 我国曾于1992-1993年和2003年先后2次检测1863例HBsAg携带者，11年后，其中341例 (18.30%) HBsAg消失。
      3. 曾(Tseng)等对2121例HBeAg阴性慢性HBV感染者随访，其累计生命时间 (28～75岁) HBsAg消失率为50.4%。刘(Liu)等随访2946例慢性HBV感染者48 149.1 人-年，累计HBsAg消失率为18%。冯(Fung)等对775例HBeAg阳性慢性HBV感染者于HBeAg消失后随访1年、5年、10年、15年、20年和25年，HBsAg消失率分别为0.3%、1.3%、3.0%、8.9%、15.7%和23.6%;该775例患者分为3组：A组HBeAg自发消失且不需要治疗;B组抗病毒治疗导致HBeAg消失但不需要再抗病毒治疗;C组HBeAg消失后仍需继续抗病毒治疗。随访至HBeAg消失后25年，该3组的HBsAg消失率分别为38.0%、14.9%和 0%。
      4. 多项研究报告，慢性HBV感染者每年HBsAg消失率为0.5%～1.4%;非活动性HBV感染者每年HBsAg消失率为0.5%～1%。
      5. 应用IFN-α治疗CHB患者的抗-HBs转换率<10%;NA治疗3～5年，HBeAg阳性患者的HBsAg消失率为0%～10%，HBeAg阴性患者的HBsAg消失率为<1%。
      这些研究提示，提高机体免疫力和抗病毒治疗，可以获得HBsAg消失或血清学转换。
      小结
      基于越来越多的临床研究数据表明，HBsAg在HBV感染中起重要作用;抗病毒治疗至HBsAg消失，停药后HCC发生率和乙肝复发率低;抗病毒治疗停药时HBsAg水平低，预后相对良好;虽然CHB患者的肝细胞HBV DNA整合较为常见，但新一代的肝细胞不是或主要不是由原来的肝细胞 (包括HBV DNA整合的肝细胞) 产生，因此，提高机体免疫力和抗病毒治疗可使HBsAg消失或血清学转换。
      各国新版CHB诊治指南建议将HBsAg消失或血清学转换作为CHB理想的治疗终点是正确的，不会导致过度治疗。
      详见《中国医学论坛报》2017年7月6日D1-2版

作者: newchinabok 时间: 2018-9-19 15:01

本帖最后由 newchinabok 于 2018-9-19 15:04 编辑

如果CHB患者的新生肝细胞来自于肝祖细胞或周围细胞，不是由原来的肝细胞 (包括HBV DNA整合的肝细胞) 分裂产生，则在长期抗病毒治疗的情况下，HBV复制被持续抑制，加之肝细胞生命周期约100天，每天约1%肝细胞 (包括HBV DNA整合的肝细胞) 死亡，则随着时间延长，HBsAg有可能消失。

作者: newchinabok 时间: 2018-9-19 15:02

本帖最后由 newchinabok 于 2018-9-19 15:10 编辑

这篇文章前题是如果，为什么被战友看成一定。这是一种猜测吧，或者是一种愿望，或者是一种误读，或者是一种过度解读，或者没看清文章，或者是断章取意，或者，或者……。哈哈，到底是不是是的呢？

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-19 19:36

理性探讨。

作者: newchinabok 时间: 2018-9-19 20:42

齐欢畅发表于 2018-9-19 19:36
理性探讨。

调侃一下，哈哈，莫生气，促进理性阅读，仔细阅读

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-19 22:01

方兴未艾，大有可为。
功能性治愈决不是问题。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-22 09:09

把精力用到学习和研究新技术，新知识上面来。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-22 09:09

为自己加油。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-22 09:58

一定能够找到办法战胜乙肝的，信念。

作者: newchinabok 时间: 2018-9-22 11:57

齐欢畅发表于 2018-9-22 09:58
一定能够找到办法战胜乙肝的，信念。

所以你要安静，平静的，漫长的等待。

作者: sky8989 时间: 2018-9-22 11:59

回复 newchinabok 的帖子

化学药也有进入二期的，希望顺利

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-22 12:35

本帖最后由齐欢畅于 2018-9-22 16:11 编辑

基因编辑为何被称之为“上帝之手”？因为它，这些绝症有救了！

科学边界

百家号09-0700:50

[p=24, null, left]当社会舆论还在为“转基因”安全性争论纷纷时，新一代的基因技术“基因编辑”已经在医学领域大放异彩！有国外媒体将基因编辑技术称之为“上帝之手”！小编总结了近两年基因编辑技术在医学领域的成就，文末请网友们评价一下基因编辑技术被誉为“上帝之手”是不是当之无愧！

[p=24, null, left]1、2017年1月，美国国立变态反应和传染病研究所(NIAID)：应用基因编辑技术修复患者具有基因缺陷的造血干细胞，使其恢复产生功能正常白细胞的能力！

[p=24, null, left]2、2017年2月，韩国的基础科学研究院(IBS)：应用基因编辑技术修饰实验小鼠眼部细胞的基因，有效抑制了引起失明的基因活性，治疗视网膜疾病。

[p=24, null, left]3、2017年3月，美国天普大学：基因编辑应用于艾滋病治疗，在小鼠HIV模型上使用基因疗法成功剔除多器官组织中的HIV病毒！

基因编辑技术流程

[p=24, null, left]4、2017年5月，美国匹兹堡大学：利用基因编辑技术定向敲除癌细胞的一段特异性的突变DNA序列，导致癌细胞死亡，同时不损伤健康细胞！

[p=24, null, left]5、2018年初，基因治疗企业Sangamo和辉瑞合作：用基因疗法来治疗由基因突变引起的肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS），ALS就是可怕的渐冻人症。

[p=24, null, left]6、2018年8月，上海科技大学与广州医科大学共同合作：使用基因编辑技术对具有人胚胎中突变的 FBN1 基因进行修正，该基因突变会导致“马凡氏综合征”俗称“蜘蛛人症”。

常见的转基因作物

[p=24, null, left]不过在农业领域，基因编辑技术并非一帆风顺。7月，欧盟最高法院裁定基因编辑作物将归入转基因作物严格监管。而在美国日本官方主管部门表态不会对基因编辑作物进行监管，加拿大、巴西等国也持相同态度！至于我国，舆情复杂，还未出台相关规定。近期良心主持人崔永元又开始回头抨击转基因了，连着开怼前段时间辟谣“疫苗安全性”和“食盐中亚铁氰化钾安全性”的果壳和官方媒体，又顺道推广了下自家农场。看样子崔主持的“科学素养”又一次的提高了，以一己之力对抗医学、化学、生命科学专业的科普媒体！佩服佩服！

[p=24, null, left]网友们觉得基因编辑技术被誉为“上帝之手”是不是当之无愧呢？对于基因编辑技术和转基因技术，你持什么态度？

[p=24, null, left]

[p=20, null, left]本文由百家号作者上传并发布，百家号仅提供信息发布平台

作者: newchinabok 时间: 2018-9-22 13:32

齐欢畅发表于 2018-9-22 12:35
我在学习更多的知识。

不看好你攻克乙肝，也不看好你写的有关乙肝东西，哈哈，有点伤自尊哈。自娱自乐可以。

作者: sky8989 时间: 2018-9-22 15:49

回复 newchinabok 的帖子

其实他只是把进度告诉大家，顺便发表自己的意见，也无妨

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-22 16:14

美媒：基因编辑研究结果“令人鼓舞”

　　参考消息网9月7日报道美媒称，一项具有历史意义的基因编辑研究得出的部分初步结果提供了令人鼓舞的迹象，表明这种疗法或许是安全的，而且至少能带来一些预期效果，但现在判断它最终能否成功还为时过早。

　　据美联社9月5日报道，9月5日公布的这些结果来自于首次人体内基因编辑试验。这项尝试旨在永久性改变某人的DNA，以治愈一种疾病。该研究所涉及的病症名为亨特氏综合征——常导致青少年死亡。

　　四个月后，在接受中等剂量治疗的两名患者的尿液中，作为亨特氏综合征特征的大分子糖类化合物水平平均下降了一半，这可能表明这种疗法正在奏效。到目前为止，另外两名低剂量组患者几乎没有出现这种变化。

　　中等剂量组患者出现的变化是由于基因编辑还是其他原因，目前不得而知。但自治疗开始以来，这组患者的糖水平持续下降，这一事实表明这可能是基因编辑的效果。

　　研究负责人、北卡罗来纳大学查珀尔希尔校区的约瑟夫·闵采尔博士说：“我无法确定地说这是治疗效果”，但这种下降“非常令人鼓舞”。初期治疗研究的主要目的是测试安全性，不过研究人员也在寻找这种疗法正取得效果的迹象。闵采尔在希腊召开的一次会议上公布了这一结果，并担当这种疗法的制造商加利福尼亚州的桑加莫医药公司的顾问。

　　该公司董事长桑迪·麦克雷说，大约五个月后的检测会提供更多信息，但到目前为止，中等剂量组的变化“看起来非常好”。

　　他说：“对此最合理的解释是，我们希望发生的事情已经发生。”

　　几名独立专家对此表示同意。

　　基因编辑旨在为基因疗法提供一种更精确的方式，以去除不良基因或提供缺失的优良基因。医生们希望它能提供一种方法，以应对很多目前无法得到很好治疗的疾病。

　　中国科学家成功修复致病基因美媒：推动胚胎编辑技术用于医疗

　　参考消息网8月23日报道美媒称，美国的科学家可能会开始研究下一代基于Crispr的基因工具，但是中国正在以最快的速度将这些技术推向人类治疗。中国研究人员最先Crispr猴子和无活力的胚胎，并将用Crispr技术编辑过的细胞植入人体。现在，中国的一个科学家团队使用了尖端的Crispr技术（即碱基编辑技术）来修复可自行发育的人类胚胎中的致病突变。

　　据美国连线杂志网站8月21日报道，该研究上周发表在《分子疗法》月刊上，该研究代表着，相关技术在先前重塑人类胚胎DNA的尝试的基础上取得重大进展。这一方面是因为编辑工作进行得很顺利，另一方面是因为编辑过程发生在利用标准的体外受精技术创建的胚胎中。

　　在这项研究中，中国科学家纠正了导致马方氏综合征的突变。马方氏综合征是一种无法治愈的结缔组织疾病，每5000人中约有1人会患上此病。FBN1（原纤维蛋白的编码）基因中的单个字母错误会引发一连串问题——从松弛的关节、弱视到心脏壁上危及生命的裂缝。上海科技大学和广州医科大学的研究人员从马凡氏综合征患者捐赠的健康卵子和精子着手，利用体外受精技术制作能自行发育的人类胚胎。然后他们向胚胎注入了一个名为碱基编辑器的Crispr结构体，该结构体将单个DNA核苷酸换成另一个——此次是去除“A”并用“G”替换它。他们让胚胎在实验室中又存活了两天，时间长到足够进行测试，看看编辑的效果如何。

　　测序显示，所有18个胚胎均已被编辑，其中16个胚胎仅携带FBN1基因经过修正的版本。在两个胚胎中，发生了额外的不需要的编辑。此前，在人类种系中演示基因编辑的最成功例子是，在58个胚胎中的42个里修正了导致遗传性心脏病的突变。那项研究于去年发表，采用的是标准的Crispr切割粘贴技术。

　　戴维·刘（音）位于哈佛大学的实验室开发了用于修正马凡氏综合征突变的碱基编辑器，但他并没有参与这项新研究。他说：“这很好地展示了如何使用碱基编辑器来修正一个众所周知的点突变。这种点突变在一个可能与治疗相关的环境中引发人类遗传疾病。”

　　报道称，这些较新版本的Crispr技术只改变一个字母，而不是破坏双链DNA分子然后听凭细胞根据健康的基因模板修复自身。如果说Crispr是一把分子剪刀，那么戴维·刘的碱基编辑器就更像是一支带有吱吱作响的新橡皮擦的铅笔。虽然科学家希望这种精确的基因书写工具不会引起Crispr 1.0能够引起的那种草率混乱，但戴维·刘说现在就对其作为一种疗法的相对风险作出任何一般性陈述还为时过早。他说：“尽管有超过50本出版物使用了碱基编辑器，但整个碱基编辑领域只存在了两年左右，还需要进行额外的研究来评估碱基编辑的可能后果，能合理检测到多少就评估多少。”

　　其中一些研究正在比姆疗法公司进行。比姆疗法公司是戴维·刘今年早些时候与Crispr技术先驱张峰（音）共同创办的一家初创企业。比姆疗法公司与哈佛大学签订的第一份许可协议涵盖了戴维·刘的C碱基编辑器，该编辑器可进行C到T或G到A的编辑。第二个涉及A碱基编辑器，它可以执行T到C以及A到G的编辑，就像用于修正马凡氏综合征突变的碱基编辑器一样。但不要指望比姆疗法公司很快就能从种系中消除遗传性疾病。比姆疗法公司首席执行官约翰·埃文斯表示，该公司专注于利用碱基编辑技术来治疗儿童和成人的严重疾病，而非进行胚胎编辑。埃文斯说：“在全社会准备考虑胚胎编辑之前，人们需要多加考虑，我们期待参与讨论。”（编译/龙君）

作者: 一字 时间: 2018-10-13 13:25

谢谢欢畅的分享。感觉乙肝治愈最终还是要依靠基因编辑技术。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-10-16 22:38

Replicor在研乙肝新药停药后实现高持续功能性控制率

原创：略晓薛肝脏时间 6月20日

专注于慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染和慢性乙肝和丁型肝炎病毒（HDV）合并感染治疗药物开发的私人生物制药公司 Replicor Inc. 近日宣布，公司在近日在加拿大多伦多举行的2018年全球肝炎峰会（Global Hepatitis Summit 2018，第16届国际病毒性肝炎和肝病研讨会）上公布了REP 401试验（NCT02565719）的更新机制和临床数据。

此次公布的是REP 401试验（NCT02565719）最新的随访数据，该项研究评估了 REP 2139-Mg 或 REP 2165-Mg，聚乙二醇干扰素α-2a（pegIFN）和富马酸替诺福韦酯（TDF）联合治疗48周的安全性和有效性（TDF）。

在完成24周无治疗随访的患者中，功能性抑制(HBV DNA < 1000 IU/mL)的患者比例达到87％（其中79％ HBsAg <10 IU / mL），功能性清除 (HBV DNA < LLOQ)的患者比例为 70％（其中66％未检测到 HBsAg [0.00 IU / mL]）。92％的患者肝功能正常。

公司 CSO Andrew Vaillant 博士对此评论到：“REP 2139 在 90％的患者中迅速降低 HBsAg 的能力在该行业中是独一无二的，伴随着血液中病毒血症的立即减少和肝脏中病毒复制抑制。在临床前研究中，单独这一效应便已导致完全控制肝脏中的cccDNA并大幅度减少cccDNA。”

REP 401 试验中的联合治疗耐受性良好，为REP 2139-Mg转化为皮下给药途径铺平了道路。 PegIFN 具有良好的耐受性，仅有轻微的不良反应，并导致针对HBV感染的免疫应答的显著重新激活，抗-HBs显显著增加，出现治疗性转氨酶升高和建立功能性控制。

Vaillant 博士继续评论说：“REP 401试验中 pegIFN 的耐受性远优于利巴韦林治疗HCV感染时的耐受性。虽然其他免疫治疗将在未来的联合治疗中进行评估，但将基于REP 2139-Mg的联合治疗纳入 pegIFN 也是一种具有明确的临床活性和益处的选择，可使患者获得首次有效的针对HBV和HDV感染的治疗。”

作者: 齐欢畅 时间: 2018-10-16 22:38

持续关注rep2139 401试验

作者: a44573060 时间: 2018-10-17 00:38

基因编辑，再等50年吧，咱们这辈人别想了

作者: 齐欢畅 时间: 2018-10-17 23:08

注意！华大首次揭示中国人病毒感染率中国人乙肝病毒携带率最高
时间：2018-10-16 11:32:32 来源：鹰眼新闻
中国自古以来就有“有病治病、无病防身”、“防患于未然”等警句，百姓也常说“有啥别有病”、“防火、防盗、防生病”!显然预防控制对我们身体健康有着重要的作用。

随着人们生活水平不断提升，人们对身体健康指数的关注度也越来越高，就连90后、00后这样的青年群体也有无病先预防的意识，并有着自己一套佛系理论举措，什么“可乐泡枸杞”“无事常泡脚”等等。但如何有效的、科学的加强防控，科学的研究成果和发现对人们的生活、生命有着巨大的指导意义。

据了解，近日华大在深圳国家基因库发布了一项中国人基因组学大数据研究成果。华大的研究小组主要从中国人群体遗传学、复杂性状的全基因组关联分析、中国人病毒感染图谱等三个方面揭秘中国人群体中的生物大发现，全面揭示了全国31个省级行政单位的人群病毒携带率以及病毒在个体血浆中丰度的分布。

研究表明，中国人血浆的病毒组与欧洲人存在明显差异，在欧洲人群中携带率排名前两位分别是与皮肤急疹相关的疱疹病毒7型及与鼻咽癌相关的疱疹病毒4型，而在我国人群中排在首位的则是乙肝病毒，其感染发生率大约为2.5%。

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血浆病毒谱分析(图片来源于华大资料)

报道一出，就引起了社会各界的广泛关注，但这并不是危言耸听，而是希望通过这样的研究成果发布，去号召我们在科学研究的引领与指导下，不断地提高健康管理认识，更多的关注生命科学的研究与应用，用科学的方法了解自身、管理和享受健康的生命体魄。

编辑：dz11-0076

作者: 齐欢畅 时间: 2018-10-17 23:12

转载：长期抗病毒保持病毒高敏阴性绝对能拖死病毒，自然界中凡是高复制的一定生命周期短，如果cccccdna果真都是十几年寿命，那外界的cccdna不可能进入肝细胞核内，因为容积有限。但体外事实证明cccdna池是动态的，所以cccdna也是需要补充的，病毒少了，补充也少，早晚拖死病毒。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-10-17 23:25

看到一篇文献
即使是整合dna也是可以耗尽的，因为肝细胞主要由干母细胞分化而来，这种细胞没有被病毒整合，所以整合dna并没有因为肝细胞的复制而复制很多，所以可以在长时间后被耗尽。
所以衣壳抑制剂可以耗尽病毒，因为新生的病毒无法感染新细胞，那就可以耗尽病毒，最后连整合dna都可以耗尽。我的理解是这样的。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-10-27 21:11

顶顶

作者: newchinabok 时间: 2018-10-27 21:43

齐欢畅发表于 2018-10-17 23:25
看到一篇文献
即使是整合dna也是可以耗尽的，因为肝细胞主要由干母细胞分化而来，这种细胞没有被病毒整合， ...

这篇文章我看过，作者说是“如果”，再看看吧，不要过分解读

作者: 齐欢畅 时间: 2018-10-28 08:31

up

作者: 平凡之路123 时间: 2018-10-29 19:57

回复齐欢畅的帖子

这个药差不多十年了，十年前就能清除表抗了，但是没有一个大公司和它合作，或者投资。

作者: newchinabok 时间: 2018-10-29 20:43

本帖最后由 newchinabok 于 2018-10-29 20:45 编辑

平凡之路123 发表于 2018-10-29 19:57
回复齐欢畅的帖子

这个药差不多十年了，十年前就能清除表抗了，但是没有一个大公司和它合作，或者投资。 ...

13年，算起来10年前就攻克了乙肝。十多年来给了许许多多战友希望和正能量。希望它永远不上市，永远做一个正能量愚弄，欺骗，麻痹大家

作者: 齐欢畅 时间: 2018-10-29 20:53

顶顶

作者: 齐欢畅 时间: 2018-10-29 20:58

台州首个乙肝母婴阻断零传播项目基地昨揭牌
2018-10-29 08:59:33 来源：台州晚报作者：高波

10月28日，我市乙肝母婴阻断示范工程启动会在台州医院举行，中国肝炎基金会授牌的台州医院乙肝母婴阻断零传播项目基地随之揭牌。该项目将建立起一套简单可行的管理模式，来降低乙肝在母婴之间的感染率，努力实现乙肝母婴“零传播”。

昨天上午9点，在台州医院恩泽讲堂内，近百名医护人员正在接收乙肝母婴阻断相关课程培训，这些医护人员来自台州医院感染科、产科、中心实验室、信息管理等各科室，在今后的系统管理中，这些科室的医护人员将并肩作战，在乙肝母婴阻断管理方面组成新的团队。

据介绍，尽管近年来医疗卫生水平逐年上升，但我市目前仍是乙肝高发地区，成年人乙肝感染率达到7.18%。台州医院感染科主任医师陈华忠告诉记者：“台州目前每年仍有5000多名孕妇乙肝检查呈阳性，我国从1992年开始开始施行乙肝疫苗接种，但要做到乙肝在母婴间零传播，还有很长一段路要走。”

“实际上，对乙肝母婴阻断的管理难度要高于技术难度。”浙江大学附属第一医院教授徐福洁说，乙肝母婴零传播项目的重点也在于统筹管理。徐福洁介绍，从准妈妈怀孕开始，妇保院就对准妈妈进行孕期筛查；筛查出的乙肝妈妈会转到医院治疗，由院内的产科、感染科等相关科室协调管理治疗；宝宝出生后，再采取相关措施，如注射免疫球蛋白和乙肝疫苗等，并由疾控部门介入管理。

目前，台州医院乙肝母婴阻断零传播项目基地在台州尚属首个。陈华忠说，由台州医院各相关科室组成的团队将在前期的工作基础上，加强对乙肝妈妈的筛查指导和新生儿主被动免疫策略的实施力度，让乙肝妈妈们都能生出健康宝宝。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-11-8 12:07

加油，信念。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-11-14 22:01

观察者网综合报道】
美国吉利德科学公司（以下简称“吉利德”）日前宣布，与基因编辑服务提供商——精准生物科学公司（以下简称“精准生物”）合作，利用ARCUS基因组编辑技术开发乙型病毒肝炎（HBV）治疗方案，该方案能将乙肝治愈。
11月1日，华润医药商业与吉利德发布抗病毒性传染病治疗方案，并签署双方全面战略合作协议：华润医药商业将承接抗艾滋病药物Truvada（舒发泰）的全国进口总代理，以及未来吉利德在中国上市抗病毒性传染病药物的进口总代理。
病毒性肝炎是全球严重的公共卫生问题，对中国来说尤为突出。虽然早在4年前，国家卫计委主任李斌表示中国已经摘掉了“乙肝高流行”的“帽子”，但国内仍有1.5亿人盼望相关药物。数据显示，中国慢性乙肝病毒携带者依然高达约1.2亿人，慢性乙肝患者3000万人。
吉利德科学的新药备受瞩目
成立于1987年的吉利德是一家以研究为基础、从事药品的开发和销售的生物制药公司，重点领域包括人类免疫缺陷病毒HIV、肝脏疾病等，被称为“制药界的苹果公司”。抗流感病毒药物达菲（Tamiflu）、丙肝治愈药丙沙通均为吉利德科学旗下药品。目前，丙通沙和吉利德抗艾滋病新药捷扶康（艾考恩丙替片）均已在中国获批。
今年9月，吉利德向精准生物支付4.45亿美元，双方将共同完成一种实现乙肝治愈的基因疗法。由精准生物负责早期开发、配方和临床前工作，吉利德全力资助并负责临床试验的进行。
根据吉利德官方公告，目前全球约有2.57亿人患有乙型肝炎，虽然有治疗乙肝的药物，但没有根治乙肝的治愈药。一旦停止用药，人体内存在的共价闭合环状DNA（cccDNA）能够让乙型病毒肝炎重新开始复制。因此，如何靶向清除共价闭合环状DNA是能否从体内彻底清除乙型病毒肝炎的关键。
精准生物的ARCUS基因组编辑系统基于名为ARC的人工合成核酸酶，能在复杂的基因组中精确识别可能只出现一次的长DNA序列。它在靶向乙型病毒肝炎cccDNA的同时，不产生对人体细胞基因组的任何脱靶基因编辑效应。
吉利德称，在早期实验中，在体外使用靶向乙型病毒肝炎cccDNA核酸酶已经对cccDNA和整合到人体肝细胞中的乙型病毒肝炎DNA产生显著活性。

吉利德首席科学官及研发负责人约翰（John McHutchison）表示，吉利德致力于开发创新疗法来为慢性乙型肝炎患者实现功能性治愈，我们对基因组编辑和精准生物公司的 ARCUS 技术的潜力感到兴奋，期待将这项技术发展成为HBV治愈研究工作的重要组成部分。
华润医药合作，引进抗病毒性传染病药物
据第一财经报道，“虽然成立仅31年，但我们一直专注在难治疾病领域寻找治愈的方案。虽然很多人认为生产治愈药等于是断了自己的生路，可我们不这样认为，医学科学就是拯救生命，虽然治愈会减少收入，但我们更希望全部治愈。”吉利德科学全球副总裁、中国区总经理罗永庆在日前接受采访时说。
康安途创始人、医学博士杨晨对记者表示，根除乙肝是理论上可以实现的，通过crispr cas9等基因编辑技术让乙肝病毒的根除成为可能。
据了解，除了治愈肝炎疾病，吉利德在艾滋病治疗方面也有进展：今年6月，吉利德与生物技术公司Hookipa Biotech公司宣布达成科研合作和许可协议，吉利德获得使用后者的TheraT和Vaxwave基于沙粒病毒载体免疫技术的专有权，用于乙肝和艾滋病的治疗。
据了解，华润医药商业是华润医药集团全资的大型医药流通企业，华润集团一级利润中心。公司主要从事医药商品营销、物流配送以及提供医药供应链解决方案服务。咨询公司弗若斯特沙利文2015年资料称，华润医药集团为内地第二大医药制造及第二大医药分销商，并为内地第一大非处方药制造商。
转自观察者网https://www.guancha.cn/economy/2018_11_13_479466.shtml#comment

作者: 齐欢畅 时间: 2018-12-10 22:28

近期好消息蛮多的

作者: 齐欢畅 时间: 2018-12-10 22:30

古巴的药物和arohbv效果不错
中国taf上市
药物采购价格大大降低
还有一些其他消息
都很不错
心情也感觉好了很多
加油加油~~！

作者: 齐欢畅 时间: 2018-12-11 00:16

最新结果：古巴治疗性乙肝疫苗Nasvac降HBsAg效果惊人！

原创：略晓薛肝脏时间今天

HBs抗原清除（HBsAg）被认为是乙型肝炎病毒（HBV）感染患者理想的长期治疗目标。然而，目前的核苷（酸）类似物（NUC）的治疗方案难以实现该目标。

NASVAC是由古巴哈瓦那 CIGB 基因工程和生物技术中心研发的一款含有HBsAg 和 HBcAg的治疗性乙肝疫苗，前期研究显示出通过鼻和皮下给药可具有降低 HBV-DNA 滴度的治疗效果。

法国生物科技公司 ABIVAX 曾拿着该款治疗性乙肝疫苗在亚太地区的8个国家和地区（澳大利亚，新西兰，台湾，香港，泰国，新加坡，韩国）进行了Phase IIb/III 期临床试验。不过很遗憾，试验进行至中途由于病毒逃逸导致患者退出率过高，研究的首要研究终点无法实现，公司经研究分析后放弃了该款治疗性乙肝疫苗的临床研发。

而开发出该款产品的古巴研究中心并未放弃，对该产品进行了更详细的研究分析，并联合其他国家和地区的研究中心对该款产品进行研究分析并相继在各个国际肝病学术大会上公布研究结果。

古巴研究人员对该款治疗性乙肝疫苗进行改良后（为增加 NASVAC 的免疫原性，研究人员将乳化的 NASVAC 与羧基乙烯基聚合物（TOKO Yakuhin，Toyama，Japan）混合以增加粘度，并使用特殊装置喷射更广泛的鼻腔。）再次进行了临床试验，在这项研究中，研究人员调整了治疗策略，并评估其减少和消除慢性HBV感染中HBsAg的潜力，研究结果发表在2018AASLD上。

临床研究在日本开展，征得NUC经治或未经的HBV感染患者书面同意后，在日本爱媛大学医院进行了开放式临床试验。NASVAC 用药为每2周仅通过鼻腔给予 10次。然后，研究人员分析了治疗结束时（EOT）和EOT后6个月的数据。该试验由机构审查委员会（IRB＃1609017）批准并注册到UMIN-CTR（＃UMIN000027442）。

23例曾接受NUCs治疗的HBV患者（wNUCs;年龄：54岁（49-64），男性/女性：16/7，ALT：19（16-27）U / L，HBsAg：436（229-1853） IU / mL）和31例未接受NUC治疗的HBV患者（w/0 NUCs;年龄：56（45-66），男/女：15/16，ALT：21（16-27）U / L，HBsAg：1370（101 -3469）IU / mL）参加该试验。 EOT后12名wNUC患者和5名w / oNUC患者完成随访6个月。

9.3％的入选患者有颞部鼻部不适，但是，在此期间未观察到任何其他不良事件以及ALT升高。

在EOT后6个月，在11/12名（91.7％）wNUC患者和5/5名（100％）w / oNUC患者中观察到HBsAg的减少。 wNUCs 患者的 HBsAg 减少量为23.5％（平均值），w / oNUCs患者为44.1％。

在12名（25％）wNUC患者中有3名检测到HBsAg抗体（抗-HBs），在5名（40％）w / oNUC患者中2名检测到抗体。

值得注意的是，最新数据表明2名w / oNUCs患者和1名患者wNUCs患者已经实现了 HBsAg 的清除和获得抗HBs 且 HBV-DNA持续阴转。

综上，研究认为采用改良治疗策略的 NASVAC 有可能减少或消除HBV感染患者的 HBsAg。目前该研究仍在继续，有超过35名患者正在接受治疗或随访。研究人员将会陆续提供最新数据。（更多肝病研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）

作者: 齐欢畅 时间: 2018-12-11 00:17

LB-25
RNA干扰（RNAi）的第一个结果
慢性乙型肝炎（CHB）使用ARO-HBV
Edward J. Gane博士，Stephen Locarnini教授，Tien Huey博士
Lim3，Simone I. Strasser教授，William Sievert教授，博士
Wendy Cheng 6,7，Alexander Thompson教授，Bruce D博士
鉴于9，Thomas Schluep博士，James Hamilton博士，Zhen博士
Li9，Gavin Cloherty博士10，Danny Ka Ho Wong11，Christian博士
Schwabe1，Kathy Jackson夫人2，Carlo Ferrari教授12，教授。
Ching Lung Lai11，Robert G. Gish博士13,14和Man-Fung教授
Yuen11，（1）奥克兰临床研究，（2）维多利亚传染病
疾病参考实验室，（3）Middlemore Hospial，（4）
A.W.莫罗皇家胃肠病学和肝脏中心
阿尔弗雷德王子医院，（5）蒙纳士医疗中心，（6）
皇家珀斯医院消化内科和肝脏病学，（7）
线性临床研究，（8）消化内科，
墨尔本圣文森特医院，（9）箭头
制药，（10）传染病研究，雅培
实验室，（11）香港大学医学，（12）
帕尔马大学，（13）斯坦福大学，（14）乙型肝炎
基础
背景：RNAi已显示出潜力
慢性肝炎患者有限治疗的组成部分
B（CHB）基于其沉默HBV mRNA的能力
减少所有病毒产品，最明显的是HBsAg。临床实用
受IV输送和/或安全问题的限制。 AROHBV
由两个siRNA组成，每个siRNA直接缀合
到N-乙酰半乳糖胺驱动肝细胞分泌。
皮下注射（SQ），它的目的是沉默
来自cccDNA的所有mRNA和宿主整合的病毒DNA，
无需额外的交付元素。方法：
正常健康志愿者（NHV）队列（4名活跃，2名安慰剂）
接受单次SQ剂量35,100,200,300或400毫克。
CHB队列2b-5b（n = 4，HBeAg pos或neg，NUC治疗或
不是NUCs）每月接受x3的100,200,300或者
400毫克。 HBeAg pos队列，NUC天真且经验丰富
CHB（分别为8,9组，每组n = 4）正在接收300
每月mg mg 3. NUC未处理从第1天开始接受NUC。
报告的结果是第3次给药后第28天（第85天）
可用时或最近时。结果：没有严重的AE或
据报道，NHV或CHB的辍学率已经下降。 AEs是
活性或安慰剂发生时轻微且相似。注射
部位AE（均为轻度）发生在~11％的注射中。对于同类群组
2b-5b（n = 16活性），14个是HBV DNA的BLQ，13个是
基线时HBeAg阴性; 14关于慢性NUCs。在CHB，
HBsAg的平均（max）log10降低为：100mg 2.0
（4.0）至第85天，200mg 1.6（2.2）至第85天，300
mg 1.5（2.2）至第85天和400mg 1.7（3.0）至第二天
在第8至第43天的队列2b-5b和1.5（3.0）中71
所有患者均达到1.0和1.3（1.3）至第15天
第85天HBsAg降低> 1.0 log10
在第二次和第三次剂量后观察到HBsAg降低。
在这24个CHB中，21个在基线时HBsAg> 100IU / ml
目前已有17人达到HBsAg <100,7≤10,4≤1。
在CHB中，基线时LLOQ以上的其他病毒参数，
所有ARO-HBV都有所改善，包括减少到
BLQ in：HBV DNA（2/7），HBV RNA（8/14），HBeAg（0）
11）和HBcrAg（15/3）。结论：ARO-HBV已经发生
在NHV和CHB中耐受良好。约11％的SQ注射剂是
与轻度注射部位AE有关。每月RNAi用
ARO-HBV有效减少所有可测量的病毒产品，
包括HBsAg。 ARO-HBV具有理想的特性
使RNAi成为有限方案的基石疗法
针对CHB中的HBsAg清除。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-12-11 00:17

古巴的药物和arohbv效果不错
中国taf上市
药物采购价格大大降低
还有一些其他消息
都很不错
心情也感觉好了很多
加油加油~~！------------------------------

作者: 左罗 时间: 2018-12-11 10:36

请问：目前最新临床进展和最新试验结果怎么样？

作者: 左罗 时间: 2018-12-11 10:42

请问：T－细胞目前最新临床进展和最新试验结果怎么样？

作者: antiHBVren 时间: 2018-12-11 11:11

这个帖子不错！汇总了目前的动态！

作者: 齐欢畅 时间: 2018-12-11 20:10

百家号11-2809:31
昨天，国家卫建委发布《关于加快药学服务高质量发展的意见》，明确要求，坚持公立医院药房的公益性，公立医院不得承包、出租药房，不得向营利性企业托管药房。
随着医改实施，公立医院逐步实行药品零差率销售。公立医院药房面临从利润中心向成本中心转变的巨大变化，药房及药事工作的发展也备受关注。例如，北京市实行医药分开综合改革后，在京公立医院全部取消药品加成。北京的一些社区医疗机构则是直接取消药房，委托有资质的药企配发药，实现社区卫生服务机构药品“零库存”，切断“以药养医”利益链，市民用药也可直接配送到家。
意见明确，各级卫生健康行政部门要加强医疗机构药学部门建设管理，坚持公立医院药房的公益性，公立医院不得承包、出租药房，不得向营利性企业托管药房。医疗机构要加强药品库存管理，建立短缺药品储备制度，对易发生短缺的药品应当保证两三个月药量。按照要求做好短缺药品监测预警和信息报告，保证临床用药需求。
在探索慢性病长期处方管理方面，意见鼓励各级卫生健康行政部门商医保部门制定出台慢性病长期处方管理政策，明确可开具长期处方的慢性病目录、用药范围、管理制度、安全告知等要求，对评估后符合要求的慢性病患者，一次可开具12周以内相关药品。同时要求首次长期处方必须在实体医疗机构开具。药品调配时随药品同时发放“慢性病长期处方患者教育单”，告知患者关于药品储存、用药指导、病情监测、不适随诊等用药安全信息。鼓励药师参与家庭医生团队签约服务，为长期处方患者提供定期随访、用药指导等服务。
此外，还要加强药师队伍建设，各医疗机构要按照规定配备临床药师，由临床药师为门诊和住院患者提供个性化的合理用药指导。针对疑难感染性疾病、恶性肿瘤等疑难复杂疾病，要有临床药师参与药物治疗和会诊，提供多学科诊疗服务。探索实行药师院际会诊，为疑难复杂疾病患者解决药物治疗问题。同时，鼓励医疗机构开设合理用药咨询或药物治疗管理门诊，重点面向患有多种疾病、使用多种药品的患者。
意见提出探索推进医院“智慧药房”。充分利用信息化手段，实现处方系统与药房配药系统无缝对接，缩短患者取药等候时间。通过开设微信公众号、患者客户端等，方便患者查询处方信息、药品用法用量、注意事项等。探索开展对慢性病患者的定时提醒、用药随访、药物重整等工作，重点是同时患有多重慢性病的老年患者，以保障用药安全。
未来，国家卫生健康委和国家中医药局将加强工作指导和督导检查，对不履行药事管理职责，或违反有关规定的医疗机构进行通报批评、追踪整改，问题严重的，将追查有关单位和人员责任。

欢迎光临肝胆相照论坛 (http://hbvhbv.info/forum/)