肝胆相照论坛

标题: Replicor公司更新了机制和临床数据，证明了在HBV治疗科学2018 [打印本页]

作者: StephenW 时间: 2018-6-11 22:13 标题: Replicor公司更新了机制和临床数据，证明了在HBV治疗科学2018

[p=23, null, center]Replicor updates mechanistic and clinical data demonstrating high rates of functional control of HBV and HDV infection at The Science of HBV Cure 2018

[p=23, null, left]MONTREAL, June 11, 2018 – Replicor Inc., a privately held biopharmaceutical company targeting a cure for patients with chronic hepatitis B virus (HBV) and chronic HBV and hepatitis delta virus (HDV) co-infection, presented updated mechanistic and clinical data last week at the Science of HBV Cure workshop, a part of the Singapore Hepatology Conference, held June 8-9, 2018 in Singapore. Updated mechanistic data and pre-clinical data on the antiviral effects of REP 2139 in monotherapy were discussed on June 8, followed by a second presentation on June 9 focusing on functional control rates achieved with REP 2139-based combination therapy in HBV and HDV infections.
[p=23, null, left]REP 2139’s antiviral effects against HBV infection include not only blocking the assembly and release of subviral particles but reductions in intracellular HBsAg which are accompanied by inhibition of viral replication in the liver early during treatment in pre-clinical studies. Dr. Andrew Vaillant, CSO, commented “the new awareness that REP 2139 might actually lead to lower intrahepatic HBsAg may suggest immediate improvement in intrahepatic immune function which could begin to explain the other antiviral effects which accompany REP 2139 monotherapy including reduction in viral replication in the liver, the onset of therapeutic transaminase flares and reductions of serum HBV DNA”.
[p=23, null, left]An overview of trials using REP 2139-based combination regimens with different immunotherapies and TDF demonstrated the profound benefit HBsAg clearance has on the ability of immunotherapy to achieve functional control in HBV and HDV infections, indicating that substantial reductions of HBsAg will clearly be necessary for any immunotherapy to be functional against HBV infection. Dr. Vaillant went on to comment, “TDF sets a high bar for other direct acting antiviral agents to follow, with demonstrated immunotherapeutic properties in addition to its ability to suppress serum HBV DNA, and a demonstrated ability to reduce cccDNA in the liver. The high rates of functional control we currently see in the REP 401 protocol are likely due at least in part to the bifunctional nature of TDF”. Current functional control rates in patients completing 24 weeks of follow-up in the REP 401 protocol are 87% (HBV DNA < 1000 IU/mL) and 70% (HBV DNA < LLOQ) with HBsAg ≤ LLOQ in 53% of patients.
[p=23, null, left]Replicor’s presentations from Science of HBV Cure meeting are now available at www.replicor.com/science/conference-presentations.

作者: StephenW 时间: 2018-6-11 22:13

Replicor公司更新了机制和临床数据，证明了在HBV治疗科学2018年对HBV和HDV感染的功能控制率高

蒙特利尔，2018年6月11日 - Replicor Inc.是一家私人持有的生物制药公司，旨在治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）和慢性乙型肝炎和丁型肝炎病毒（HDV）共同感染患者，最后提供了更新的机械和临床数据。一周于2018年6月8日至9日在新加坡举行的新加坡肝病学会议的一部分 - 乙肝治疗研讨会。 6月8日讨论了REP 2139在单药治疗中的抗病毒作用的更新机制数据和临床前数据，随后在6月9日进行了第二次报告，重点讨论了基于REP 2139的联合治疗在HBV和HDV感染中的功能控制率。

REP 2139抗乙型肝炎病毒感染的抗病毒作用不仅包括阻断亚病毒粒子的装配和释放，而且在临床前研究治疗期间早期伴随肝脏中病毒复制的抑制伴随着细胞内HBsAg的减少。 CSO的Andrew Vaillant博士评论说：“REP 2139实际上可能导致肝内HBsAg降低的新认识可能提示肝内免疫功能的立即改善，这可能开始解释伴随REP 2139单一疗法的其他抗病毒作用，包括减少病毒复制肝脏，治疗性转氨酶耀斑发作和血清HBV DNA降低“。

使用基于REP 2139的联合方案与不同免疫疗法和TDF的试验综述表明，HBsAg清除对免疫治疗实现HBV和HDV感染功能控制的能力具有深远的益处，表明HBsAg的显着减少对于任何免疫疗法对HBV感染有功能。 Vaillant博士继续评论道：“TDF为其他直接作用抗病毒药物的应用设定了一个高标准，除了抑制血清HBV DNA的能力外，还具有明显的免疫治疗特性，并且具有减少肝脏cccDNA的能力。我们目前在REP 401协议中看到的功能控制率很高，可能至少部分是由于TDF的双功能特性造成的“。目前在REP 401方案中完成24周随访的患者的功能控制率在53％的患者中为87％（HBV DNA <1000 IU / mL）和70％（HBV DNA <LLOQ），HBsAg≤LLOQ。

Replicor在HBV Cure会议上的演讲现可在www.replicor.com/science/conference-presentations上获取。

作者: newchinabok 时间: 2018-6-11 22:41

本帖最后由 newchinabok 于 2018-6-11 22:43 编辑

StephenW 发表于 2018-6-11 22:13
Replicor公司更新了机制和临床数据，证明了在HBV治疗科学2018年对HBV和HDV感染的功能控制率高

rep2139降表抗和arc520，abus的rnai药降表抗，为何人体免疫反应，报道不一样？

作者: newchinabok 时间: 2018-6-11 22:45

本帖最后由 newchinabok 于 2018-6-11 22:51 编辑

arc520降表抗到百分之99，也没让人体免疫恢复，接着清除剩下的百分之一hbsag。rep如何做到人体转阴的呢？

作者: StephenW 时间: 2018-6-11 23:22

本帖最后由 StephenW 于 2018-6-11 23:24 编辑

回复 newchinabok 的帖子

rep2139降表抗达到最高百分之99.999 (5 log)远远好于arc520.

表抗1000iu/ml 降到百分之99 = 10 iu/ml

根据Replicor, 表抗需要降低到1 Iu / ml, 才能用免疫疗法实现功能性治愈. 这由以下观察支持:
1. 使用NUC直到HBsAg <100 iu / ml，停止NUC, 高% (但不是100％)停药后持续控制;
2. 使用NUC直到HBsAg <100 iu / ml, 停止NUC，然后用PegIFN, 约有20％可以达到HBsAg清除率;
3. 治疗性疫苗, TLR激动剂在未感染的模型中都是有效的，但在HBV感染的患者中失败(因为血清中仍然有HBsAg?)

Replicor新的发现:
基于腺苷的NUC（ADV和TDF）有效抑制HBV RT
但都是具有免疫治疗特性的双功能药剂
•与嘌呤P1受体结合
•激活产生各种细胞因子，包括TNFα和INFγ
•刺激患者产生INFλ也对减少产生直接影响肝脏中的cccDNA水平

改善替诺福韦前药的肝脏分配可能会增加替诺福韦在肝脏中的治疗效果：
TXL >> TAF> TDF
随着HBsAg的减少，这些免疫治疗效果可能变得显着
New finding:
Adenosine based NUCs (ADV and TDF) efficiently inhibit the HBV RT
but all are also bifunctional agents with immunotherapeutic properties
•bind to the purine P1 receptor
•activate the production of various cytokines including TNFα and INFγ
•stimulate the production of INFλ in patients also have a direct effect on reducing
cccDNA levels in the liver
Improved liver partitioning of tenofovir pro-drugs may increase the mmunotherapeutic effects of tenofovir in the liver:
TXL >> TAF > TDF
These immunotherapeutic effects may become significant with reduction of HBsAg

作者: hp121 时间: 2018-6-12 00:17

这个公司研发时间实在太长了

貌似一直在做二期

作者: hunterpt 时间: 2018-6-12 07:24

最靠谱的盼头 TXL先出来，起码可以与taf tdf竞争价格看会不会降低

作者: 齐欢畅 时间: 2018-6-12 12:01

StephenW 发表于 2018-6-11 23:22
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rep2139降表抗达到最高百分之99.999 (5 log)远远好于arc520.

作者: newchinabok 时间: 2018-6-12 12:28

齐欢畅发表于 2018-6-12 12:01

有关REP 9AC治疗人类慢性乙型肝炎（CHB）的临床研究数据有限。孟加拉和加拿大两国学者在此做了大量研究工作。

　　2010年一项研究显示，在接受大剂量REP 9AC治疗的6例患者中，5例患者实现了乙肝表面抗原（HBsAg）清除。2011年一项研究表明，在8例经REP 9AC治疗的患者中，7例患者实现了HBsAg清除或血清HBsAg水平下降，而且全部被检测出乙肝表面抗体（抗-HBs）；治疗7～13周后，6例患者的乙型肝炎病毒（HBV）DNA滴度较前下降3～7 log10 copies/ml，其中3例患者经20～27周治疗后，病情完全控制。停药后的随访结果显示， 3例患者对感染有持久免疫力，持续病毒学应答时间分别长达10.5个月、12个月和18个月。

作者: newchinabok 时间: 2018-6-12 12:29

本帖最后由 newchinabok 于 2018-6-12 12:32 编辑

rep2010年
～2018年，2010年就攻克乙肝了

作者: antiHBVren 时间: 2018-6-12 13:20

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现在国内的珠峰计划，标称表抗<1500IU/ml，在12周降低到200IU/ml以后，有60%的概率可以表抗转阴。使用的无非是NAs和长效干扰素
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rep2139降表抗达到最高百分之99.999 (5 log)远远好于arc520.

表抗1000iu/ml 降到百分之99 = 10 iu/ml

根据Replicor, 表抗需要降低到1 Iu / ml, 才能用免疫疗法实现功能性治愈. 这由以下观察支持:
1. 使用NUC直到HBsAg <100 iu / ml，停止NUC, 高% (但不是100％)停药后持续控制;
2. 使用NUC直到HBsAg <100 iu / ml, 停止NUC，然后用PegIFN, 约有20％可以达到HBsAg清除率;
3. 治疗性疫苗, TLR激动剂在未感染的模型中都是有效的，但在HBV感染的患者中失败(因为血清中仍然有HBsAg?)

作者: 欢欢123 时间: 2018-6-12 13:39

效果这么好，还是二期呢，什么时候进入三期！

作者: StephenW 时间: 2018-6-12 15:06

回复 antiHBVren 的帖子

有很多NAs和长效干扰素的临床试验和研究. 很可能表抗"在12周(干扰素)降低到200IU/ml以后，有60%的概率可以表抗转阴". 重要的一点是: 有多少患者可以达到在12周表抗降低到200IU/ml? 肯定不是100％.因此, 总体表抗转阴概率 ~ 20% (例如, 40%患者可以达到在12周表抗降低到200IU/ml, 40% 的60% = .6 X .4 = 24%).

长效干扰素似乎能够减少HBsAg, 一些研究表示这是由于cccDNA的表观遗传(epigenetic)控制, 一些说由于刺激NKT细胞，NK细胞，HBV特异性T细胞.
但是因为 NAs + 干扰素, 表抗原降低不如 NAs-停止NAs-开始干扰素治疗, 一些说干扰素只能协助自身免疫反应(NA治疗, 自身免疫部分恢复, 停止NAs后, hbvdna上升, 自身免疫反应).

所以还有很多未知的问题.

作者: StephenW 时间: 2018-6-12 15:07

回复欢欢123 的帖子

这是一个10年的谜.

作者: antiHBVren 时间: 2018-6-12 15:57

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嗯，是的还有很多未知问题等待解决

作者: 齐欢畅 时间: 2018-6-12 19:32

确实是有问题，rep公司的试验为什么这么就还是没有进展，照理说，肯定有治愈的病例吧，但到现在也没有出来。
造假可能吗？rep换了好几次的研究药物，到底有没有那么多经费呢？
如果可以联用核苷酸的话，即使但用效果不佳，也很可能有治愈病例出现。
我觉得很可能rep公司是有所隐瞒的，至少不透明，也可能确实是骗投资者的钱。
也有一种可能，停药就反弹。所以看似效果很好，停药就反弹，因为这个药物是针对表抗的一种抑制剂，但并没有真正消灭表抗生成的机制。所以即使你抑制了表抗的检测，看似无表抗了，其实并没有本质区别。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-6-12 19:33

现实就是这个药并没有治愈乙肝，如果治愈，那肯定不会这么久没进展。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-6-12 20:02

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你觉得rep公司到底是怎么回事呢？大家可以分析一下看看。我抛砖引玉

作者: newchinabok 时间: 2018-6-12 20:22

齐欢畅发表于 2018-6-12 20:02
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你觉得rep公司到底是怎么回事呢？大家可以分析一下看看。我抛砖引玉 ...

根据2015 AASLD会议上一项小型2期临床试验的研究结果显示，核苷酸聚合物REP 2139，首先单一疗法，然后结合聚乙二醇干扰素，能够降低乙型肝炎表面抗原(HBsAg)水平，

作者: newchinabok 时间: 2018-6-12 20:23

rep2139二期就做了三年以上，我不知二期试验时间一般要多长，抛砖引玉一下，欢迎讨论

作者: newchinabok 时间: 2018-6-12 20:26

http://www.iruis.com/News/cninfo/38813.shtml

作者: hunterpt 时间: 2018-6-12 20:33

2015年就已经和tdf联用到2018年又半年，还是这个实验。这不得不让人怀疑，

作者: newchinabok 时间: 2018-6-12 20:40

hunterpt 发表于 2018-6-12 20:33
2015年就已经和tdf联用到2018年又半年，还是这个实验。这不得不让人怀疑，

再等个二年看看

作者: 齐欢畅 时间: 2018-6-12 20:50

hunterpt 发表于 2018-6-12 20:33
2015年就已经和tdf联用到2018年又半年，还是这个实验。这不得不让人怀疑，

你的怀疑不无道理，甚至于说可能抑制表抗这个思路还是错误的。病毒比我们想象的更狡猾。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-6-12 20:51

那就是说箭头公司的试验任然有可能失败，而且是大概率失败。

作者: 齐欢畅 时间: 2018-6-12 20:55

这的确是个残酷的事实，rep公司造假我觉得也不至于，毕竟这个是要面对市场的，所以可能就是表抗被抑制了，但就是不见好。我联想到arc520的试验，也是表抗抑制很好，但就是没有治愈的病例出现，这也说明针对表抗的思路，是不完全成功的，必然还有其他作用机制，才能彻底激活免疫系统。
比如新加坡来恩公司的tcr细胞免疫，就是旨在重建免疫系统对病毒的特异性免疫，只有这样才能真正治愈乙肝。（继续抛砖）

作者: 齐欢畅 时间: 2018-6-12 20:58

不过我并不悲观，相反我还是乐观的。也就是说，虽然这个思路未必成功，但从近年来的药物研究看，还有很多作用机制的药物，必须联合起来，全世界有致力于解决乙肝问题的同志，必须走联合用药之路。

作者: newchinabok 时间: 2018-6-12 21:05

齐欢畅发表于 2018-6-12 20:58
不过我并不悲观，相反我还是乐观的。也就是说，虽然这个思路未必成功，但从近年来的药物研究看，还有很多作 ...

你说的，一句话都没看懂，所以不知说什么

作者: StephenW 时间: 2018-6-12 21:07

齐欢畅发表于 2018-6-12 20:02
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你觉得rep公司到底是怎么回事呢？大家可以分析一下看看。我抛砖引玉 ...

你的分析, 我完全不同意. 我自己的看法, 已经多次表达过.

"也可能确实是骗投资者的钱" - Replicor是一家私人公司, 他们有自己的机构(institutional)支持者. 如果你现在想投资Replicor, 他们不会接受你的投资. 他们怎么能骗投资者的钱?

"可能rep公司是有所隐瞒的" - 他们的临床结果在所有主要国际会议上发表, 他们也被邀请亲自出席, 他们必须在这些会议上回答肝脏专家的提问. 你有没有听到有人对他们的结果产生争议?

作者: 齐欢畅 时间: 2018-6-12 21:11

回复 StephenW 的帖子

这的确是个残酷的事实，rep公司造假我觉得也不至于，毕竟这个是要面对市场的，所以可能就是表抗被抑制了，但就是不见好。我联想到arc520的试验，也是表抗抑制很好，但就是没有治愈的病例出现，这也说明针对表抗的思路，是不完全成功的，必然还有其他作用机制，才能彻底激活免疫系统。
比如新加坡来恩公司的tcr细胞免疫，就是旨在重建免疫系统对病毒的特异性免疫，只有这样才能真正治愈乙肝。（继续抛砖）

作者: 齐欢畅 时间: 2018-6-12 21:12

睡觉去了。

作者: StephenW 时间: 2018-6-12 21:32

为什么rep联用核苷酸? 原因很简单:
rep 只能抑制感染肝细胞释放SVP. SVP (subviral particles)亚病毒颗粒，仅由HBsAg组成，没有HBV病毒DNA，因此不具有传染性, 但它几乎占血液HBsAg数量的100％. 感染肝细胞也释放 Dane particles, 新形成的hbv病毒丹麦颗粒会感染肝细胞（会补充肝脏cccDNA库). hbv病毒丹麦颗粒有HBsAg表面外套. 这些HBsAg表面外套占血液HBsAg数量的小，但非零，百分率.
如果用rep来治疗大三阳患者, 血液SVP亚病毒颗粒减少, 但hbv病毒丹麦颗粒没有减少,这些hbv病毒丹麦颗粒仍然可以感染肝细胞, 所以你怎么能用单一rep药物治疗? 当然你必须联用核苷酸!

作者: newchinabok 时间: 2018-6-12 21:36

StephenW 发表于 2018-6-12 21:32
为什么rep联用核苷酸? 原因很简单:
rep 只能抑制感染肝细胞释放SVP. SVP (subviral particles)亚病毒颗粒， ...

千般有理，二期的进度总也推进不了，如何解释呢？

作者: StephenW 时间: 2018-6-12 21:57

"停药就反弹。所以看似效果很好，停药就反弹，因为这个药物是针对表抗的一种抑制剂，但并没有真正消灭表抗生成的机制。所以即使你抑制了表抗的检测，看似无表抗了，其实并没有本质区别"

这不是完全正确. 在第一次Rep临床研究中, 一些患者达到HBsAg（HBsAg阴性）的清除，HBsAb阳性( > 10 iu/l). 因此专家提出下一个问题是 - 停止所有治疗后这是永久的吗？随后显示, 有些是永久性的, 有些则hbvdna保持低水平, 有些hbvdna反弹.

为什么有些可以治愈，因为rep不会减少cccDNA? 简单的结论是:将血液HBsAg的量减少到零, 将恢复HBV免疫功能. 就是说, 在血液中的HBsAg 是hbv免疫功能的抑制剂. 很多年前，这不是一个普遍和被接受的概念但这就是ARC520起作用的原因!

之后，Replicor总是结合 rep + 核苷酸 +免疫调节剂 (干扰素/zadazin日达仙), 希望能够实现永久治愈!

作者: StephenW 时间: 2018-6-12 22:19

"千般有理，二期的进度总也推进不了，如何解释呢？"

我只能给你我个人的意见,我不是Replicor的代表.
1.rep 通过输液(infusion)输送, 对病人来说，需要在医院里几个小时.
2.rep 有副作用 - 金属浸出(metal leaking). Replicor已经尝试过添加ca或mg的的药物.

但我认为最重要的原因是 Replicor 目前无法解释为什么rep可以抑制亚病毒颗粒的释放?
受感染肝细胞内的HBsAg会怎么样, 积累或消失？

所以Replicor正在做很多基础研究, 我认为他们现在有一个答案.

作者: newchinabok 时间: 2018-6-13 07:44

本帖最后由 newchinabok 于 2018-6-13 08:13 编辑

但我认为最重要的原因是 Replicor 目前无法解释为什么rep可以抑制亚病毒颗粒的释放?

呵呵，基础研究没做好，没弄清原理，如何研发，设计新药呢？到这个时候，是不是有点觉得前后矛盾，难自圆其说的囧境呢？

作者: newchinabok 时间: 2018-6-13 07:51

本帖最后由 newchinabok 于 2018-6-13 07:53 编辑

还是没有解释为什么二期不能向前推进的原因吧。这么好的治疗效果，为什么医药界这么冷淡呢？如果可靠，不早轰动全世界了

作者: 欢欢123 时间: 2018-6-13 08:28

回复 StephenW 的帖子

rep是每周一次还是每月一次输液呀，要是每月一次还是可以接受的！

作者: newchinabok 时间: 2018-6-13 08:53

欢欢123 发表于 2018-6-13 08:28
回复 StephenW 的帖子

rep是每周一次还是每月一次输液呀，要是每月一次还是可以接受的！ ...

试验设计的患者接受每周 500mg 的 REP 2139 静脉注射，疗程总共15周，随后采用每周 250mg 的 REP 2139 静脉注射联合 180 μg 的聚乙二醇干扰素a-2a 皮下用药，疗程也是15周，之后再采用180 μg 的聚乙二醇干扰素a-2a 皮下用药，单药治疗，每周一次，疗程为33周

作者: newchinabok 时间: 2018-6-13 08:54

用得爽

作者: 欢欢123 时间: 2018-6-13 10:08

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有点复杂，还是等待CRISPR-Cas9早点应用于乙肝吧，或者有什么口服的小分子药物的出现（像丙肝治愈药那样）

作者: StephenW 时间: 2018-6-13 10:24

回复欢欢123 的帖子

rep2139 每周静脉滴注(IV infusion)2小时.

作者: StephenW 时间: 2018-6-13 10:37

本帖最后由 StephenW 于 2018-6-13 10:38 编辑

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没弄清原理，如何研发，设计新药呢？
你听说过经验医学(empirical medicine)吗？
penicillin 青霉素
fluoroquinolones 氟喹诺酮类
smallpox vaccine 天花疫苗
Chinese herbal medicine 中草药
等等.......

这么好的治疗效果，为什么医药界这么冷淡呢 - 你代表医药界? 可笑.

欢迎光临肝胆相照论坛 (http://hbvhbv.info/forum/)