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标题: 一种新型口服小分子可抑制乙型肝炎病毒的表达 [打印本页]
作者: StephenW 时间: 2018-2-17 09:57 标题: 一种新型口服小分子可抑制乙型肝炎病毒的表达
A novel orally available small molecule that inhibits hepatitis B virus expressionAuthor links open overlay panelHenrikMueller1†SteffenWildum1†SouphaloneLuangsay1JohannaWalther1AnaïsLopez1PhilippTropberger1GiorgioOttaviani2WenzheLu2Neil JohnParrott1Jitao DavidZhang1RolandSchmucki1TomasRacek1Jean-ChristopheHoflack1ErichKueng1FlorianePoint1XueZhou2GuidoSteiner1MarcLütgehetmann3…HassanJavanbakht1
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Inhibition of hepatitis B virus gene expression: A step towards functional cureJournal of Hepatology, Volume 68, Issue 3, March 2018, Pages 386-388
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Highlights•RG7834 is a novel orally bioavailable HBV viral gene expression inhibitor.
•The effect of RG7834 on HBV expression levels is highly virus-specific.
•The unique antiviral profile is differentiated from that of nucleos(t)ide analogues.
•Combination with entecavir and/or PegIFNα improves the antiviral profile and potency.
Background & AimsThe hallmarks of chronic HBV infection are a high viral load (HBV DNA) and even higher levels (>100-fold in excess of virions) of non-infectious membranous particles containing the tolerogenic viral S antigen (HBsAg). Currently, standard treatment effectively reduces viremia but only rarely results in a functional cure (defined as sustained HBsAg loss). There is an urgent need to identify novel therapies that reduce HBsAg levels and restore virus-specific immune responsiveness in patients. We report the discovery of a novel, potent and orally bioavailable small molecule inhibitor of HBV gene expression (RG7834).
MethodsRG7834 antiviral characteristics and selectivity against HBV were evaluated in HBV natural infection assays and in a urokinase-type plasminogen activator/severe combined immunodeficiency humanized mouse model of HBV infection, either alone or in combination with entecavir.
ResultsUnlike nucleos(t)ide therapies, which reduce viremia but do not lead to an effective reduction in HBV antigen expression, RG7834 significantly reduced the levels of viral proteins (including HBsAg), as well as lowering viremia. Consistent with its proposed mechanism of action, time course RNA-seq analysis revealed a fast and selective reduction in HBV mRNAs in response to RG7834 treatment. Furthermore, oral treatment of HBV-infected humanized mice with RG7834 led to a mean HBsAg reduction of 1.09 log10 compared to entecavir, which had no significant effect on HBsAg levels. Combination of RG7834, entecavir and pegylated interferon α-2a led to significant reductions of both HBV DNA and HBsAg levels in humanized mice.
ConclusionWe have identified a novel oral HBV viral gene expression inhibitor that blocks viral antigen and virion production, that is highly selective for HBV, and has a unique antiviral profile that is clearly differentiated from nucleos(t)ide analogues.
Lay summaryWe discovered a novel small molecule viral expression inhibitor that is highly selective for HBV and unlike current therapy inhibits the expression of viral proteins by specifically reducing HBV mRNAs. RG7834 can therefore potentially provide anti-HBV benefits and increase HBV cure rates, by direct reduction of viral agents needed to complete the viral life cycle, as well as a reduction of viral agents involved in evasion of the host immune responses.
Graphical abstract
作者: StephenW 时间: 2018-2-17 09:58
一种新型口服小分子可抑制乙型肝炎病毒的表达
作者链接开放叠加panelHenrikMueller1†SteffenWildum1†SouphaloneLuangsay1JohannaWalther1AnaïsLopez1PhilippTropberger1GiorgioOttaviani2WenzheLu2NeilJohnParrott1Jitao DavidZhang1RolandSchmucki1TomasRacek1Jean-ChristopheHoflack1ErichKueng1FlorianePoint1XueZhou2GuidoSteiner1MarcLütgehetmann3... HassanJavanbakht1
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.10.014
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通过
Fabien Zoulim
抑制乙型肝炎病毒基因表达：迈向功能性治愈的一步
Journal of Hepatology，第68卷，第3期，2018年3月，第386-388页
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强调
•
RG7834是一种新型口服生物可利用的HBV病毒基因表达抑制剂。
•
RG7834对HBV表达水平的影响是高度病毒特异性的。
•
独特的抗病毒谱与核苷酸（t）ide类似物不同。
•
与恩替卡韦和/或PegIFNα联合可改善抗病毒谱和效力。
背景和目的
慢性HBV感染的特征是高度病毒载量（HBV DNA），甚至更高水平（超过病毒粒子100倍）含有耐受性病毒S抗原（HBsAg）的非感染性膜质粒子。目前，标准治疗有效降低病毒血症，但很少导致功能治愈（定义为持续的HBsAg消失）。迫切需要找到新的治疗方法来降低HBsAg水平并恢复患者的病毒特异性免疫应答。我们报道了一种新型的，有效的和口服生物可用的HBV基因表达的小分子抑制剂（RG7834）的发现。
方法
在HBV自然感染试验和尿激酶型纤溶酶原激活剂/严重联合免疫缺陷人源化HBV感染小鼠模型中，单独或联合恩替卡韦评价了RG7834抗病毒特性和抗HBV选择性。
结果
与nucleos（t）ide疗法不同，它可减少病毒血症，但不会导致HBV抗原表达的有效减少，RG7834显着降低病毒蛋白（包括HBsAg）水平，并降低病毒血症。与其提出的作用机制一致，时程RNA-seq分析揭示了响应于RG7834处理的HBV mRNAs的快速和选择性减少。此外，与恩替卡韦相比，用RG7834口服治疗HBV感染的人源化小鼠导致HBsAg平均减少1.09log10，其对HBsAg水平没有显着影响。恩替卡韦和聚乙二醇化干扰素α-2a联用导致人源化小鼠中HBV DNA和HBsAg水平显着降低。
结论
我们发现了一种新的口服HBV病毒基因表达抑制剂，可以阻断病毒抗原和病毒粒子的产生，对HBV有高度选择性，并且具有与核苷酸类似物明显区别的独特抗病毒谱。
总结
我们发现了一种对HBV有高度选择性的新型小分子病毒表达抑制剂，与目前的疗法不同，通过特异性地减少HBV mRNA来抑制病毒蛋白的表达。因此，RG7834可能通过直接减少完成病毒生命周期所需的病毒药物以及减少参与逃避宿主免疫应答的病毒药物而提供抗HBV益处并增加HBV治愈率。
图形概要
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作者: StephenW 时间: 2018-2-17 09:59
https://www.sciencedirect.com/sc ... =raven_sd_via_email
作者: zgct 时间: 2018-2-17 11:58
感谢
作者: 小牡丹 时间: 2018-2-17 13:35
也许，乙肝治疗走进了死胡同，必须由中医指导，另辟蹊径。西医是微观世界，中医是宏观。假设，我们有团队专门研究自愈者身体的变化细节，是否就找到了治愈乙肝的方法？不懂中西医结合，绝对不会有大成就，不能解决根本问题。
作者: 小牡丹 时间: 2018-2-17 13:42
我们先研究已经自愈者的特征，然后按图索骥，找到有可能的自愈者，跟踪研究这些人的方方面面，找到自愈的原因，自然而然，治愈乙肝的药物和方法就出现了。科学武器必须掌握在大智慧手里才能有作用。
作者: newchinabok 时间: 2018-2-17 14:51
本帖最后由 newchinabok 于 2018-2-17 14:52 编辑
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用你的方法，大牡丹早都谢了
作者: StephenW 时间: 2018-2-17 15:10
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科学不区分西或中医.
自愈者最有可能有很多特征 - 遗传和环境特征 (还有病毒的基因组成). 中医在遗传学研究中没有什么可提供的.
作者: 小牡丹 时间: 2018-2-17 15:16
中医治疗肝病，有很多单方，比如有些野菜，历经数百年来证明有效，应该研究作用机理，提纯有效成分。青蒿素就是例子。
作者: 小牡丹 时间: 2018-2-17 15:20
至于说到遗传，中医的治疗实质就是调节免疫，把身体各个器官当成一个系统，只要主次之分，互相牵制，互相影响。
作者: StephenW 时间: 2018-2-17 15:39
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"中医治疗肝病，有很多单方，比如有些野菜，历经数百年来证明有效" - 没有证据这是真的.
乙型肝炎基金会收集了近90,000种化合物及天然产品2011年默克公司捐赠的.
"中医的治疗实质就是调节免疫" - 中医有免疫这个概念?
作者: 小牡丹 时间: 2018-2-17 17:37
扶正祛邪，活血化瘀，是中医的指导思想。用现代话就是免疫调节。
作者: StephenW 时间: 2018-2-17 18:14
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"以毒攻毒" 接近免疫思想, 但中药喜用蝎子、蜈蚣、蟾蜍等治疗, 一个很窄的毒的概念.
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