仿制药企业处于药改的暴风眼中。风暴过后，如果预期目标达成，这一行业将实现重建和升级，更深远的意义在于，国人可以吃上与原研药等效的仿制药
制剂工艺是仿制药的核心技术，业内有“原料药不是药，只有制剂才是药”的说法。中国仿制药的最大短板，正是出现在制剂工艺上。图/视觉中国
《财经》记者 贺涛 孙爱民/文 王小/编辑
2018年底是仿制药的一个大限。
“现在一场生物等效性试验（BE试验）涨到七八百万，而且不保成功。”一位制药业资深人士告诉《财经》记者。仅在两年前，这种试验的起步价也就三四十万元，且几乎是100％通过。
这是中国药审改革对仿制药弊端“开刀”带来的副反应。自2016年发起的一致性评价，是本轮药审改革的重中之重，意在消除国产仿制药与原研药之间的药效鸿沟。
绝大多数中国人家中的药箱里，除了中药外，主要就是仿制药。据艾美仕市场调研咨询（上海）有限公司数据显示，2016年，中国仿制药金额占总体医药市场的比例达90％。
仿制药的药效，攸关全体国民的生命健康。可现实是，市场中存在大量低效、甚至无效的国产仿制药，以致很多医生在面对重症患者时，推荐使用进口药。
疗效差异主要体现在口服药片和胶囊，即口服固体制剂上，它们占药品市场的大头，因而本轮改革由此下刀。
2007年10月1日以前批准上市的仿制药，是存在药效差距的重灾区，因此，符合这一时间节点的仿制药口服固体制剂，被要求在大限之前完成一致性评价。
BE试验是验证仿制药是否与原研药等效的重要证据。
由于或早或晚，全部仿制药都要过一致性评价的关口，纷至沓来的订单造成BE试验机构紧缺，从而引发坐地起价，从几十万直冲到几百万元。
未能完成一致性评价的仿制口服固体制剂，会被注销其药品批准文号，逐出药品市场。对其他已批准上市的药品，自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的，注销药品批准文号。
仿制药企业处于暴风眼中。2018年，仿制药一致性评价将是中国医药行业最重要的变革。风暴过后，如果预期目标达成，这一行业将实现重建和升级，更深远的意义在于，国人可以吃上与原研药等效的仿制药。
宣战无效药
中国仿制药沉疴积弊，附着在产业自上而下的每一个链条。从标准到临床试验，从辅料到工艺，国产仿制药一路自我打折，最终败于药效。
药品审评标准，是控制药品上市的“龙头”，多年来放行了许多 “很水”的仿制药，冲淡了中国仿制药的总体质量。2000年以前，药品紧缺，药监部门需要优先解决药品有无的问题，导致仿制药审评标准过低，大批本来不具备生产仿制药能力和资质的企业也轻易拿到药品批号。
前述制药业资深人士当年在攻读博士学位期间，也曾与两名合作者受雇于一家企业当枪手，一夜之间通过拼凑文献，完成一个仿制药的“研发”，随后，雇主药企成功抢报该药并通过审批，上市流通。
在药品审批最疯狂的2005年，超过1万个药品获批上市。原国家食药监局局长郑筱萸在2007年因受贿被执行死刑，纵容手下滥批药品也是一大量刑因素。
在一位地方食药监系统的专家看来，尽管2007年以后对于药品的申报管理稍微严格了一些，但对药物有效性的核心要求没有变化，提升的仅是对杂质的要求，因此“不分2007年前后，都是‘安全无效’的仿制药在横行”。
对于监管的责任，国家食品药品监督管理总局（CFDA）副局长吴浈曾坦承，现在仿制药水平不高，标准定得不高，现行法律规定，仿制药是仿现有国家标准，使得大家认为是仿标准，门槛就低了，门槛一低，申报量就大，重复率特别严重。
以仿制药作为参比试剂，会使误差累积。中国医药质量管理协会副会长孙新生告诉《财经》记者，每一次仿制都带来20％的误差累积，最终越仿越低，与原研药药效相去越远。
而对于企业来说，“要求20分可以及格，企业做到21分就可以，做多了就觉得是浪费。”前述地方食药监系统专家告诉《财经》记者。
而数量众多的小药企为了得到药品批号，不惜铤而走险，与第三方试验机构勾兑，修改BE试验的数据。事实上，不能失败，是国内BE试验的一个潜规则。
直到2015年7月22日，CFDA发起药物临床试验数据自查核查行动，这一潜规则才销声匿迹。9天后，再发“140号文”，首次提出，仿制药获准上市的条件是要完全实现质量、疗效与原研药一致，否则无法获批，这才堵上此前标准过低的漏洞。
至2016年3月5日，国务院办公厅发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，正式打响仿制药一致性评价的发令枪。
而由于以前的BE试验没做到位，很多企业根本没能力做一致性评价，原料、辅料及制剂工艺这三者都得跟上。
然而，国内企业做辅料明显有差距。中科院上海药物研究所研究员甘勇告诉《财经》记者，辅料往往是高分子材料，不是单一的成分，很难用简单的含量指标来检测。因此，同一名称辅料，由不同企业生产，产品可能差别很大。有一些辅料品种，会出现一种或几种特定的杂质，杂质本身在使用环境下会产生不确定的药理作用，从而带来安全性隐患。
制剂工艺是仿制药的核心技术，业内有“原料药不是药，只有制剂才是药”的说法。中国仿制药的最大短板，正是出现在制剂工艺上。
专利药在申报专利时，需要公布有效成分的分子式，但制剂工艺是保密的。仿制药厂要通过逆向工程，从处方组成和给药途径，一步步倒推人家的生产工艺，来打通仿制药的生产工艺。制剂工艺中隐藏着技术诀窍，仿制药厂很难摸清，达不到原研药的工艺，而这很有可能导致疗效上的差异。
仿制药研发从来不是简单的复制，辅料和制剂工艺的提升，需要制药行业内生出创新的能力。当企业能躺着挣钱时，很少居安思危。“
刚开始提出一致性评价时，药企整体上觉得还是跟以前一样，做做样子，抱有侥幸的态度，以为国家还会网开一面、让他们继续做下去。”一位业内人士对《财经》记者分析，以至于“最严药品审评令”一出，看到执行的力度非常大，药企的态度都转变了，现在真刀实枪地开始做。
评价标准矫枉过正？
在2018年底前，需要完成一致性评价的药物有289个品种，涉及批准文号17740个。
想要完成一致性评价工作，整个流程大约需要20个－28个月，经六个关键环节。
奥美拉唑肠溶胶囊，主要用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡，属于“大限”品种之一。88家企业持有这一产品文号，有近60家药企在开展评价。《财经》记者从CFDA药品审评中心网站，仅查到常州四药制药有限公司进入到BE试验阶段，公示日期为11月1日。从开始BE试验到最终通过一致性评价，估计需要1年左右时间。也就是说，到2018年底，可能只有一家药企有望通过。
CFDA的数据显示，截至2017年5月23日，全国药企289目录品种开展评价率仅26％。
这表明，要把仿制药做得跟原研药一致，确实有难度。前述制药业资深人士分析称，这些20年前批的药，都是按照低限，现在要提高标准，可能要改进工艺，这是很花时间的，而2018年将近，时间真来不及。
让众多仿制药企业望而却步的BE试验，到底难在何处？
原研药在上市前的临床试验，要充分验证安全性和有效性，其在人体中的释放过程也得到优化。作为仿制药，没有必要重新做完整的临床试验，但它需要验证与原研药的等效性，即通过BE试验。
在BE试验中，受试者要在专业指导下服用参比制剂，然后每隔一段时间抽血，检测药物有效成分在血液中的浓度，重复多次，画出一条药时曲线。如果仿制药的药时曲线与原研药的差别在20％以内，就认为两个药等效。
1980年，美国食品药品监督管理局（FDA）首次出版了《橙皮书》，因其封面为橙色而得名。其中收录了具有与原研药治疗效果相同的仿制药。中国在此轮一致性评价中，基本是按照FDA的经验推进工作的。
对已上市的仿制药进行BE试验，时间、费用和资源都消耗巨大。美国FDA药品审评与研究中心的药学家陈美玲曾撰文称，美国科学家们早已意识到BE试验的研究非常耗费资源，应尽可能予以避免。在美国，特定情况下可以豁免生物等效性试验。中国也有相应的豁免原则。
日本曾做过一轮生物等效评价，所有上市的口服仿制药全部要通过BE试验。作为第一个步入老龄化的发达国家，上世纪90年代日本曾出现部分做过BE试验验证的仿制药对中老年患者无效的现象，而原研药能老少皆宜。分析原因，原来是BE试验的受试者都选择年轻力壮的小伙子，存在一定的局限性。
可是，选择老年人来受试，是不被允许的。到1998年，日本开展仿制药质量再评价时另辟蹊径，启用“体外多条溶出曲线法”来替代BE试验，即模拟各类人群肠胃内的环境，然后测出仿制药的溶出曲线，与原研药进行对比。日本要求溶出试验通过改变溶剂的酸碱度和搅拌速度，模拟尽可能多的患者体内环境，至少要有4条曲线与原研药吻合，仿制药才算过关。
溶出试验是在人体外进行的，如此一来大大降低了试验的费用。日本专家经大量品种验证得出，溶出一致可显著防止仿制药的临床疗效与原研药不一致。在日本版的橙皮书中，收录了具有与原研药体外溶出行为一致的仿制药。实际上，美国FDA的指导原则也指出，在开展BE试验之前，必须与FDA公布的参比制剂进行多条溶出曲线的比较，但最终以BE试验为准。
CFDA确实曾为此心动，并在2012年推动过一波一致性评价，分两批75个试点品种，使其根据要求，尽量选择体外方法进行评价，对体外评价不能满足一致性评价要求的，应增加生物等效性试验。
然而，CFDA最终只公布了5个品种的溶出曲线一致性评价方法，且都是最简单的高溶解-高渗透性药物。由于当时推动力度有限、参比制剂较难获得、临床资源短缺、操作路径不清晰等因素，进度缓慢，到2014年，该项工作陷于停滞状态。
至2015年，CFDA再次启动一致性评价工作时，已经改弦更张，选定了更为主流、难度更大的BE试验模式。
但国内有学者认为，日本采用的评价法更适合中国现状与社会情况，更易被各方接受。中国的仿制药应先采用溶出度评价手段“过”一遍所有品种，如既有产品与原研药一致，则通过；如不一致，需要做二次开发——改处方和工艺，只要做到溶出一致即视为通过；如做不到一致，企业可自行提出挑战BE试验。
BE派观点在国内占据绝对主流。该阵营认为日本模式不适用于中国，因为日本的再评价是在可信的BE试验基础上展开的，而中国以前进行的BE试验，在规范性和真实性上是存疑的。
在前述制药业资深人士看来，CFDA在评价标准和时限上抠得太严了，“有点矫枉过正”。但他强调，“（CFDA）要求仿制药等效，保证安全，是站在道义的制高点上，符合民意。”
后续监管问题
不做一致性评价，只有死路一条。可高昂的投入成本已然彰显，目前，一致性评价呈现出冰火两重天。
仅仅两年时间，由于具有承接BE试验资质的机构短缺，CFDA对BE试验真实性和规范性的整肃，推动BE试验的收费跳涨十倍以上。
企业的选择很清晰，尽可能地抢占销量大、价格高的品种。据CFDA统计，截至2017年5月23日，竞争最激烈的17个仿制药品种，每个都有超过50家企业在开展评价工作。这些药以抗生素为主，反映出国内大多数传统制药企业，仍以抗生素等常用仿制药作为重要的业绩支撑。
CFDA的策略是鼓励先到先得，即同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上时，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。这就迫使药企不但要有做出一致性的技术实力，还要全力赶进度，在时间和技术上都要脱颖而出。否则，即使后续通过评价，失去参与集中采购的先机，可能就是赔本赚吆喝。
然而，一致性评价成本高企，那些低价和小品种的药品，遭遇冷落，甚至被药企放弃。CFDA统计，在289目录中，有28个药品，仅3家企业问津开展评价工作；31个品种仅2家开展评价工作；42个药品仅1家开展评价工作；还有15个品种，甚至未开展一致性评价，其中包括3个被企业放弃的品种。可见，尾部品种占四成。
清华大学法学院卫生法研究中心研究员卓永清告诉《财经》记者，289目录中有些是经济价值很低的老药。它们很难带来良好的经济回报，厂家缺乏动力去做一致性评价。
中国医药工业信息中心统计数据显示，2014年中国医药企业净利润超过1亿元的200家到250家，净利润超过3000万的大概在500家左右，这其中还包括了相当数量的中药、生物制品、医疗器械等企业。剩下数千家企业的利润均达不到这一水平。
目前，一个仿制药的一致性评价花费大几百万元，甚至上千万元。中德证券医药分析师黄屹就此撰文称，这样的对比意味着，以企业1年的净利润为开展一致性评价成本投入的上限，那么经过未来3年左右一轮大浪淘沙后，国内经营仿制药的企业大概只剩不足1000家，其中半数以上可能仅能保留3个左右的品种。
集中度的提高，会让中国医药产业更类似于欧美成熟市场的特征。国泰君安证券研报亦指出，从目前一致性评价的进展来看，BE试验走在前列的主要为石药集团、上海医药、联邦制药等具备充裕资金和雄厚研发实力的大型医药企业。
中国已经着手中国版橙皮书的收录工作，名为《中国上市药品目录集》，将收录通过一致性评价的药品，医保报销对这些药品给予适当的倾斜，同等条件下医疗机构优先采购，优先用。
CFDA副局长吴浈曾预测，质量和药效提升以后的产品，价格肯定会提高，因为增加了成本；而且，由于按照高标准生产，也会抬高仿制药的成本，低价格就没有好药。
可以预见，很多超低价的仿制药会因为质量不过关而被撤销文号。那些活下来的仿制药品种会有涨价冲动，以便消化前期投入的一致性评价成本，这意味着未来部分药品必然涨价。
让前述地方食药监系统专家担心的是，一致性评价后续的监管问题。按现行评价法，企业只要精雕细刻做出一批样品，花费几百万元，搞定一次BE试验即可。倘若今后监管不到位，也许药企又将粗制滥造。
这种现象过去堪称普遍，比如，药企为了节省成本，在药品审批环节，向监管部门申报质量较高的辅料厂商，进入生产环节时，却更换为廉价、质量次一等的厂商。一位浙江药企研发主管曾经告诉《财经》记者，“这几乎是大部分药企的通行做法。”
日本就没有这样的担心。该国目前的监管抽查采用检测药品的多条溶出曲线方法。中国由于没有国家发布的溶出曲线，将来CFDA在监管中，如何判定市场上的仿制药质量能始终如一呢？应该警惕一致性评价演变成“一次性评价”。
显然，仿制药行业整体水平的提升是一个浩大的工程。一致性评价完成后，如何保护和持续改革的成果，也应未雨绸缪。
（本文首刊于2017年12月4日出版的《财经》杂志）
原文链接： http://m.caijing.com.cn/article/128669
Hepbest 发表于 2018-3-24 10:56
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一方面前些年国内的一致性验证实验实在不敢恭维，类似于韩**学术造假太多，仿制 ...
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