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标题: AASLD2017 [937] 杂芳基二氢嘧啶化合物GLS4 规定装配和拆卸 HBV衣 [打印本页]

作者: StephenW 时间: 2017-10-20 20:21 标题: AASLD2017 [937] 杂芳基二氢嘧啶化合物GLS4 规定装配和拆卸 HBV衣

AASLD2017[937]
Heteroaryldihydropyrimidine compound GLS4
regulates both assembly and disassembly of
HBV capsids to inhibit cccDNA formation
Jianghua Wang1,4, Dong Jiang2, Yingjun Zhang3, Baohua
Gu3, Jinag Li3, Qingyun Ren3, Yong Li3, Yunfu Chen3, Xue-
Yan Wang1,4, Haiying Zhang1,4, Lai Wei1,4; 1Peking University
People’s Hospital, Peking University Hepatology Institute, Beijing,
China; 2Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University,
Institute of Infectious Diseases, Beijing, China; 3Sunshine
Lake Pharma Co., Ltd., State Key Laboratory of Anti-Infective
Drug Development, Dongguan, China; 4Beijing Key Laboratory
of Hepatitis C and Immunotherapy for Liver Diseases,
Beijing, China
Background: Heteroaryldihydropyrimidine (HAP)
compounds inhibit hepatitis B virus (HBV) by interrupting
the assembly of HBV core antigen (HBcAg) dimers into
capsids. Effects of HAPs on the stability and function of
preformed HBV capsids, however, are not wellunderstood
and are being studied in this paper. Methods:Effects
of GLS4 on both assembly and disassemblyof HBV
capsids were investigated by using HBV-stably-expressing
HepAD38 cells and cell-free biophysical assays. Inhibitory
effects of GLS4 and entecavir (ETV) on formation ofcovalently
circular closed DNA (cccDNA) were evaluated in
HBV-infected HepG2-NTCP cells. Results:In HepAD38 cells,
GLS4 induced perinuclear aggregation and accelerated
degradation of HBcAg, followed with a highly effective
blockage of capsid assembly. Notably, GLS4 treatment
also caused nucleocapsid to migrate slower on native
agarose gel and quick degradations of preformed capsids
in cells. Further analysis of nucleocapsids (NCs) showed
that GLS4 specifically caused disassembly and degradation
of mature NCs containing double-stranded DNA, while
immature ones containing pgRNA or single-stranded DNA
were not affected. Data from cell-free biophysical assays
indicated that GLS4 could directly induce the disruption
of preformed capsids assembled with Cp149 proteins.
HepG2-NTCP-based HBV infectious assay showed that
GLS4, instead of ETV, treatment prior to virus inoculation
strongly inhibited the de novo formation of cccDNA
and concomitantly reduced the productionof HBsAg and
HBeAg. Conclusion: Taken together, we demonstrated in
the present study that GLS4 could dually regulate both
the assembly and disassembly of HBV capsids, resulting in
profound inhibition of cccDNA formation that is superior
to nucleot(s)ide analogues. Development of this kind of
capsid inhibitors then may be an advantageous strategy to
achieve better control of HBV infection.
Disclosures:
Lai Wei - Advisory Committees or Review Panels: Trek, Abbvie, Allergan,
Ascletis, BMS, Galmed, Gilead; Grant/Research Support: Abbvie, BMS,
Roche; Speaking and Teaching: Abbott, Abbvie, Ascletis, BMS, JNJ, MSD,
Gilead
The following people have nothing to disclose: Jianghua Wang, Dong Jiang,
Yingjun Zhang, Baohua Gu, Jinag Li, Qingyun Ren, Yong Li, Yunfu Chen,
Xue-Yan Wang, Haiying Zhang

作者: StephenW 时间: 2017-10-20 20:22

AASLD2017 [937]
杂芳基二氢嘧啶化合物GLS4
规定装配和拆卸
HBV衣壳抑制cccDNA形成
姜华华1，董江2，张英军3，宝华
Gu3，Jinag Li3，Qingyun Ren3，Yong Li3，Yunfu Chen3，
阎王1，海海英张1，赖伟1，4;北京大学
北京大学肝脏病研究所人民医院北京，
中国;首都医科大学北京Ditan医院，
中国北京传染病研究所; 3Sunshine
湖州制药有限公司，抗感染国家重点实验室
中国东莞药物开发有限公司北京重点实验室
丙型肝炎和肝脏疾病免疫治疗，
中国北京
背景技术：杂芳基二氢嘧啶（HAP）
化合物通过中断来抑制乙型肝炎病毒（HBV）
将HBV核心抗原（HBcAg）组装成二聚体
衣壳。 HAP对稳定性和功能的影响
然而，预先形成的HBV衣壳没有被很好的理解
并在本文中进行了研究。方法：效果
的GLS4对乙型肝炎病毒的组装和拆卸
通过使用HBV稳定表达来研究衣壳
HepAD38细胞和无细胞生物物理测定。抑制
GLS4和恩替卡韦（ETV）对共价形成的影响
循环闭合DNA（cccDNA）进行评估
HBV感染的HepG2-NTCP细胞。结果：在HepAD38细胞中，
GLS4诱导核周聚集和加速
HBcAg降解，其次是高效
衣壳组件堵塞。值得注意的是，GLS4治疗
也导致核衣壳在本机上迁移较慢
琼脂糖凝胶和预先形成的衣壳的快速降解
在细胞中。核衣壳（NC）的进一步分析显示
GLS4专门引起拆卸和退化
的成熟NCs含有双链DNA，而
不成熟的包含pgRNA或单链DNA
没有受到影响无细胞生物物理测定数据
表示GLS4可能直接导致中断
与Cp149蛋白质组装的预先形成的衣壳。
基于HepG2-NTCP的HBV感染检测结果显示
GLS4，而不是ETV，病毒接种之前的治疗
强烈抑制cccDNA的从头形成
同时降低HBsAg的产量
大三阳。结论：我们一起展示了
本研究认为GLS4可以双重调节
组装和拆卸HBV衣壳，导致
对cccDNA形成的深刻抑制是优越的
到核苷酸类似物。这种发展
衣壳抑制剂然后可能是有利的策略
更好地控制HBV感染。
披露：
赖伟 - 咨询委员会或审查小组：Trek，Abbvie，Allergan，
Ascletis，BMS，Galmed，Gilead;授予/研究支持：Abbvie，BMS，
罗氏;讲话和教学：雅培，阿维，阿斯凯利，BMS，JNJ，MSD，
吉利德
以下人士没有什么可以透露的：姜华华，董江，
张英俊，宝华顾，李金玉，青云人，永力，云浮陈，
王雪燕，张海英

作者: StephenW 时间: 2017-10-20 20:23

GLS4临床研究2/3已经在中国几年了，还没有发表的结果！

作者: newchinabok 时间: 2017-10-20 21:01

核衣壳抑制剂成功是迟早gls4不成功，其它也会成功

作者: windu 时间: 2017-10-20 21:46

gls4的2期3期究竟有没有进行，大家一无所知，如果在5年内不成功，留给它的商业机会就小很多了

作者: StephenW 时间: 2017-10-20 22:21

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4.衣壳蛋白抑制剂

衣壳蛋白是用来保护乙肝病毒DNA的蛋白外壳，这类新药能干扰这层外壳的形成

新药名称：Morphothiadin（GLS4，莫非赛定）

研发公司：东阳光药

临床阶段：2/3期

Morphothiadin是基于拜耳（Bayer）的Bay41-4109，经过结构优化和活性筛选获得的一款化合物，具有全新的作用靶点。它能与乙肝病毒的核心蛋白二聚体结合，干扰衣壳的组装和它的功能，高强度抑制乙肝病毒的复制。去年，东阳光药开展了这款新药在中国的2/3期临床试验。

http://med.sina.com/article_detail_103_2_30688.html

作者: rxsm 时间: 2017-10-20 23:42

老天不下雨蜗牛也懒得动

作者: windu 时间: 2017-10-21 08:47

StephenW 发表于 2017-10-20 22:21
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4.衣壳蛋白抑制剂

感谢，版主辛苦

作者: newchinabok 时间: 2017-10-21 10:01

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这个药，难上市

作者: newchinabok 时间: 2017-10-21 10:02

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这个药，难上市

作者: windu 时间: 2017-10-21 10:18

newchinabok 发表于 2017-10-21 10:02
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这个药，难上市

估计效果不行，所以才遮遮掩掩，这样的公司乘早滚出市场算了，浪费大家的精力关注

作者: newchinabok 时间: 2017-10-21 11:37

这个药有价值是在人体中显示能够抗病毒，只不过肝酶影响药物曝露周期，很可惜

作者: newchinabok 时间: 2017-10-21 14:17

APASL2017：中国在研慢乙肝新药GLS4JHS有望挺进Phase II期临床
肝脏巴士（HeparBus）微信 2017年02月21日

   GLS4JHS是新一代的二氢嘧啶抗病毒药物，可以干扰乙型肝炎病毒（HBV）核心颗粒的装配。其结构和抗HBV机制类似于Bay41-4109。由于GLS4JHS的半衰期短，其影响有限。利托那韦可以抑制肝酶从而改善GLS4JHS的暴露，降低剂量和使用频率，进而提高抗HBV效果。为评估该药的抗病毒活性，耐药性，药代动力学（PK），安全性和耐受性，来自吉林医科大学第一附属医院的研究人员进行了一项双盲、安慰剂对照、序贯、多剂量研究。相关研究结果发表在近日在上海召开的2017亚太肝病协会学术年会上。

   24名慢性乙型肝炎病毒感染者按照1：1：1比例随机接受28天的GLS4JHS（120 mg QD，240 mgQD）联合利托那韦（100 mg QD）或恩替卡韦联合用药观察。在本研究中评估了评估该药的抗病毒活性，耐药性，药代动力学（PK），安全性和耐受性。

   研究结果显示，HBV DNA的平均基线下降为2.37（0.08-4.78）log 10 IU / mL，28天治疗后HBsAg的平均下降为9601 IU / mL（包括恩替卡韦组受试者的数据）。大多数患者在治疗终止后经历病毒反弹。 PK曲线支持每日一次给药，在给药后2.5小时平均峰值血浆浓度，并且在120mg组中最后一次剂量后的平均终末半衰期为64.3小时。在每日给药6天后达到稳态水平。不同组间的累积率相似（1.64-1.98），表明累积较低。 GLS4JHS暴露（AUC和Cmax）和剂量之间的关系不是呈现线性的，斜率分别为0.55和0.84。在所有剂量组中GLS4JHS耐受性良好。大多数不良事件是轻度的，并且在没有治疗的情况下可以恢复或改善。生命体征，实验室或心电图参数没有显著的临床相关变化。

   研究结论认为，GLS4JHS和利托那韦联合用药耐受性良好，并且在HBV慢性感染的患者中能使HBV-DNA水平快速和显著的降低。基于这些结果，推荐GLS4JHS 120mg用于在II期临床试验中进行进一步评价。

作者: newchinabok 时间: 2017-10-21 14:18

本帖最后由 newchinabok 于 2017-10-21 14:20 编辑

GLS4JHS和利托那韦联合用药耐受性良好，并且在HBV慢性感染的患者中能使HBV-DNA水平快速和显著的降低

作者: newchinabok 时间: 2017-10-21 14:20

核衣壳，核心蛋白抑制剂就看哪家运气好就可成功

作者: windu 时间: 2017-10-21 14:45

newchinabok 发表于 2017-10-21 14:20
核衣壳，核心蛋白抑制剂就看哪家运气好就可成功

是的，这几年总算有更有效的新药希望面世

作者: newchinabok 时间: 2017-10-21 15:47

nvr-778 abi-0731 ab-423 RO7049389 JNJ56136379研发时间进度上相差不大，顶多一年，半年的差别。可以说一波药，就看哪个运气好了

作者: windu 时间: 2017-10-22 10:26

newchinabok 发表于 2017-10-21 14:17
APASL2017：中国在研慢乙肝新药GLS4JHS有望挺进Phase II期临床
肝脏巴士（HeparBus）微信 2017年02月21日

有望挺进二期，就是还没有开始。国内很多药物临床进度不透明，估计还是药效不够，营销来凑地旧思维在作怪

作者: antiHBVren 时间: 2017-10-23 16:49

Background: Heteroaryldihydropyrimidine (HAP) compounds inhibit hepatitis B virus (HBV) by interrupting the assembly of HBV core antigen (HBcAg) dimers into capsids. Effects of HAPs on the stability and function of preformed HBV capsids, however, are not wellunderstood and are being studied in this paper.
Methods:Effects of GLS4 on both assembly and disassemblyof HBV capsids were investigated by using HBV-stably-expressing HepAD38 cells and cell-free biophysical assays. Inhibitory effects of GLS4 and entecavir (ETV) on formation ofcovalently circular closed DNA (cccDNA) were evaluated in HBV-infected HepG2-NTCP cells.
Results:In HepAD38 cells, GLS4 induced perinuclear aggregation and accelerated degradation of HBcAg, followed with a highly effective blockage of capsid assembly. Notably, GLS4 treatment also caused nucleocapsid to migrate slower on native agarose gel and quick degradations of preformed capsids in cells. Further analysis of nucleocapsids (NCs) showed that GLS4 specifically caused disassembly and degradation of mature NCs containing double-stranded DNA, while immature ones containing pgRNA or single-stranded DNA were not affected. Data from cell-free biophysical assays indicated that GLS4 could directly induce the disruption of preformed capsids assembled with Cp149 proteins. HepG2-NTCP-based HBV infectious assay showed that GLS4, instead of ETV, treatment prior to virus inoculation strongly inhibited the de novo formation of cccDNA and concomitantly reduced the productionof HBsAg and HBeAg.
Conclusion: Taken together, we demonstrated in the present study that GLS4 could dually regulate both the assembly and disassembly of HBV capsids, resulting in profound inhibition of cccDNA formation that is superior to nucleot(s)ide analogues. Development of this kind of capsid inhibitors then may be an advantageous strategy to achieve better control of HBV infection.

背景：杂芳基二氢嘧啶（HAP）化合物通过中断HBV核心抗原（HBcAg）二聚体装入衣壳中来抑制乙型肝炎病毒（HBV）。然而，HAPs对预先形成的HBV衣壳的稳定性和功能的影响尚未被人们所理解，正在本文中进行研究。
方法：采用HBV稳定表达HepAD38细胞和无细胞生物物理检测方法检测GLS4对HBV衣壳的组装和拆卸的影响。在HBV感染的HepG2-NTCP细胞中评估GLS4和恩替卡韦（ETV）对形成循环闭合DNA（cccDNA）的抑制作用。
结果：在HepAD38细胞中，GLS4诱导了HBcAg的核周聚集和加速降解，其次是高效阻断衣壳组装。值得注意的是，GLS4治疗还使得核衣壳在天然琼脂糖凝胶上迁移较慢，并且在细胞中快速降解预先形成的衣壳。核衣壳（NC）的进一步分析表明，GLS4特异性引起含有双链DNA的成熟NCs的分解和降解，而含有pgRNA或单链DNA的未成熟NC不受影响。来自无细胞生物物理测定的数据表明，GLS4可以直接诱导与Cp149蛋白质组装的预先形成的衣壳的破坏。基于HepG2-NTCP的HBV感染检测显示，病毒接种前的GLS4代替ETV治疗强烈抑制了cccDNA的从头形成，并伴随地降低了HBsAg和HBeAg的产生。
结论：综合考察，本研究表明，GLS4可以双重调节HBV衣壳的组装和分解，导致cccDNA形成的深度抑制优于核苷类似物。这种衣壳抑制剂的开发可能是实现更好地控制HBV感染的有利策略。

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