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标题: 庄辉：HBsAg消失是过度治疗吗？ [打印本页]

作者: 疯一点好 时间: 2017-7-18 21:57 标题: 庄辉：HBsAg消失是过度治疗吗？

庄辉：HBsAg消失是过度治疗吗？
作者：庄辉来源：中国医学论坛报日期：2017-07-18
导读

      2017年版欧洲肝脏病学会(EASL)《慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染管理临床实践指南》建议，慢性乙型肝炎(乙肝)的治疗终点是：HBV脱氧核糖核酸(HBV DNA)水平长期抑制、乙肝e抗原(HBeAg)消失 [有或无抗HBeAg抗体(抗-HBe)血清学转换]、丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常和乙肝表面抗原(HBsAg)消失 [有或无抗HBsAg抗体(抗-HBs)血清学转换]。关于核苷(酸)类药物(NA)抗病毒治疗慢性乙肝(CHB)停药的推荐意见是：确证为HBsAg消失(有或无抗-HBs血清学转换)。这与美国肝病学会和亚太肝病学会2015 年CHB诊治指南的推荐意见一致。为何HBsAg消失或血清学转换是CHB理想的治疗终点?北大医学部庄辉院士撰文对该问题进行了解答。
      以HBsAg消失或血清学转换为CHB理想治疗终点会致过度治疗吗?
      2017年版EASL慢性HBV感染管理临床实践指南解读(五)
      北京大学医学部庄辉
      HBsAg在HBV感染中起重要作用
      HBsAg在免疫抑制中起主导作用
      每个HBV只需要约100个HBsAg分子作为它的外膜蛋白，HBV产生的HBsAg较病毒体所需要的约多10万～100万倍，有数百万HBsAg分子在血液中循环。
      HBsAg作用于T细胞，使其不能杀伤被HBV感染的肝细胞并清除病毒;作用于B细胞，使其不能产生中和HBV的抗体。即使宿主产生少量抗-HBs，但由于血液中存在过量的HBsAg，它可与抗-HBs结合，使HBV不被抗-HBs中和，继续感染新的肝细胞并不断复制，产生一代又一代新的HBV。
      血液中HBsAg水平高，宿主免疫损伤严重。HBsAg消失或血清学转换提示宿主免疫功能提高，免疫应答增强。
      有研究表明，HBsAg也可抑制宿主的固有免疫，抑制Toll样受体-2(TLR-2)、Toll样受体-9(TLR-9)和干扰素-α(IFN-α)等的表达。
      持续HBsAg阳性，导致肝硬化和肝细胞癌风险升高
      由于HBsAg可抑制宿主免疫功能，导致HBV持续感染和HBsAg持续阳性，从而使肝硬化(LC)和肝细胞癌(HCC)风险升高。
      我国台湾陈(Chen)等对146例HBsAg消失者(在HBsAg消失时，无LC、无丙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒合并感染)及 146名按年龄、性别、HBeAg状态和随访时间、以1:1比例配对的HBsAg携带者作为对照进行研究，2组随访时间分别为63.6个月和63.3个月。结果显示，HBsAg消失组中无1例发生LC、HCC和失代偿，而对照组发生5例LC、1例HCC和2例失代偿，2组存在显著差异(P<0.001)。
      香港地区袁(Yuen)等对298例HBsAg消失的CHB患者进行随访，中位数随访时间为108个月(范围为6.2～319.8个月)。50岁以前HBsAg消失者151例，50岁以后HBsAg消失者147例，前者中无1例发生HCC，后者中累计HCC发生率为4.8%(7/147例)，2组显著差异(P=0.004)。
      法国穆卡利(Moucari)等报告，42例基线时有桥状纤维化或肝硬化(METAVIR法评分为 F3～4)CHB患者接受IFN-α治疗48周，19例HBsAg消失，23例HBsAg未消失。2组停药后随访期中位数为14年(范围为5～20年)。HBsAg阳性组HCC累计发生率为21.7%(5/23例)，HBsAg消失组未发生HCC，差异显著(P=0.02)。
      韩国金(Kim)等报告，5409例CHB患者接受拉米夫定(LAM)或恩替卡韦(ETV)治疗，其中110例HBsAg消失，HBsAg消失后随访了287患者-年，仅2例基线时有LC患者发生HCC或死亡(年危险性为0.7%)，明显低于经倾向评分匹配的HBsAg阳性患者(危险性比率为0.09，P<0.01)。
      HBsAg消失后停药，HCC发生率和乙肝复发率低
      中国香港地区司徒等报告，22例CHB患者经NA治疗后获HBsAg消失，停药后随访期中位数为40.2个月(四分位数范围21.4～58.7个月)，95.5%(21/22例)的患者HBsAg持续阴性，仅1例(4.5%)复发。
      意大利法莎诺(Fasano)等报告，590例HBeAg阴性CHB患者接受NA治疗，24 例(4.1%)于治疗103个月(中位数，范围为22～180个月)后HBsAg消失，再巩固治疗12个月(中位数，范围为0～70个月)后停药。在停药后第1年内，每1～3个月检测1次HBsAg、抗-HBs、HBV DNA和ALT，以后每6个月随访1次。停药后随访期中位数为24个月(范围为6～180个月)，未发生病毒学和生化学突破。
      CHB患者抗病毒治疗停药时的HBsAg水平与预后相关
      韩国研究：停药时HBsAg水平<2 log10 IU/ml的患者未发生临床复发
      韩国李(Lee)等报告，HBeAg阳性CHB患者接受ETV治疗至HBeAg消失、HBV DNA检测不到;HBeAg阴性CHB患者治疗至HBV DNA检测不到后，再巩固治疗至少1年。
      随访(20.8±19.9)个月，临床复发标准为HBV DNA>2000 IU/ml，ALT>2倍正常值上限(ULN)。结果显示，在停药后6个月、12个月和24个月，28例停药时HBsAg水平>3 log10IU/ml患者的临床复发率分别为15.4%、55.7%和83.4%;11例停药时HBsAg水平>2 log10IU/ml、但≤3 log10IU/ml患者的临床复发率分别为18.2%、28.4%和28.4%;而5例停药时HBsAg水平<2 log10IU/ml的患者中，无1例发生临床复发。
      中国台湾研究：停药时HBsAg<150 IU/ml、且年龄<50岁者的累计病毒学复发率低
      中国台湾陈(Chen)等报告，采用LAM 对HBeAg阴性CHB患者进行治疗，治疗时间为(89.3±35.9 )周(范围为52～243周)。停药后随访至364周，病毒学复发的标准为间隔3个月的连续2次检测中，HBV DNA>2000 IU/ml。
      停药时HBsAg>1000 IU/ml组、200～1000 IU/ml组和<200 IU/ml组的病毒学复发率分别为84.6%(33/39例)、88.9%(32/36例)和6.7%(2/30例)，停药时HBsAg<200 IU/ml组的病毒学复发率显著低于前2组(P<0.001)。
      停药时HBsAg水平和年龄与病毒学复发相关。随访至停药后156周，停药时HBsAg≥150 IU/ml组(124例)、HBsAg<150 IU/ml且年龄≥50岁组(20例)和HBsAg<150 IU/ml且年龄<50岁组(25例)的累计病毒学复发率分别为77.6%、45.5%和4.5%，停药时HBsAg<150 IU/ml且年龄<50岁组的累计病毒学复发率显著低于另2组(P<0.001)。
      中国香港研究：
      停药时HBsAg≤100 IU/ml、且下降>1 log10IU/ml患者的持续病毒学应答率较高
      香港陈(Chan)报告，用LAM治疗HBeAg阴性CHB，停药时的HBsAg水平和下降幅度与停药后12个月时持续病毒学应答有关。
      53例HBeAg阴性CHB患者接受LAM治疗(34±23)个月(范围为12～76个月)，停药后随访(47±35)个月，5例停药时HBsAg≤100 IU/ml，且下降>1 log10IU/ml为A组，8例停药时HBsAg≤100 IU/ml或下降>1 log10IU/ml为B组，40例停药时HBsAg>100 IU/ml且下降≤1 log10 IU/ml为C组。
      A组、B组和C组患者中，停药后12月时的HBV DNA≤200 IU/ml者分别为0(0/40例)、50%(4/8例)和100%(5/5例)，停药时HBsAg≤100 IU/ml、并且下降>1 log10IU/ml的患者的持续病毒学应答率较高。
      慢性HBV感染者肝细胞中存在HBV DNA整合不影响HBsAg消失
      肝细胞更新不是或主要不是由原来的肝细胞产生，支持HBsAg有可能消失
      HBV肝细胞内复制过程中，病毒的双链线状DNA (DSL DNA) 整合至肝细胞DNA较为普遍。
      马松(Mason)等检测26例HBV慢性感染者 (14～39岁) 的肝细胞HBV DNA整合位点，其中免疫耐受期9例，HBeAg阳性免疫活动期10例，HBeAg阴性免疫活动期7例，检测到HBV DNA整合位点分别为208个、195个和97个，提示在含5×1011肝细胞的肝脏中，至少约有5×106HBV DNA整合位点，其中整合的HBV S基因DNA可转录为mRNA，翻译HBsAg并释放至血液中。
      有人认为，此种HBV DNA整合的肝细胞可不断产生新的肝细胞，现行抗病毒治疗不能清除由HBV DNA整合的肝细胞产生的HBsAg。据此认为，将HBsAg消失或血清学转换作为CHB理想的治疗终点会导致过度治疗。因此，提出HBV DNA检测不到，HBV RNA持续阴性，HBsAg低水平阳性可停药。
      马拉托(Malato)等应用原位肝细胞溯源模型研究成年小鼠肝细胞形成机制发现，在正常的成年小鼠肝脏，所有新生肝细胞均来源于原来的肝细胞。但用用异氟烷麻醉，在无菌条件下切除2/3肝脏或四氯化碳对成年小鼠进行慢性中毒试验时，新生肝细胞则来源于肝祖细胞。
      王(Wang)等报告，肝小叶中心静脉周围有一群增殖的、自我更新的细胞称为周围细胞，这些细胞可分化为成熟的肝细胞，完成肝细胞的更新。
      图尔纳(Turner)等报告，新一代肝细胞是由干细胞至肝母细胞再到肝祖细胞分化产生。这些肝祖细胞不被HBV感染，只有成熟的肝细胞才能被HBV感染。如果CHB患者的新生肝细胞来自于肝祖细胞或周围细胞，不是由原来的肝细胞 (包括HBV DNA整合的肝细胞) 分裂产生，则在长期抗病毒治疗的情况下，HBV复制被持续抑制，加之肝细胞生命周期约100天，每天约1%肝细胞 (包括HBV DNA整合的肝细胞) 死亡，则随着时间延长，HBsAg有可能消失。
      流行病学调查、临床研究显示提高机体免疫力和抗病毒治疗可获得HBsAg消失或血清学转换
      血清流行病学调查、队列研究和抗病毒治疗的临床研究表明，虽然肝细胞有HBV DNA整合，但机体免疫功能提高和抗病毒治疗有可能使HBsAg消失或血清学转换。
      1. 2006年全国乙肝血清流行病学调查结果显示，我国一般人群HBV感染流行率为34.28%，即4.456亿人曾感染HBV，但HBsAg流行率仅为7.18% ，即只有0.93亿人携带HBsAg，79.1% 已获得HBsAg消失或血清学转换。
      2. 我国曾于1992-1993年和2003年先后2次检测1863例HBsAg携带者，11年后，其中341例 (18.30%) HBsAg消失。
      3. 曾(Tseng)等对2121例HBeAg阴性慢性HBV感染者随访，其累计生命时间 (28～75岁) HBsAg消失率为50.4%。刘(Liu)等随访2946例慢性HBV感染者48 149.1 人-年，累计HBsAg消失率为18%。冯(Fung)等对775例HBeAg阳性慢性HBV感染者于HBeAg消失后随访1年、5年、10年、15年、20年和25年，HBsAg消失率分别为0.3%、1.3%、3.0%、8.9%、15.7%和23.6%;该775例患者分为3组：A组HBeAg自发消失且不需要治疗;B组抗病毒治疗导致HBeAg消失但不需要再抗病毒治疗;C组HBeAg消失后仍需继续抗病毒治疗。随访至HBeAg消失后25年，该3组的HBsAg消失率分别为38.0%、14.9%和 0%。
      4. 多项研究报告，慢性HBV感染者每年HBsAg消失率为0.5%～1.4%;非活动性HBV感染者每年HBsAg消失率为0.5%～1%。
      5. 应用IFN-α治疗CHB患者的抗-HBs转换率<10%;NA治疗3～5年，HBeAg阳性患者的HBsAg消失率为0%～10%，HBeAg阴性患者的HBsAg消失率为<1%。
      这些研究提示，提高机体免疫力和抗病毒治疗，可以获得HBsAg消失或血清学转换。
      小结
      基于越来越多的临床研究数据表明，HBsAg在HBV感染中起重要作用;抗病毒治疗至HBsAg消失，停药后HCC发生率和乙肝复发率低;抗病毒治疗停药时HBsAg水平低，预后相对良好;虽然CHB患者的肝细胞HBV DNA整合较为常见，但新一代的肝细胞不是或主要不是由原来的肝细胞 (包括HBV DNA整合的肝细胞) 产生，因此，提高机体免疫力和抗病毒治疗可使HBsAg消失或血清学转换。
      各国新版CHB诊治指南建议将HBsAg消失或血清学转换作为CHB理想的治疗终点是正确的，不会导致过度治疗。
      详见《中国医学论坛报》2017年7月6日D1-2版

作者: 疯一点好 时间: 2017-7-18 22:00

坚持抗病毒终会达到HBsAg消失的一天。

作者: kabao80 时间: 2017-7-19 17:26

如何停药的依据渐渐浮出水面

作者: rxsm 时间: 2017-7-19 20:08

小三阳抗病毒转阴几乎为零

作者: HBVcheck 时间: 2017-7-19 20:48

需要开发出应对hbsag的药物！！！

作者: 祈福2014 时间: 2017-7-21 18:37

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那小三阳都要等死？

作者: rxsm 时间: 2017-7-21 21:57

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其实我也不懂！

作者: 四十己过 时间: 2017-7-24 06:48

算是统计里的好消息。

作者: logitech02 时间: 2017-7-24 16:24

本帖最后由 logitech02 于 2017-7-24 16:26 编辑

尽快上市TAF 否则,很多人长时间服用NA肾脏受害,医生不服这个药

作者: antiHBVren 时间: 2017-7-31 17:48

基于越来越多的临床研究数据表明，HBsAg在HBV感染中起重要作用;抗病毒治疗至HBsAg消失，停药后HCC发生率和乙肝复发率低;抗病毒治疗停药时HBsAg水平低，预后相对良好;虽然CHB患者的肝细胞HBV DNA整合较为常见，但新一代的肝细胞不是或主要不是由原来的肝细胞 (包括HBV DNA整合的肝细胞) 产生，因此，提高机体免疫力和抗病毒治疗可使HBsAg消失或血清学转换。
——HBsAG一直很稳定在3.5-4log10IU/ml，看来只能等革命性的药物啦

作者: jdcy 时间: 2018-2-4 09:55

疯一点好发表于 2017-7-18 21:57
庄辉：HBsAg消失是过度治疗吗？
作者：庄辉来源：中国医学论坛报日期：2017-07-18
导读

帮忙简化一点、看不懂！

作者: newchinabok 时间: 2018-2-4 10:07

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看懂需要医学博士后水平，其实我们都是雾里看花

作者: jdcy 时间: 2018-2-4 10:09

newchinabok 发表于 2018-2-4 10:07
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看懂需要医学博士后水平，其实我们都是雾里看花

关键是大概意思我都看不懂、

作者: 重韧 时间: 2018-2-4 10:44

肝细胞的周期是100天来算，未来的方案中乙肝应该是在100天内治愈为一个好的时间节点。

作者: 小牡丹 时间: 2018-2-4 12:41

饼干就是这样在三月内被消灭掉的。欧美人喜欢饼干，可怜我们是亿人大国，只能隔靴搔痒，当人肉提款机。

作者: StephenW 时间: 2018-2-4 18:41

本帖最后由 StephenW 于 2018-2-4 18:43 编辑

这篇文章是极好的.
我的个人的评论：
1.关于核苷(酸)类药物(NA)抗病毒治疗慢性乙肝(CHB)停药的推荐意见是：确证为HBsAg消失(有或无抗-HBs血清学转换)。这与美国肝病学会和亚太肝病学会2015 年CHB诊治指南的推荐意见一致
这是对的。但我觉得有些变化即将到来, 一些适当的病人可能会停下来.

2.血液中HBsAg水平高，宿主免疫损伤严重
不是损伤, 是抑制宿主免疫功能, 可以恢复(特殊疫苗？CART?)

3.有人认为，此种HBV DNA整合的肝细胞可不断产生新的肝细胞，现行抗病毒治疗不能清除由HBV DNA整合的肝细胞产生的HBsAg。据此认为，将HBsAg消失或血清学转换作为CHB理想的治疗终点会导致过度治疗。因此，提出HBV DNA检测不到，HBV RNA持续阴性，HBsAg低水平阳性可停药。

"此种HBV DNA整合的肝细胞可不断产生新的肝细胞" - 没有证据, 极不可能.
"将HBsAg消失或血清学转换作为CHB理想的治疗终点会导致过度治疗" - 是的，有这个推理.

4. 图尔纳(Turner)等报告，新一代肝细胞是由干细胞至肝母细胞再到肝祖细胞分化产生。这些肝祖细胞不被HBV感染，只有成熟的肝细胞才能被HBV感染。如果CHB患者的新生肝细胞来自于肝祖细胞或周围细胞，不是由原来的肝细胞 (包括HBV DNA整合的肝细胞) 分裂产生，则在长期抗病毒治疗的情况下，HBV复制被持续抑制，加之肝细胞生命周期约100天，每天约1%肝细胞 (包括HBV DNA整合的肝细胞) 死亡，则随着时间延长，HBsAg有可能消失。

这里事实需要进一步的研究.
最有可能的, 正常的细胞周转, 新一代肝细胞是由干细胞分化产生. 显着的肝脏替代（如移植）新生肝细胞来自于肝祖细胞.
肝细胞生命周期约100天 - 这是不确定的：感染的肝细胞, HBV DNA整合的肝细胞,他们的生命周期约可能大于100天.
在正常的肝细胞更新, 一个肝细胞(未感染, 感染+ cccDNA, 感染+ cccDNA + HBV DNA整合,或者 hbvdna整合)死亡, 新一代的肝细胞是由另一个肝细胞(未感染, 感染+ cccDNA, 感染+ cccDNA + HBV DNA整合,或者 hbvdna整合)分裂.

作者: newchinabok 时间: 2018-2-4 19:34

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停药和不停药肝癌发生率没比较研究，不敢停药

作者: StephenW 时间: 2018-2-4 20:28

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停药最重要的目的是帮助清除HBsAg. HBsAg阴性/阳性肝癌发生率比较有研究.

作者: newchinabok 时间: 2018-2-4 20:57

本帖最后由 newchinabok 于 2018-2-4 20:59 编辑

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如果不停药，吃上二十年，（今后有核衣壳抑制剂和核苷药联合用药，结果如何，能不能治愈，能不能降肝癌生发率）结果谁也不知。不敢打断治疗进程。

作者: StephenW 时间: 2018-2-4 20:58

newchinabok 发表于 2018-2-4 20:57
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如果不停药，吃上二十年，（今后有核衣壳抑制剂和核苷药联合用药，结果如何，能不能 ...

"吃上二十年" - 是否过度治疗？

作者: windu 时间: 2018-2-5 08:45

好像有看到说肝细胞的生命周期是5个月左右。

我觉得吃上二十年应该也是属于无奈的过渡之类，毕竟吃药也是有副作用

作者: StephenW 时间: 2018-2-5 09:13

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肝细胞的生命周期很难确定, 也有不同类型的肝细胞, 不同的肝细胞状态.

恩替卡韦只在2005年获得批准, 吃上二十年 ETV/ TDF历史没有. 最近的一些研究表明, 多年的 ETV/TDF, 肝组织活检显示为零或少许cccDNA, 但仍血清HBsAg阳性. 如果没有cccDNA，就不需要吃药, HBsAg来自整合hbvdna - 在这种情况下应该停止吃药？

作者: newchinabok 时间: 2018-2-5 11:00

本帖最后由 newchinabok 于 2018-2-5 11:01 编辑

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如果没有cccdna，如何检测？如何知道hbsag来自整合

作者: newchinabok 时间: 2018-2-5 11:04

http://m.sohu.com/a/167372793_100151

作者: V友 时间: 2018-2-5 11:08

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斯蒂芬，谢谢你一直为乙肝人提供最新的正能量的信息。现在的问题是，很多患者多年来甚至十多年来一直在用核苷酸类药物治疗，HBVDNA指标一直处于检测不出的状态，但HBSAG一直阳性，而且值还很高，如为感染了或整合了hbvdna的存量（未代谢死亡的）肝细胞产生，这个存量肝细胞一直在随死亡代谢在减少，持续HBSAG高的因素是什么，谁还在持续产生呢？其他肝细胞产生，或病毒侵犯了干肝细胞、母肝细胞、祖肝细胞，由他们分裂新的肝细胞继续产生？还不清楚

作者: newchinabok 时间: 2018-2-5 11:26

本帖最后由 newchinabok 于 2018-2-5 11:27 编辑

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上面写文章的都是书生之见，理论推导。根本原因是核苷药好比水龙头，水龙头还没完全关紧，也不可能关紧。所以人体还有少量复制，只不过检测线以下

作者: windu 时间: 2018-2-5 14:42

newchinabok 发表于 2018-2-5 11:26
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上面写文章的都是书生之见，理论推导。根本原因是核苷药好比水龙头，水龙头还没完全关紧 ...

估计这就是真相了，现在的检测绝对精度还不够

作者: newchinabok 时间: 2018-2-5 16:07

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长期用核苷药的人停药就反弹就不能停，停药不反弹就停，简单一试就知

作者: StephenW 时间: 2018-2-5 16:25

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"如为感染了或整合了hbvdna的存量（未代谢死亡的）肝细胞产生，这个存量肝细胞一直在随死亡代谢在减少"

肝细胞(有整合了hbvdna)死亡, 整合了hbvdna的存量减少.
但当肝细胞(有整合了hbvdna)有丝分裂(mitosis), 一些科学家相信女儿细胞仍然有整合了hbvdna, 整合了hbvdna的存量没有减少.

肝细胞(有cccDNA)死亡, cccDNA存量减少.
但当肝细胞(有cccDNA)有丝分裂(mitosis), 一些科学家相信一些cccDNA可能会丢失,
cccDNA存量可能有减少.

持续HBSAG高的因素是什么，谁还在持续产生呢？可能性是cccDNA未100％被清除.

来证明cccDNA 100％被清除, 需要肝活检, 和其他生物标志物, 例如HbCrag, hbvrna, 等等.

作者: StephenW 时间: 2018-2-5 16:32

newchinabok 发表于 2018-2-5 11:26
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上面写文章的都是书生之见，理论推导。根本原因是核苷药好比水龙头，水龙头还没完全关紧 ...

"根本原因是核苷药好比水龙头，水龙头还没完全关紧，也不可能关紧" - 说不定.

核苷药对cccDNA没有直接影响. cccDNA存量减少, 最重要的原因是当肝细胞(有cccDNA)有丝分裂(mitosis)一些cccDNA可能会丢失. 如果这种cccDNA的丢失大于cccDNA增加由于"水龙头还没完全关紧", cccDNA存量会慢慢的减少.

作者: StephenW 时间: 2018-2-5 16:43

本帖最后由 StephenW 于 2018-2-5 16:51 编辑

newchinabok 发表于 2018-2-5 16:07
回复 windu 的帖子

长期用核苷药的人停药就反弹就不能停，停药不反弹就停，简单一试就知 ...

大多数hbvdna在短期内将会反弹, 但在较长时间内,约40％会减少或稳定在2000 iu / ml以下, ALT也正常.
目前，有几个会清除HBsAg. 医生希望能够选择这样的病人, 停药后能够清除HBsAg.

作者: V友 时间: 2018-2-5 17:18

本帖最后由 V友于 2018-2-5 17:21 编辑

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谢谢您！又学到新的知识了，经检索发现：血清HBcrAg是乙肝HBV-DNA的一种新型标志物！http://www.medsci.cn/article/show_article.asp?id=afcb9164437；说明又将会有检测HBV活动的金标准出现了，这个应与HBSAG值强相关

作者: V友 时间: 2018-2-5 17:24

本帖最后由 V友于 2018-2-5 17:29 编辑

还有，HBV RNA或许会是更好的乙肝治愈标志物，https://www.jianke.com/crbpd/3980947.html，新的标志物。说明，随着新抗乙肝药物的不断出现，病毒的有效抑制及活动的减少，检测手段也要相应跟着升级了。

作者: V友 时间: 2018-2-5 17:38

转文：
HBV RNA或许会是更好的乙肝治愈标志物

2017-03-24 来源：国际肝病标签：掌上医生喝茶减肥一天瘦一斤安全减肥 cps联盟美容护肤
摘要：乙肝治愈的不同定义反映了对HBV清除的不同理解。一种是完全清除，包括整合片段的清除，是最接近真正意义上的治愈。另一种是HBV复制模板-共价闭合环状DNA（cccDNA）的清除，这意味着HBV在体内复制的来源被终结。
　　清除cccDNA相对于清除HBV的整合片段更容易实现。然而，目前尚无明确的手段可以实现HBVcccDNA的清除。主要原因是当前应用的两类抗病毒药物都不直接作用于cccDNA，难以完全清除cccDNA，达到临床治愈。此外，由于检测cccDNA需要进行肝组织活检，具有创伤性，因而难以在临床上推广应用。

　　目前临床上判断是否达到cccDNA清除，选择的是血清替代指标-乙肝表面抗原（HBsAg）的清除。然而，在现有的治疗措施下，血清HBsAg的清除率非常低，意味着绝大多数的患者可能需要长期乃至终身用药。

　　导致这一结果的原因主要有两个：①当前HBsAg定量检测试剂是为诊断研发的，检测灵敏度非常高，最低检测下限为0.05IU/mL；②HBsAg除来自cccDNA外，还可来自整合到宿主基因组中的HBV基因片段。我们知道，几乎每位HBV慢性感染者的肝组织都有HBV片段的整合。近期更有研究报道，在慢性HBV感染者带有HBV整合片段的肝细胞最高可占肝细胞总数的1%。因此，HBV基因的整合很可能是导致HBsAg清除在临床上难以实现的另外一个原因。从这个角度来讲，HBsAg不是一个理想的评价临床治愈的指标。

　　HBV在传统意义上被认为是一个DNA病毒，我们和其他课题组研究发现也存在HBVRNA病毒样颗粒，由此可见，以往基于核酸种类的病毒学分类体系尚需完善。

　　血清中的HBVRNA为前基因组RNA，大小为3.5kb（大于基因组全长3.2kb），这意味着其只能来自cccDNA的转录表达，是一个较为理想的反映cccDNA活性的病毒标志物。如果将肝组织内cccDNA的清除或者处于转录静默状态看作一种阶段性治愈，则血清HBVRNA持续消失可很好地反映这种阶段性治愈状态。

　　为了与血清HBsAg清除所反映的“临床治愈”相区别，鲁教授提出将血清HBVRNA的持续消失定义为“准临床治愈”。最近我国香港的一篇文章为这个观点提供了新的证据。该团队研究了43例接受核苷（酸）类似物抗病毒治疗超过6年的慢性乙肝患者，发现这些患者肝组织中cccDNA消失的比例将近一半，但实现HBsAg消失的患者却只有1例。

　　不过在将这些发现转化到临床应用之前，还有很多工作要做。首先需要有更多的基础和临床研究团队参与，进一步发掘并验证血清HBVRNA的临床意义。其次，需要使HBVRNA的检测方法标准化、产业化，能够在临床实践中进行推广应用。最后，也是最重要的是需要设计合理的临床试验，探究其在指导慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的应用方向，例如尝试用于判断核苷（酸）类似物的停药或干扰素序贯治疗的时机，进而建立针对特定人群的基于血清HBVRNA检测的慢性乙型肝炎治愈优化线路图。

　　最后，鲁教授对未来的发展提出了几点建议：①重新定义病毒学应答，动态联合检测血清HBVRNA和HBVDNA，监测评估病毒学应答。②提出准临床治愈（Para-functionalcureofCHB）的新概念，这意味着慢性乙型肝炎患者血清HBVRNA持续消失，提示肝组织内cccDNA清除或处于转录沉默状态，而血清HBsAg水平可呈低值阳性；③针对长期接受核苷（酸）类似物治疗的患者中的特定人群，建立基于血清HBVRNA检测的慢性乙型肝炎治愈优化线路图，提高临床治愈率。

作者: V友 时间: 2018-2-5 17:39

ci Rep：血清HBcrAg是乙肝HBV-DNA的一种新型标志物！
2017-3-13 作者：MedSci 来源：MedSci原创我要评论1
Tags: 乙肝 HBV-DNA 标志物
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最近，有一些建议认为乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）可以作为乙型肝炎病毒（HBV）感染的另一种标记物。

近期，一项发表在杂志Sci Rep上的研究旨在探讨血清定量HBcrAg（qHBcrAg）是否为肝内共价闭合环状DNA（cccDNA）的一种替代标志物。

此项研究共有139名患者进行肝活检，包括59名免疫耐受（IT）阶段患者，52名免疫清除（IC）阶段患者，18名低复制（LR）阶段患者以及10名重新激活阶段患者。所有IC期的患者均接受恩替卡韦（ETV）治疗，其中有32例患者在24个月时接受第二次肝活检。

在这些患者中，qHBcrAg与肝内cccDNA强相关，优于qHBsAg和HBV DNA。在IT，IC，LR和再激活阶段的患者中也观察到类似的发现。

在IC期第二次肝活检的32例ETV治疗的患者中，肝内cccDNA的下降伴随着qHBcrAg和qHBsAg的变化。然而，与qHBsAg相比，qHBcrAg的变化更强烈地与肝内cccDNA下降相关。

此研究表明，血清qHBcrAg可以作为CHB患者肝内HBV cccDNA令人满意的一种替代物。

原始出处：
Chen EQ, Feng S, et al. Serum hepatitis B core-related antigen is a satisfactory surrogate marker of intrahepatic covalently closed circular DNA in chronic hepatitis B. Sci Rep. 2017 Dec;7(1):173. doi: 10.1038/s41598-017-00111-0.

作者: jdcy 时间: 2018-2-6 10:52

V友发表于 2018-2-5 17:39
ci Rep：血清HBcrAg是乙肝HBV-DNA的一种新型标志物！
2017-3-13 作者：MedSci 来源：MedSci原创我要评论 ...

整个看不懂、太专业了、发表文献者应该帮我们简化一下、

作者: V友 时间: 2018-2-6 11:18

回复 jdcy 的帖子

本来就是最新的东西，核心内容就是题目（或结论）

作者: antiHBVren 时间: 2018-2-6 15:36

http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0087/145401.html

总局关于对日本富士瑞必欧株式会社的乙型肝炎病毒核心相关抗原（HBcrAg）检测试剂盒不予注册的公告（2016年第44号）
2016年1月，国家食品药品监督管理总局组织对日本富士瑞必欧株式会社的乙型肝炎病毒核心相关抗原（HBcrAg）检测试剂盒（化学发光法）（受理号：进15-1542）注册申请的临床试验数据进行了监督检查，发现其在上海市公共卫生临床中心、北京佑安医院和解放军第三〇二医院开展的临床试验数据存在真实性等问题。现将主要问题和处理决定公告如下：

　　一、存在的主要问题

　　（一）企业人员编造存档资料。检查组在上海市公共卫生临床中心检查时，该机构提供的“临床试验项目档案文件目录”记载的18项文件中启动会议记录及培训记录、监查访视记录、试剂运送记录、机器维护记录、其他需要说明的问题共5项文件是企业人员在检查前一天补填并存放入机构的归档资料中以应对检查。
　　(二) 试验数据不能溯源。上海市公共卫生临床中心承担的360例另加25例同源比对的样本在检测用的全自动免疫分析仪G1200(序列号：JL 120625B)（该设备由申请人提供）中无源数据；上海市公共卫生临床中心不能提供临床研究方案和研究报告原件，北京佑安医院不能提供临床研究方案原件。
　　(三) 研究报告中描述的样本病种与实际不符。临床研究总报告中明确急性乙型肝炎样本共入选40例，上海市公共卫生临床中心研究报告中样本为9例，抽查其中5例，临床诊断均为非急性乙型肝炎；北京佑安医院研究报告中样本为12例，经核对试验机构HIS系统，其中9例标注的诊断内容为非急性乙型肝炎；解放军第三〇二医院研究报告中样本为19例，经核对试验机构LIS系统，其中1例为非急性乙型肝炎样本。
　　（四）研究报告中描述的样本冻存期与实际不符。临床研究报告中描述的是样本采集后在-20°C冻存不超过一个月或-80°C冻存不超过6个月，但在上海市公共卫生临床中心抽查发现6例样本采集时间为2012年和2013年，而该试验在2014年8月后开展；在北京佑安医院抽查发现1例样本采集时间为2013年11月23日，检测日期为2014年12月11日。这些样本冻存时间均超过6个月。
　　（五）试验过程由企业人员操作。上海市公共卫生临床中心的试验操作过程是由企业人员使用自行提供的检测仪器完成的。

　　二、处理决定

　　（一）根据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局第5号令）第四十九条第二项“注册申报资料虚假的”规定，对该申请人的乙型肝炎病毒核心相关抗原（HBcrAg）检测试剂盒（化学发光法）（受理号：进15-1542）注册申请不予注册。
　　（二）根据《中华人民共和国行政许可法》第七十八条之规定，对该注册申请自不予注册之日起一年内不予再次受理。

　　特此公告。

食品药品监管总局
2016年2月26日

作者: antiHBVren 时间: 2018-2-6 15:43

其实，之前看过HBcrAg 和 HBV RNA的检测
1. 存在着研究不透彻，不能确切有效地说明问题，存在不确定性；
2. 检测设备的问题，精度达不到；
3. 其他原因，如相应设备厂商的利益输送推广

作者: 小牡丹 时间: 2018-2-6 16:57

回复 antiHBVren 的帖子

科学精神值得学习

作者: antiHBVren 时间: 2018-2-6 18:40

回复小牡丹的帖子

谢谢夸奖！

作者: V友 时间: 2018-2-7 08:50

本帖最后由 V友于 2018-2-7 08:51 编辑

回复 antiHBVren 的帖子

2017年临床数据造假已涉刑了————“两高”治理行业潜规则药品医疗器械临床数据造假将入刑 ”http://china.caixin.com/2017-08-15/101130594.html

作者: Hepbest 时间: 2018-2-7 12:33

回复 V友的帖子

唉，这个情况积重难返；
国内仿制药堪忧，大家还是尽量用原研或者印度授权药吧；
为了身体，真是不得不如此

作者: antiHBVren 时间: 2018-2-7 12:48

回复 Hepbest 的帖子

嗯，问题存在；
希望CFDA能够一切从患者利益出发

作者: 健康平安猫 时间: 2018-9-18 05:24

HBsAg消失是指检测值为零吗？
还是转阴？
怎么界定？

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-18 07:51

图尔纳(Turner)等报告，新一代肝细胞是由干细胞至肝母细胞再到肝祖细胞分化产生。这些肝祖细胞不被HBV感染，只有成熟的肝细胞才能被HBV感染。如果CHB患者的新生肝细胞来自于肝祖细胞或周围细胞，不是由原来的肝细胞 (包括HBV DNA整合的肝细胞) 分裂产生，则在长期抗病毒治疗的情况下，HBV复制被持续抑制，加之肝细胞生命周期约100天，每天约1%肝细胞 (包括HBV DNA整合的肝细胞) 死亡，则随着时间延长，HBsAg有可能消失。
流行病学调查、临床研究显示提高机体免疫力和抗病毒治疗可获得HBsAg消失或血清学转换

作者: 齐欢畅 时间: 2018-9-18 07:52

齐欢畅发表于 2018-9-18 07:51
图尔纳(Turner)等报告，新一代肝细胞是由干细胞至肝母细胞再到肝祖细胞分化产生。这些肝祖细胞不被HBV感染 ...

好文章好文章。
说明整合dna的肝细胞是可以耗尽的。我收藏了。

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