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标题: 重磅：再认识乙肝病毒实现临床“治愈” [打印本页]

作者: rxsm 时间: 2017-2-28 13:05 标题: 重磅：再认识乙肝病毒实现临床“治愈”

重磅：再认识乙肝病毒实现临床“治愈”
2017-02-21 来源王杰鲁凤民

全球慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者高达2.4亿人之多，每年约有78.6万人死于慢性HBV感染相关肝病。尽管乙型肝炎（乙肝）疫苗接种已使我国新发感染者得到明显控制，但我国仍有慢性HBV感染者约8000万例，其中慢性乙型肝炎（慢乙肝）患者高达2000余万例。慢性HBV感染是引起肝硬化、肝衰竭及肝癌等终末期肝病的主要致病因素。虽然现有的抗HBV药物能够明显抑制疾病进程、减少终末期肝病的发生，但以血清HBV表面抗原（HBsAg）转阴作为评判指标的话，现行的抗HBV治疗策略能使患者达到功能性临床治愈的比例不足5%。肝细胞核内HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）的持续存在是导致慢乙肝难以治愈的主要原因。

自从HBV的形态结构及基因组被确定后，大家一直认为具有感染性的HBV完整病毒颗粒（丹氏颗粒）所携带的病毒基因组为带有缺口的松弛环状DNA（rcDNA），进而将HBV归为嗜肝DNA病毒科，属于DNA病毒。然而，1996年德国学者K？ck等首次发现在慢性HBV感染者血清中存在HBV RNA。近期研究发现，在未经抗病毒治疗的慢性HBV感染者血清中可检测到较高水平的HBV RNA。但血清中HBV RNA的来源、存在形式和临床意义尚未被充分阐明。笔者团队通过研究，最终确认了患者血清中的HBV RNA实为未经逆转录或逆转录不完全的前基因组RNA（pgRNA），存在于丹氏颗粒的病毒核衣壳内。由于其核酸组成不同于传统意义上的HBV病毒颗粒内的rcDNA，这种新的病毒颗粒被称之为“HBV RNA病毒样颗粒”。

来源上，HBV基因组全长仅有3.2kb，这种长的pgRNA不可能来源于整合的HBV片段，只能由cccDNA直接转录产生。另外，由于HBV RNA病毒样颗粒的产生不存在逆转录和病毒DNA的合成过程，接受核苷（酸）类药物（NUCs）治疗的患者，在逆转录被抑制的情况下，来自cccDNA的被核衣壳包裹的pgRNA将以RNA病毒样颗粒的形式释放。由此可见，血清HBV RNA的水平仍可反映肝组织细胞内cccDNA的存在和转录；而当检测不到时，则提示患者肝组织细胞内cccDNA的消失或者转录静默，这可能意味着可以安全地停药。众多实验证据显示，HBV cccDNA的半衰期不足两个月，这提示着新合成的rcDNA进入细胞核内并转换成cccDNA，对肝细胞内cccDNA池的维持至关重要。由此推测，通过长期使用高效NUCs药物阻止rcDNA的合成，可导致肝组织内cccDNA水平下降，理论上讲也可使cccDNA最终被耗竭。然而，临床现实却是接受NUCs治疗的慢乙肝患者HBsAg消失的比例非常低。可以理解为NUCs药物并非100%阻断了病毒的逆转录过程和rcDNA的合成，而病毒复制过程中的cccDNA池优先补充机制将保持感染肝细胞内低水平cccDNA的存在。血清HBsAg并不是判定肝细胞内HBV cccDNA状态的最佳指标，似乎也不是判断慢乙肝患者持续性病毒学应答和功能性临床治愈的最佳指标。考虑到血清HBV RNA病毒样颗粒内的pgRNA仅能由cccDNA转录生成，其持续转阴将意味着cccDNA的不存在或者无转录活性。笔者研究团队已证实血清HBV RNA水平与肝组织内cccDNA水平存在良好的相关性，意味着通过血清HBV RNA检测能够部分取代需要肝穿的肝细胞内cccDNA检测。目前笔者研究团队已建立灵敏的血清HBV RNA定量检测技术，此技术将为后续临床研究提供可靠的保证。

国际上慢乙肝的临床治愈多以血清HBsAg转阴作为主要的实验室判定标准，我国的《慢乙肝防治指南》也遵从了这一标准。但由于整合的病毒DNA片段能够表达HBsAg，血清HBsAg难以真实反映肝组织内cccDNA存在与否，RNA病毒样颗粒内的pgRNA则只能由cccDNA转录产生。笔者建议对现有慢乙肝的功能性临床“治愈”概念进行修订和补充，以血清HBV RNA持续检测阴性作为一种新的“准临床治愈”标准，可以让更多接受NUCs药物治疗的慢乙肝患者安全停药，“治愈”率的提高也将对抗病毒治疗临床实践产生影响。

作者: StephenW 时间: 2017-2-28 14:47

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"考虑到血清HBV RNA病毒样颗粒内的pgRNA仅能由cccDNA转录生成，其持续转阴将意味着cccDNA的不存在或者无转录活性" - pgRNA不存在可能由于RNASH的破坏 (丹麦粒子不包括pgRNA是因为RNASH的破坏).

我认为HBcrag是cccDNA更好的替代品.

作者: tonychant 时间: 2017-2-28 15:14

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关键是停药了是否反弹，是否会发生硬化和癌变才是问题关键所在！

作者: smilingcloud 时间: 2017-2-28 16:03

本帖最后由 smilingcloud 于 2017-2-28 16:43 编辑

同意2楼看法。
与HBV－RNA比起来，在日本HBcrAg已经被临床应用了。
国内目前还没有普遍开展。

日本血液检查有 HBcrAg＋乙肝病毒基因型＋HBs抗原三项合一的检查，费用2900日元（大约177人民币）。

使用保险的话，HBcrAg检查每个月限度为1次。　使用保险的话，一般成年人是个人负担30%。
也就是说，上面的三项合一检查是个人负担 177人民币 x 30% ＝ 53人民币
[attach]510375[/attach]

希望国内能够加快普及 HBcrAg的检测。

作者: MP4 时间: 2017-2-28 17:59

二、处理决定
　　（一）根据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局第5号令）第四十九条第二项“注册申报资料虚假的”规定，对该申请人的乙型肝炎病毒核心相关抗原（HBcrAg）检测试剂盒（化学发光法）（受理号：进15-1542）注册申请不予注册。
　　（二）根据《中华人民共和国行政许可法》第七十八条之规定，对该注册申请自不予注册之日起一年内不予再次受理。
　　特此公告。
食品药品监管总局
2016年2月26日
http://hbvhbv.info/forum/thread-1396329-1-1.html

作者: kite2002005 时间: 2017-2-28 18:28

smilingcloud 发表于 2017-2-28 16:03
同意2楼看法。
与HBV－RNA比起来，在日本HBcrAg已经被临床应用了。
国内目前还没有普遍开展。

我们国家按收入比的医疗费应该世界上不低吧？为什么医疗还落后人家这么多呢？

作者: smilingcloud 时间: 2017-2-28 20:10

kite2002005 发表于 2017-2-28 18:28
我们国家按收入比的医疗费应该世界上不低吧？为什么医疗还落后人家这么多呢？ ...

5楼，那个叫MP4的说，正版的乙肝适应症的替诺在我们国家 2013年就进入国家医保目录了呢，比日本2014年进入医保目录还要早。

我们国家可先进了，可神奇了。

你信不信。
反正MP4一直信。

反正我是不信。

作者: MP4 时间: 2017-2-28 20:11

kite2002005 发表于 2017-2-28 18:28
我们国家按收入比的医疗费应该世界上不低吧？为什么医疗还落后人家这么多呢？ ...

你这所谓落后是伪命题了
像飞波，肝癌特异标志物检查，乙肝新药，中国都处于先进水平。
中国和其他大多数国家检查主要是用主流的罗氏，雅培等的化学发光仪流水线，就为了加查hbcrag需要另外再买一台日本化学发光仪，重复投资了，一般科研用才会买的。而且现在主要问题不是没有仪器，是这试剂注册资料不符合国家药监局规定被否决了。

作者: MP4 时间: 2017-2-28 20:29

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作者: MP4 时间: 2017-2-28 20:30

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作者: MP4 时间: 2017-3-1 01:51

本帖最后由 MP4 于 2017-3-1 09:24 编辑

实施料+判断料+检体加算+BV料
2810+1440+400+250=4900日元

作者: MP4 时间: 2017-3-1 09:28

MP4 发表于 2017-3-1 01:51
实施料+判断料+检体加算+BV料
2810+1440+400+250=4900日元

4900日元折合人民币300左右

作者: MP4 时间: 2017-3-4 18:47

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作者: MP4 时间: 2017-3-4 18:48

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作者: smilingcloud 时间: 2017-3-4 18:58

本帖最后由 smilingcloud 于 2017-3-4 19:01 编辑

MP4 发表于 2017-3-4 18:48
谣狗为何要问非所答？原因很简单，没有料就来不懂装懂装逼

有料－－就是收费。
要你加分。

但是你的理解能力太差。
4楼扔给你点儿料，你都搞不清楚，胡乱计算。

－－－－
小明向爸借500元。向妈借500元。
买皮鞋花970元，剩30元。
还爸妈各10元，自己剩10元，欠爸妈各490元。
490+490＝980，再加自己的10元，等于990元，少了10元钱哪去了。
－－－－

作者: MP4 时间: 2017-3-4 19:06

本帖最后由 MP4 于 2017-3-4 19:21 编辑

smilingcloud 发表于 2017-3-4 18:58
有料－－就是收费。
要你加分。

我讲的是日语吗？你不会中文胡扯什么？

原料不是你扯谈的吗？
价格不是你发的图吗？按你图发的价格计算的你还能扯谈啥？还是你数学是语文教的？

作者: MP4 时间: 2017-3-4 19:07

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作者: baobao7676 时间: 2017-3-4 21:18

看这句话：众多实验证据显示，HBV cccDNA的半衰期不足两个月。体内cccDNA的衰变机制是什么呢？

作者: rxsm 时间: 2017-3-4 23:17

StephenW 发表于 2017-2-28 14:47
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"考虑到血清HBV RNA病毒样颗粒内的pgRNA仅能由cccDNA转录生成，其持续转阴将意味着cccDN ...

众多实验证据显示，HBV cccDNA的半衰期不足两个月。体内cccDNA的衰变机制是什么呢？你能为我们解释一下吗？谢谢！

作者: StephenW 时间: 2017-3-4 23:38

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"众多实验" - 所有都在动物模型或试管实验.
没有准确和可靠的方法来测量cccDNA.
因此根据专家: 体内cccDNA的衰变机制是什么呢？不知道.

http://gut.bmj.com/content/early ... nl-2015-309809.full

Does the longevity of cccDNA relate to individual molecules, or
is there cccDNA turnover? If turnover occurs, by which route
(intracellular? cell-to-cell? with an extracellular phase?) and
with which kinetics?
cccDNA的寿命是否与个体分子相关，或
有cccDNA周转吗？如果周转发生，通过哪条路线
（细胞内→细胞→细胞→细胞外相→）
有哪些动力学？
How is cccDNA ‘cleared’ in acute self-limiting hepatitis B?
If cells can be immunologically cured from cccDNA, by which
mechanism(s)?
cccDNA如何在急性自限性乙型肝炎中清除？
如果细胞可以免疫治疗cccDNA，由此
机制？
Does cccDNA survive cell division—and how?
What restricts HBV cccDNA formation/accumulation in most
human hepatoma cell lines and particularly in mouse
hepatocytes?
cccDNA是否存活细胞分裂 - 如何？
什么限制HBV cccDNA形成/积累在大多数
人肝癌细胞系，特别是在小鼠中
肝细胞？
Why is this restriction much less pronounced for duck HBV, even
in human cells?
为什么这种限制对于鸭HBV甚至更不明显
在人类细胞？
Which mechanism(s) prevent infinite cccDNA amplification even
in duck HBV model systems? Could such mechanisms be
harnessed to reduce cccDNA copy number?
哪些机制阻止无限cccDNA扩增甚至
在鸭HBV模型系统？这样的机制是什么
利用以减少cccDNA拷贝数？

作者: rxsm 时间: 2017-3-4 23:55

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谢谢！

作者: MP4 时间: 2017-3-6 23:06

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作者: MP4 时间: 2017-3-6 23:07

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