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标题: [AASLD2015](31)更新对REP 2139单药治疗的安全性和有效性 和随后 [打印本页]
作者: StephenW    时间: 2015-10-5 11:57     标题: [AASLD2015](31)更新对REP 2139单药治疗的安全性和有效性 和随后

31
Update on the safety and efficacy of REP 2139 monotherapy
and subsequent combination therapy with
pegylated interferon alpha-2a in chronic HBV / HDV
co-infection in Caucasian patients
Michel Bazinet1, Victor Pantea2, Valentin Cebotarescu2, Lilia
Cojuhari3, Paulina Jimbei3, Jeffrey Albrecht4, Peter Schmid4, Hadi
Karimzadeh5, Michael Roggendorf5, Andrew Vaillant1; 1Replicor
Inc., Montreal, QC, Canada; 2N. Testemitanu State University of
Medicine and Pharmacy, Chisinau, Moldova (the Republic of);
3Toma Ciorba Infectious Clinical Hospital, Chisinau, Moldova
(the Republic of); 4National Genetics Institute, Los Angeles, CA;
5Institure of Virololgy, Technische Universität München, Munich,
Germany
Introduction: HBV / HDV co-infection causes rapid progression
of liver disease and with no approved therapy, presents a
significant unmet medical need. Nucleic acid polymers (NAPs)
block HBV subviral particle assembly and release from infected
hepatocytes and can eliminate serum HBsAg. As the NAP REP
2139 was previously been shown to clear serum HBsAg and
improve the ability of immunotherapy to elicit SVR in Asian
patients with HBV, its activity in combination with Pegasys® in
HBV / HDV co-infected Caucasian patients is currently being
examined. Methods: In a phase II proof of concept trial (REP
301; NCT02233075), patients with chronic HBV / HDV co-infection
received once weekly dosing of 500mg REP 2139-Ca
(calcium chelate complex) by 2h IV infusion for 15 weeks,
followed by 15 weeks of combined therapy with 250mg REP
2139-Ca and 180ug Pegasys® and then 33 weeks with
Pegasys® monotherapy. Viremia (HDV RNA and HBV DNA),
HBsAg and anti-HBs are followed every two weeks (Robogene
RT-PCR, Abbott RealTime HBV, Abbott Architect) performed at
the Institute of Virology, University of Duisburg-Essen (Essen,
Germany). HDV RNA is validated on separate test platforms
at the National Genetics Institute (Los Angeles, USA) and the
Institute of Virology, Technische Universität München (Munich,
Germany). Results: REP 2139-Ca treatment is well tolerated
with mild and quickly resolving IV infusion reactions. Serum
HBsAg is currently reduced 1-6 log in 11/12 patients (5 with
serum HBsAg < 1 IU / ml) and HDV RNA is currently reduced
1.5-7 log in 12 /12 patients (undetectable in 6 patients). Anti-
HBs is detected in 10/12 patients, with 6 patients < 10mIU /
ml and after combined exposure to Pegasys®, 5 patients have
substantially increased anti-HBs titers from 50 to > 800 mIU /
ml. In all patients with pre-treatment HBV DNA < 10 IU / ml,
de-repression of serum HBV DNA is observed. Conclusions:
Updated interim data from the REP 301 protocol assessing the
safety and antiviral efficacy of REP 2139 (first in monotherapy
and then with add on Pegasys® at week 16) in 12 Caucasian
patients with chronic HBV / HDV co-infection demonstrated
substantial reductions in serum HBsAg and HDV RNA as well
as appearance of anti-HBs. HDV RNA reductions appear stronger
than HBsAg reductions, suggesting an additional antiviral
mechanism other than the inhibition of subviral particle assembly
may affect HDV directly. REP 2139-Ca may become an
important new therapeutic option for patients with chronic HBV
/ HDV infection.
Disclosures:
Michel Bazinet - Board Membership: REPLICor Inc.; Employment: REPLICor Inc.;
Management Position: REPLICor Inc.; Patent Held/Filed: REPLICor Inc.; Stock
Shareholder: REPLICor Inc.
Andrew Vaillant - Employment: REPLICor; Stock Shareholder: REPLICor
The following authors have nothing to disclose: Victor Pantea, Valentin
Cebotarescu, Lilia Cojuhari, Paulina Jimbei, Jeffrey Albrecht, Peter Schmid, Hadi
Karimzadeh, Michael Roggendorf
作者: StephenW    时间: 2015-10-5 11:58

31
更新对REP 2139单药治疗的安全性和有效性
和随后的联合治疗
聚乙二醇化干扰素α-2a的在慢性HBV / HDV
合并感染的白人患者
米歇尔Bazinet1，维克多Pantea2，瓦伦丁Cebotarescu2，莉利亚
Cojuhari3，宝琳娜Jimbei3，杰弗里Albrecht4，彼得Schmid4，哈迪
Karimzadeh5，迈克尔Roggendorf5，安德鲁Vaillant1; 1Replicor
公司，蒙特利尔，加拿大; 2N。的Testemitanu州立大学
医药，基希讷乌，摩尔多瓦（共和国）;
3Toma Ciorba传染病临床医院，基希讷乌，摩尔多瓦
（共和国）; 4National遗传学研究所，洛杉矶，加州;
5Institure Virololgy中，慕尼黑工业大学，慕尼黑，
德国
简介：HBV / HDV合并感染导致病情进展迅速
肝病和与没有批准的治疗，提供了一个
显著未满足的医疗需求。核酸聚合物（国家行动方案）
块乙肝病毒亚病毒颗粒组装和释放感染
肝细胞和能消除血清HBsAg。由于NAP REP
2139以前已显示清除血清HBsAg和
提高免疫引发SVR在亚洲的能力
例HBV，其结合活性Pegasys®在
HBV / HDV合并感染的白人患者目前正在
检查。方法：在第二阶段的概念验证试验（REP
301; NCT02233075），慢性HBV / HDV合并感染
500毫克REP 2139-钙接受每周一次给药
（钙螯合物）用2小时静脉注射15周，
然后用250毫克REP15周的综合治疗
2139-Ca和180ugPegasys®然后33周用
Pegasys®单药治疗。病毒血症（HDV核糖核酸和HBV DNA），
HBsAg和抗HBs遵循每两周（Robogene
RT-PCR检测，雅培实时HBV，雅培建筑师）在执行
病毒学杜伊斯堡 - 埃森大学（埃森研究所，
德国）。 HDV RNA在不同的测试平台验证
在国立遗传研究所（洛杉矶，美国）和
病毒学，慕尼黑工业大学（慕尼黑研究所
德国）。结果：REP 2139-Ca处理的耐受性良好
轻度和快速解决静脉输液反应。精华
乙肝表面抗原目前降低1-6日志中11/12例（5带
血清HBsAg <1国际单位/毫升）和HDV核糖核酸目前降低
1.5-7日志第12/12例（未检出6例）。反
HBs抗体在10/12例检测，有6例<10MIU /
毫升，并结合接触Pegasys®后，5例患者有
大幅度提高抗-HBs滴度从50到> 800 MIU /
毫升。在所有患者的治疗前的HBV DNA <10国际单位/毫升，
去阻遏的血清HBV DNA被观察到。结论：
从REP 301协议评估更新的临时数据
安全和REP 2139的抗病毒疗效（第一单药治疗
再搭配上Pegasys®在12高加索加入在第16周）
慢性HBV / HDV合并感染证明
大幅减少血清HBsAg和HDV RNA以及
作为外观抗-HBs。 HDV RNA减少出现强
除HBsAg减少，这意味着一个额外的抗病毒
机构比亚病毒颗粒组装的抑制其他
可能直接影响HDV。 REP 2139-CA可以成为一个
重要的新的治疗选择慢性HBV
/ HDV感染。
披露：
米歇尔Bazinet的 - 董事会成员：REPLICor公司;就业：REPLICor公司;
管理您的位置：REPLICor公司;专利持有/归档：REPLICor公司;股票的
股东：REPLICor公司
安德鲁·瓦扬 - 就业：REPLICor;股股东：REPLICor
下面笔者都没有透露：维克多Pantea，瓦伦丁
Cebotarescu，莉利亚Cojuhari，宝琳娜Jimbei，杰弗里·阿尔布雷希特，彼得·施密德，哈迪
Karimzadeh，迈克尔·Roggendorf先生
作者: 囧大叔    时间: 2015-10-5 12:07

REP 9AC换了个名字 又出来唬弄人了？
作者: StephenW    时间: 2015-10-5 12:13

囧大叔 发表于 2015-10-5 12:07
REP 9AC换了个名字 又出来唬弄人了？

ASSLD邀请本文将口头提出(oral presentation) - 一个荣誉.
作者: newchinabok    时间: 2015-10-5 14:06

看了泪如雨下
作者: zgct    时间: 2015-10-5 15:28

REP 2139什么药什么药理？公司靠谱吗
作者: StephenW    时间: 2015-10-5 15:38

回复 zgct 的帖子

REP 2139抑制乙肝表面抗原的释放，可以实现高达5log 减少（99.999％）.
药理(降低血清HBsAg, 恢复免疫功能)与ARC520,ARC521, TKM-HBV, ALH-HBV 一样.
作者: zgct    时间: 2015-10-5 15:41

newchinabok 发表于 2015-10-5 14:06
看了泪如雨下

消息很好？是人体上数据？可以对负整合到细"包的HBV？
作者: hchu    时间: 2015-10-5 16:39

99.999％！比千足金还纯。看来这样方向的药已成气候，看谁快了。
作者: 齐欢畅2    时间: 2015-10-5 16:44

看来牛逼了。
作者: 齐欢畅2    时间: 2015-10-5 16:44

看看有点像无间道，个个在玩潜伏么。
作者: MP4    时间: 2015-10-5 17:06

StephenW 发表于 2015-10-5 15:38
回复 zgct 的帖子

REP 2139抑制乙肝表面抗原的释放，可以实现高达5log 减少（99.999％）.

药理怎么可能一样？
作者: StephenW    时间: 2015-10-5 17:10

MP4 发表于 2015-10-5 17:06
药理怎么可能一样？

ARC520/521, TKM-HBV, ALN-HBV药理是什么?
作者: MP4    时间: 2015-10-5 17:26

StephenW 发表于 2015-10-5 17:10
ARC520/521, TKM-HBV, ALN-HBV药理是什么?

乙肝干预措施研究新进展
发表于 2015-08-01已阅读34次
下面简单介绍一下最近加拿大教授Harry L.A. Janssen关于HBV治疗干预措施新的研究进展情况的课件部分内容：
1.新型核苷类药物：属于DNA聚合酶抑制剂，包括替诺福韦艾拉酚胺（III期）、AGX-1009（II期）、Besifovir（III期）、Lagociclovir valacate（II期）；
2.免疫调节剂：属于具有免疫调节和抗病毒作用的细胞因子，包括聚乙二醇干扰素λ（II期）、TLR-7激动剂（III期）；
3.病毒侵入抑制剂：靶向作用于钠离子/牛磺胆酸共转运多肽受体以抑制病毒感染新的细胞，包括Myrcludex B（IIa期）、环孢素（基础研究）、氧固醇（基础研究）；
4.组装效应分子：通过引起病毒粒子的不稳定来抑制HBV复制，包括HAP（I期）、苯基丙烯酰胺（基础研究）、异噻氟定（II期）、NVR-1221（I期）；
5.HBsAg释放抑制剂：通过抑制HBsAg亚病毒颗粒释放来增强免疫应答的恢复，包括REP 9AC（II期）；
6.RNA干扰/RNAi基因沉默：通过RNA分子抑制基因表达和新病毒体释放，包括ARC-520（I期）、反义寡核苷酸（II期）、ISIS-HBVRX（II期）、ALN-HBV（基础研究）、TKM-HBV（基础研究）、NUC B 1000（基础研究）；
7.治疗性疫苗：通过诱导并刺激CD4+和CD8+的T细胞应答，包括Tarmogen（III期）、Transgene（I期）；
8.cccDNA降解/沉默：通过上调的APOBEC3A和APOBEC3B造成cccDNA降解，包括干扰素α（I期）、淋巴毒素β受体（I期）；
9.抑制性T淋巴细胞：通过阻断抑制性信号和/或激活共刺激信号，包括PD-L1阻断剂（IIa期）；
乙肝的根治可能需要多靶点的治疗措施联合……

以上转载
http://m.haodf.com/touch/zhuanji ... shan_3155056543.htm

9AC是属于入胞抑制，RNAi是RNA降解，机理差别大着
作者: 咬牙硬挺    时间: 2015-10-5 18:01

新瓶装旧酒
作者: zgct    时间: 2015-10-5 18:40

disan是否科研下
作者: zgct    时间: 2015-10-5 18:40

StephenW 发表于 2015-10-5 15:38
回复 zgct 的帖子

REP 2139抑制乙肝表面抗原的释放，可以实现高达5log 减少（99.999％）.

谢谢
作者: zgct    时间: 2015-10-5 18:42

本帖最后由 zgct 于 2015-10-5 18:47 编辑

该信息几月份公布的信息？
作者: StephenW    时间: 2015-10-5 18:48

回复 MP4 的帖子

5.HBsAg释放抑制剂通过抑制HBsAg亚病毒颗粒释放来增强免疫应答的恢复
6. RNA干扰/RNAi基因沉默抑制基因表达和新病毒体释放


两者都是以降低血清病毒抗原来增强免疫应答的恢复
作者: StephenW    时间: 2015-10-5 18:50

zgct 发表于 2015-10-5 18:42
该信息几月份公布的信息？

AASLD 2015
作者: MP4    时间: 2015-10-5 18:51

StephenW 发表于 2015-10-5 18:48
回复 MP4 的帖子

5.HBsAg释放抑制剂通过抑制HBsAg亚病毒颗粒释放来增强免疫应答的恢复

所有药都是希望降低表面抗原定量……
作者: MP4    时间: 2015-10-5 18:55

StephenW 发表于 2015-10-5 18:48
回复 MP4 的帖子

5.HBsAg释放抑制剂通过抑制HBsAg亚病毒颗粒释放来增强免疫应答的恢复

联合派罗欣，胸腺肽a1,恩替卡韦……
作者: MP4    时间: 2015-10-5 19:04

这些药临床联合派罗欣，胸腺肽a1,恩替卡韦……就说明其不能直接带动免疫，但是表面抗原的存在导致免疫耐受(过饱和)
作者: StephenW    时间: 2015-10-5 19:06

本帖最后由 StephenW 于 2015-10-5 19:07 编辑
MP4 发表于 2015-10-5 18:51
所有药都是希望降低表面抗原定量……

理论是: 降低表面抗原定量来增强免疫应答的恢复.
证明:
1. REP9AC, 几个人临床试验证, 大量降低表面抗原定量, 实能够增强免疫应答的恢复, 但需要PegIFN巩固.
2. ARC520/521, TKM-HBV, ALN-HBV - 可以减少表面抗原定量, 尚未证实能够增强免疫应答的恢复.
3. PegIFN 可以减少表面抗原定量, 支持但不能证实能够增强免疫应答的恢复.
4. ENTECAVIR, TENOFOVIR, NUC不能减少表面抗原定量.
作者: hao2014    时间: 2015-10-5 19:10

这公司无力吐槽
你就不能搞大点实验啊？

没钱可以合作啊

忽悠这么长时间了
作者: MP4    时间: 2015-10-5 19:15

StephenW 发表于 2015-10-5 19:06
理论是: 降低表面抗原定量来增强免疫应答的恢复.
证明:
1. REP9AC, 几个人临床试验证, 大量降低表面抗原 ...

我说的机理，讲的为何这些药能降低表面抗原
你说的理论，可你还没明白，降低表面抗原是为了降低免疫耐受这样干扰素就可以调动免疫起作用了。
作者: StephenW    时间: 2015-10-5 19:17

回复 hao2014 的帖子

没钱可以合作啊 - 谁合作？合作有条件, 中国拒绝合作.
作者: MP4    时间: 2015-10-5 19:18

StephenW 发表于 2015-10-5 19:06
理论是: 降低表面抗原定量来增强免疫应答的恢复.
证明:
1. REP9AC, 几个人临床试验证, 大量降低表面抗原 ...

机理上这些药能降低表面抗原的原理是不一样的
作者: MP4    时间: 2015-10-5 19:19

hao2014 发表于 2015-10-5 19:10
这公司无力吐槽
你就不能搞大点实验啊？

恩，你赶紧送几亿美元过去啊。
作者: MP4    时间: 2015-10-5 19:21

StephenW 发表于 2015-10-5 19:17
回复 hao2014 的帖子

没钱可以合作啊 - 谁合作？合作有条件, 中国拒绝合作.

这公司和广州中医药大学有合作研发的，澳洲也有合作。
作者: StephenW    时间: 2015-10-5 19:25

回复 MP4 的帖子

降低表面抗原能降低免疫抑制 - 此没有证据，除了从REP9AC临床试验
[免疫耐受不同免疫抑制]
这样干扰素就可以调动免疫起作用了 治疗性疫苗也可能调动免疫作用.
作者: StephenW    时间: 2015-10-5 19:30

MP4 发表于 2015-10-5 19:18
机理上这些药能降低表面抗原的原理是不一样的

机理是不同的, 但基于相同的"如何治愈"假设.
作者: zgct    时间: 2015-10-5 19:32

StephenW 发表于 2015-10-5 18:50
AASLD 2015

好的，古巴药有信息吗？
作者: MP4    时间: 2015-10-5 19:36

StephenW 发表于 2015-10-5 19:25
回复 MP4 的帖子

降低表面抗原能降低免疫抑制 - 此没有证据，除了从REP9AC临床试验

我没说过抑制。事实如此，表面抗原的确调控了免疫。

治疗性疫苗当然也是目的调动免疫，但是现在还是批准上市前只能用日达仙和派罗欣等。
作者: MP4    时间: 2015-10-5 19:38

StephenW 发表于 2015-10-5 19:30
机理是不同的, 但基于相同的"如何治愈"假设.

是的，若是不能直接治愈，只能曲线借助免疫。
作者: hao2014    时间: 2015-10-5 19:46

搞了4年还在2期实验，换了几个地方，都是小地方
就不能在欧美大国搞几百个人做实验啊
作者: StephenW    时间: 2015-10-5 19:52

hao2014 发表于 2015-10-5 19:46
搞了4年还在2期实验，换了几个地方，都是小地方
就不能在欧美大国搞几百个人做实验啊 ...

FDA3期临床试验的标准非常高，昂贵.

这些都已经讨论过很多次, 无意义.
作者: hao2014    时间: 2015-10-5 20:34

关键还是有效率

要不然做3期的都傻瓜??
作者: 相信会幸福    时间: 2015-10-5 23:16

回复 StephenW 的帖子

如果能做到3期，是不是意味着上市基本没有问题
作者: hao2014    时间: 2015-10-6 01:11

3期总体失败率50%左右。历史概率统计

作者: StephenW    时间: 2015-10-6 13:39

相信会幸福 发表于 2015-10-5 23:16
回复 StephenW 的帖子

如果能做到3期，是不是意味着上市基本没有问题

我不是专家.
一般来说，如果3期是成功的, FDA批准应该没有问题(FDA专家小组将决定).

REP9AC 很难做三期临床试验在美国, 因为1期和2期的临床试验没有在美国做.
这只是我个人的看法。
如果HDV/ HBV临床试验是成功的，因为没有HDV治疗方法，FDA可能会批准REP9AC治疗HDV/ HBV (后门进入).
作者: lwkais    时间: 2015-10-6 16:42

其实学术的我都看不懂，但我就是喜欢看，一来可以显得自己有文化，二来就希望哪天就冒出一个简单的标题————————乙肝已被攻克



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