肝胆相照论坛

标题: [转贴]关于国产药和进口药 [打印本页]

作者: litao2009 时间: 2015-9-22 20:16 标题: [转贴]关于国产药和进口药

我今天来说一个严肃的话题，说说国产药的质量问题。关于国产药，我听到过几个好玩的说法，都来自医生。一个说，心血管方面的药，夏天可以吃国产的，冬天危险系数比较高，一定要吃进口药。还有一个说，刚开始生病的时候吃进口药，等到病情稳定了可以换成国产药。又有一个医生说，普通病人的医保数额有限，只能吃国产药。老干部医保数额则要高很多，几乎不封顶，所以我们院的干部病房都用进口药。

　　制药业的从业人员则有不同的看法，他们普遍认为国产药质量还可以，尤其是这几年生产的，质量应该说都不错。但他们也承认，确实有个别国产药质量很差，这些害群之马让医生和患者对国产药不信任，其结果就是他们这个行业集体背黑锅。

　　当然制药行业为自己说话是可以理解的，那国产药的质量到底怎么样呢？先来明确几个定义。我这里说的国产药特指固体片剂，不讨论注射制剂，也不讨论生物制剂，只讨论通常老百姓说的口服药片和胶囊，它们占了药品市场的大头，其核心成分是小分子化合物。另外中药也不讨论，基本上没有国产和进口这一说。

　　这里还要强调一下国产和进口的区别，我们所说的进口药有很多都是跨国药企在神州的合资企业生产的，虽然严格意义上应该算是国产的，只是这类产品是按照国外的标准生产的，打着外国药企的牌子，无论是在老百姓心目中的定位还是在医院的定价都享受的是进口药的待遇，所以我把它们当做进口药来看待，我这里所说的国产药只包括国企生产的药。

　　再补充一点，我今天只讨论正规药厂的药，不讨论那些三无药厂生产的假药，神州有没有假药？我不敢说没有，但目前那种明目张胆的假药应该是非常罕见了，你在大城市的正规药店买到的应该都是正经药，一家店如果被发现卖假药，店长立刻得判刑。假药属于“民愤极大”的事件，一般都会从重从快处理，神州药监部门在这方面还是很严格的。

　　那么，国产的药片到底有多少种呢？根据食药总局提供的统计数字，神州已有的药品批准文号总数高达18.9万个，其中化学药品有12.2万个，95%以上为仿制药。也就是说，目前神州药品市场上的国产药绝大部分为仿制药，所以我这个问题就可以换成一个几乎等价的命题：国产仿制药片的质量差在哪里。

　　仿制药质量到底差不差呢？我们来看看政府是怎么说的。2012年2月13日，国务院印发了《国家药品安全“十二五”规划》，明确提出“部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”。这份《规划》提出，对2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中570种纳入国家基本药物目录和临床常用的化学药在2015年前完成，这570种常用药品涉及2400家企业，3.3万个批准文号，九成以上的文号都是2007年以前批准的。

　　我来翻译一下这句话，意思就是2007年以前批准的仿制药质量都不敢保证，也许有好的也许有不好的，政府也不知道，你吃到好的就算运气好，吃到差的就算你倒霉。咱们政府已经意识到这个问题，决定对2007年以前批准的仿制药进行一次重新评估，但这项工作很困难，要分好几步来走，第一步预计到2015年以前才能完成，所以你现在吃到的国产药，尤其是批文在2007年以前拿到的，质量都不敢保证。

　　如果你不相信政府的话，我再来说一个数字。2009年出版的世界卫生组织统计年鉴显示，神州进入世卫组织采购目录的品种数量为6个，印度则是194个，远超神州。这一巨大差距的根本原因就是神州大多数仿制药的质量达不到世卫组织的要求。要知道，绝大部分世卫组织采购的药都用于非洲，所以坊间一直流传着一个段子，说神州的国产药连非洲难民都不吃。

　　这个段子虽然听上去很匪夷所思，但我不能不说，还真有一定的道理。

作者: litao2009 时间: 2015-9-22 20:18

很多人听到这里估计会感到奇怪了，神州是制造业大国，还有个外号叫做“山寨大国”，虽然不雅，但相当形象，因为神州人的模仿能力之强是全球公认的，这其实不是件坏事，模仿也算一种能力。医药方面，神州药品市场巨大，仿制药的市场规模已经接近5000亿人民币，同样是全球公认的仿制药最大的市场。但为什么神州的仿制药竟然连我们一直很瞧不起的印度都比不上呢？要想回答这个问题，就必须先从仿制药的历史谈起。

　　仿制药是一种极为特殊的商品，原因就在于药品有两个独一无二的属性。第一，不同来源的同一种药质量应该是一样的，不能像汽油那样分成不同的档次，92的95的，分别对应不同的价格，这在伦理上是说不过去的。第二，制药业是一个高度管制的行业，药品不能随便上市销售，进入医保后也不能自由定价。早年间大家对这两个独特的属性没有搞清楚，仿制药行业一直没有发展起来，直到美国1984年通过了《药品价格竞争和专利期修正案》，统一了大家的思想，问题才得到了根本的解决。所以制药行业都认为1984年是全世界仿制药元年。

　　总的来看，这个修正案解决了药品市场的一个特有的矛盾，就是鼓励创新和保障公众利益之间的矛盾。一方面，如果不给创新者一定的市场独占和垄断，没有高额的利润回馈，就没人去创新了，那我们就没有新药可吃了，这个很好理解。另一方面，如果保护过度，药价居高不下，公众利益得不到保护，也是不行的。这后一条药品的一个很特殊的属性，电视机没这个问题，买不起别买，和公众利益关系不大了。药不行，因为药在很多国家都是属于医保范畴的，药价太高的话不但老百姓不答应，政府也不答应。

　　这个修正案细节很复杂，我就不多说了，仅从仿制药角度来给大家简要介绍一下。这个修正案的核心就是回答了“如何衡量仿制药和专利药效果等同”这个核心问题。前面说了，药品是不能分等级的，仿制药必须能够证明自己和专利药一样安全有效才会被允许上市。专利药经过了I-III期严格的临床试验的考验，其安全性和有效性是没问题的。但仿制药如果也要重新做临床试验的话，那就太浪费了，而且也没有必要。于是美国FDA在咨询了各路专家的意见后，认为“生物等效性试验”可以作为衡量的指标，这就为仿制药生产厂家节省了一大笔费用。

　　什么是“生物等效性”呢？解释起来其实很简单。专利药当中起作用的是小分子化合物，那么如果仿制药和专利药的这个小分子化合物在分子式和晶体结构等方面完全一样，它在血液中的动态行为也非常相似，那么我们就可以认为两者是生物等效的，不用再看疗效。修正案规定，仿制药只有通过了生物等效性试验的考验，才能作为专利药的替代品而被允许上市销售。反过来说，一种仿制药一旦通过了生物等效性试验的考验，我们就有理由相信它和专利药在疗效上是完全等价的，可以相互替代。但是我采访过的一位神州药品审评中心的资深人士对我说，神州的药品监管机构和医生群体都没有弄清楚仿制药的概念，不明白仿制药和专利药到底是一种什么样的关系，还以为两者的治疗标准有差别，其结果可想而知。

　　反观国外，那个修正案催生了一个被称为“专利悬崖”的现象。拿美国为例，专利药的专利一到期，仿制药立刻就出来了，价格低得多，疗效却和专利药一样，两者完全可以相互替代，所以美国的药剂师可以放心大胆地给病人开仿制药，除了极特殊的情况外，药品的付费方，也就是医疗保险机构等等，也都鼓励药剂师给病人开仿制药，节省药费。在这种情况下，专利药几乎没有活路，除非它也大幅度降价，降到和仿制药相差无几的程度，但这往往意味着亏本，起码利润很低，所以很多时候专利药的专利一到期，药厂甚至会立即停产，有时候整个部门都被撤销了，相关人员转去开发新药了。所以说这个修正案属于一箭双雕，一方面鼓励了创新，另一方面又降低了药价，保障了公众利益，在两者之间找到了一个很好的平衡点。

　　但是，这个专利悬崖却一直没有在神州出现，进口新药在专利过期很久之后仍然可以在神州市场上按原价格销售。不但如此，进口药还在药品招标时可以享受单独定价的所谓“超国民待遇”，导致国内进口药的价格是国产仿制药的好几倍。请注意，此时的进口药不能再叫专利药了，于是神州医药界为那些过了专利保护期的专利药起了个新名字，叫做“原研药”，以和国产仿制药区分开来。这是神州特有的词儿，国外是没有这个说法的，他们只有专利药和仿制药（Generic Drug）这两个名词，两者的差别是专利的不同，但质量是一样的。

　　前面一直在说国产仿制药在理论层面出现的问题，下面我再从技术层面说说仿制药的毛病究竟出在哪里。前面讲了，生物等效性是判断仿制药质量的黄金标准，从技术上讲这个“生物等效性”涉及到两个部分，第一是那个起作用的小分子必须要一样，第二是小分子在血液中的行为要近似。下面我们分别来看看这两个方面。
我们所说的小分子指的是被申请了专利的化学分子，专业名称叫做“活性药物成分”，制药行业则更喜欢称之为“原料药”。在普通老百姓心目中这一定是仿制药制造过程中最重要的一步，某种角度来看这当然是没错的，这是仿制药的核心，做不出小分子还做什么仿制药呢？或者做出来的小分子是错误的，那就成假药了，不在我的讨论范围之内。早年的神州仿制药确实就是从这个小分子开始的，因为改革开放前国内很难买到进口药，但文献还是能查得到的，于是神州制药厂的技术人员们便从文献上印着的化学分子式着手，试着将其合成出来，神州的仿制药时代就是这么开始的。合成原料药当然不是一件容易的事情，但是神州有很多优秀的化学家，大家集体攻关，很快摸到了窍门，现在可以说基本上掌握了这门手艺。

　　另外，懂化学的都知道，这种化学小分子从无到有的合成肯定需要很多步骤，每一步化学反应之后都要把产物提取出来，再进行下一步化学反应，这么依次做下去。如果哪一步提纯的不够好，或者反应进行得不完全，就会遗留下一些副产品，这就是一般人所说的杂质的主要来源。这当然是一个很大的问题，而且神州仿制药厂在这一点上确实曾经做的不够好，但由于国家有关部门对这个问题的高度重视，杂质问题在过去的几年当中基本上被解决了。

　　事实上，神州企业生产的原料药一直是出口的，不过你千万别以为这就代表着神州仿制药走出国门了，这几乎可以说是两回事。原料药属于化工产品，不属于医药产品，其价值在药品当中所占的比例是很低的。神州生产的原料药被以极低的价格卖给了欧美和印度以色列的仿制药厂，人家以此为原料，生产出来的药品再以极高的价格卖给全世界，这就是世界仿制药市场的现状。神州只能算是一个原料药的生产大国，不是仿制药的生产大国，印度在这方面要比神州强很多，神州实际上已经变成了印度制药企业的原料供应商，在这个仿制药生态圈里处于最底层。

　　这里面还有一个猫腻，那就是原料药的生产过程污染问题很难解决，消除污染的成本很高，所以国外药企都不愿做，让给我们做，这就相当于把环境污染留在了国内，把利润让给了国外。

　　刚才说的是仿制药生产过程的第一步，也就是原料药的生产。原料药只是药片中的有效成分，它还不能算是药，不是商品，商品药需要被包装，被运输，所以要能承受一定的环境变化，要抗压，要稳定，等等等等，所以原料类必须和辅料相结合，变成固体制剂，也就是我们常说的药片，才能上市销售。

　　反过来说，当我们从药店里买回一片药，吞进肚里后，首先必须在消化道内崩解，然后有效成分才能溶出，最后被胃肠道吸收，进入血液。这个过程如果太慢，有效成分还没完全溶出，药片就被排出去了，药效根本发挥不出来。但如果这个过程太快的话，对于某些药品来说，也有可能导致有效成分的吸收速度太快，一方面有可能带来一定的副作用，另一方面也有可能使得药效不够持久。

　　这，就是我们前面所说的生物等效性试验的关键所在。生物等效性试验通常是用健康中青年男性来做的，一般是找20个左右这样的志愿者，遵医嘱服药，然后定期抽血，测出药的有效成分在血液中的浓度，画出一条药时曲线，药品浓度和时间的曲线，横轴是时间，纵轴是浓度。同一个志愿者先后吃专利药和仿制药，分别画出药时曲线，如果两者相差在20%以内的话，我们就认为两种药是生物等效的。当然这个20%就是告诉大家一个概念，里面的技术细节很多，我就不仔细说了。

　　生物等效性试验需要用到真人，所以是很贵的。有人又提出一个变通的办法，叫做体外溶出试验。简单说，这就是在37°C的容器中加介质搅拌，模仿人体消化道内的环境，然后测量一片药在介质中的溶出曲线，和原研药作对比。从理论上讲这个方法可以模拟消化能力差别很大的患者的体内环境，但国际上还是认为生物等效性试验是最高标准。不过体外溶出试验有一个优势，它非常容易做，成本很低，可以在研究制造工艺的时候随时用来进行校正。

　　说到这儿有人可能要问了，一片药吃到肚子里，吸收速度真的会差别那么大吗？答案是真的，原因就在于生产工艺里面的猫腻是很多的。专利药在申报专利的时候肯定会把有效成分的分子式公开出来，但生产工艺则是保密的。仿制药厂要做的事情就是从专利药倒推回去，也就是所谓的逆向工程，一步步还原人家的生产工艺，最后生产出和人家生物等效的仿制药。当然工艺不一定和人家一模一样，但最后的结果一定要过硬。这个制造工艺才是制药工业的真正的难点所在，技术含量也都体现在这里。而这个可不像合成原料药那样，只需要一个优秀的化学家在实验室里鼓捣鼓捣就能行的，而是一个系统工程，说一句特俗的话，需要深厚的工业底蕴，不是一下子能提高的，神州缺的就是这份底蕴，这就是为什么神州能仿其他东西，却仿不了药的主要原因。

　　这种情况其他行业也有，比如汽车，国产的质量就是不行。问题在于我前面说的药品特殊性，国产汽车可以低价销售，药品行吗？起码在理论上是不行的。

作者: litao2009 时间: 2015-9-22 20:19

我采访过的一位工程师用了一个形象的比喻解释过这件事，他说制药好比蒸馒头，你可以用和人家一样的面粉，一样的酵母，一样的不锈钢蒸锅，但因为工艺不到位，最后很可能蒸出一锅死面疙瘩。以前神州药监局在评价仿制药质量的时候只看最终成分，一看是面粉，就通过了，可实际上相差很远。

　　我们回顾一下历史就可以知道，神州的仿制药工业的毛病就出在郑筱萸身上。神州在2001年加入WTO，不能再偷人家专利药了，只能做仿制药。在郑筱萸的主持下，前药监局于2002年出台了神州第一部《药品注册管理办法》，从此神州仿制药行业进入了一个疯狂的时期，大家都在拼命申报项目，尽可能多拿批文，这股风潮一直持续到2006年中期达到了顶峰，短短4年的时间里前药监局批了太多的许可证，隐患就此埋下。后来的事情大家都知道，郑筱萸东窗事发，很快就被枪毙了。

　　现在看来这部《药品注册管理办法》漏洞百出。这个法虽然也要求口服固体制剂要做生物等效性试验，但标准定得很低，比较的对象也不固定。这个多说一句：国外要求仿制药必须和专利药做对比，但神州可以拿已经批准的仿制药作为参比制剂，前面说了，专利药和仿制药的药时曲线只要差别在80%以内就可视为生物等效，但如果下一个仿制药和仿制药做对比了，两个80%一乘，那么就有可能差得更多了，如此一步一步比下来，到第5第10个仿制药很可能和专利药相差十万八千里了。

　　更关键的地方是，这个《药品注册管理办法》在仿制药申报与审批环节中留下了太多人为操作的空间，使得造假变得极为容易和便捷，厂家很容易蒙混过关，这就导致一大批本来不具备生产仿制药能力和资质的企业轻易地拿到了许可证。据统计，神州现有的18.9万余张药品上市许可证中的95%是在2007年以前发放的，分布在将近5000家药厂手里。如今全神州几乎任何一家药厂手里都有十几张甚至几十张许可证，同一种药品有几十家甚至上百家企业在生产，这些企业为了生存，在招标的时候进行恶性竞争，实在做不下去了就换一张许可证接着来。

　　这个现象是神州独有的，任何一个国家都没有像神州这么多药厂，差了一个数量级，这就是神州仿制药质量为什么差的根本原因。也许有人会说，竞争不是件好事吗？这么多药厂相互竞争，消费者肯定得利呀。这个看法在其他行业也许正确，在药品这个行业就不灵了。原因就在于药不是一个自由竞争的行业，神州采用的是国家招标，医保买单的政策，招标的结果就是拼命压低药价，神州的药厂在这种环境下居然也能生存，因为神州有地方保护主义，各地在招标的时候有一定的比例是可以机动灵活的，这部分份额基本上都给了本地的药厂。再加上国家标准又定的不严格，最后的结果就是大家都牺牲质量拼价格，毒胶囊就是这么来的，因为能便宜几分钱，这很可能就是唯一的利润点。

　　很多人看到毒胶囊这几个字都很激动，以为这就是国产药质量差的主因了，其实这点毒性说实话影响真的不大，大家都漏掉了更关键的因素，那就是生物等效性和进口专利药相差甚远。换句话说，你吃的这片药很可能根本就不溶解，或者溶解度很低，从消化道里走个过场然后就直接拉出去了。这才是国产药质量差的主要原因。这时候不少消费者还在要求降低药价，他们没有意识到这是以牺牲质量为代价的，国产药的价格说实在的并不高，老百姓之所以觉得高，是神州的以药养医政策导致的，怪不到制药企业头上。

　　神州政府知道这事吗？当然知道，我前面说的那个仿制药一致性评价就是政府对于这件事的一次纠错，可以说是一次历史的补课吧。但是我听说这次重新评价工作进行的很不顺利，因为大家心里都明白，要想动真格的，就必须砍掉一批不合格的药企。但是现在制药厂都是各地的利税大户，属于国企，雇佣了很多工人，你敢砍吗？一个业内人士跟我说过一个特好玩的比喻，说现在的政策是宁可让大家吃完晚饭上网骂娘，也不愿让他们吃完早饭上街骂娘。要是砍掉一大批地方制药厂，工人失了业，吃完早饭上街骂娘，谁负责？

　　说了半天又回到老问题上去了，就是神州的政府、企业和消费者三方的关系没有理顺。上世纪80年代初的台湾曾经遇到过这个问题，但当时的台湾省药监局领导人黄文鸿顶住了来自地方势力的巨大压力，在短短几年时间内把台湾的制药厂从550家迅速砍到163家，大幅度提高了台湾仿制药的质量。

　　当然了，神州大陆的情况远比当年的台湾复杂，改革的阻力肯定要多得多。但药是一个关系到广大民众身体健康的特殊商品，占用国家财政支出的份额也极高，未来的市场潜力巨大。我们能否从这个关键行业开始，大胆改革，为其他行业的改革树立一个标杆？再说一句特俗的话：让我们拭目以待吧。

作者: litao2009 时间: 2015-9-22 20:20

仅仅转贴，欢迎懂行的点评一下

作者: welkinchen 时间: 2015-9-22 22:18

有可能的

作者: MP4 时间: 2015-9-23 08:14

litao2009 发表于 2015-9-22 20:20
仅仅转贴，欢迎懂行的点评一下

外行人扯谈没意思，逻辑错误一堆还敢叫啥
现在抗病毒药全部国产化了，效果一流。

作者: litao2009 时间: 2015-9-23 17:16

回复 MP4 的帖子

"外行人扯谈没意思，逻辑错误一堆还敢叫啥";
这个愿听高见，对这个是外行，希望能够学习一些
“现在抗病毒药全部国产化了，效果一流。”
你是指乙肝抗病毒药物？这个不否认，战友们的效果说明了一切。但是通篇没有针对乙肝抗病毒药物啊，只是整体反映国内仿制药的一些情况，也许帖子有些久（从文字看该在10年左右吧），不能反映当下国内的情况，战友有这方面信息，可以和大伙分享一下

作者: atu1008 时间: 2015-9-23 19:28

litao2009 发表于 2015-9-23 17:16
回复 MP4 的帖子

"外行人扯谈没意思，逻辑错误一堆还敢叫啥";

这是乙肝论坛，不需要讨论其他药物。你既然也同意抗病毒药物国产和进口等效，那就行了。这贴可以结了，其他药物不需要在这讨论，你这帖子放这除了产生误读以外，没有其他任何意义。

作者: 172288625 时间: 2015-9-23 23:03

我就觉得和恩比恩甘定差了不止一点点，吃和恩两个月一点精神都没有，还是换回恩甘定。和恩也不知道是不是太便宜的原因。

作者: hansruder 时间: 2015-9-23 23:18

熊去氧胆酸这药物国产和进口的差别大了去了

作者: csfluke 时间: 2015-9-30 17:54

这个帖子我看过，我觉得说的很有道理，所以我抗病毒药选择的润众，因为大医院都接受了这个，就说明这个药的稳定性得到医生的认可了，其他的药，我知道有不少病友吃了也不错，但是我还是不想去冒险，宁愿选择最稳妥的，哪怕贵点

作者: litao2009 时间: 2015-10-8 11:12

国产仿制药不争气伟哥在华专利到期后反而涨价
2015年10月04日 14:06 南方都市报
原帖 http://finance.sina.com.cn/china/20151004/140623403633.shtml

张田勘

　　仿制是制药产业中被允许的普遍做法。获得专利的药品被称为原研药，当专利到期后，其他药企可使用药物的化学合成物专利，自行开发配方工艺并合法生产仿制药。中国的化学药品市场多以仿制药为主，国内医药市场八成以上为仿制药。目前原料药和制剂生产企业约4800家，这些制药企业拥有化药品种批准文号10.5万个，绝大部分为仿制药，仿制药市场规模约为5000亿元。但是，中国的仿制药本以低价战略可能在市场上大有斩获，却屡屡败于专利到期后的原研药。

　　例如，治疗男性性功能勃起障碍(ED)、俗称“伟哥”的万艾可，由美国辉瑞公司研发，在华专利于2014年7月1日到期。此前无论专业界还是公众都普遍认为，到期后会降价，10余家中国药企也向药监部门申请仿制万艾可。但是，无论哪家的仿制药质量都不过关，也迫使消费者不得不使用原研药，以致原研药伟哥在中国市场的销量不降反增，增幅达47%。(10月3日《财经》杂志)

　　为何仿制药扶不上台面，甚至成为扶不起的阿斗，原因是多方面的。医学界的共识是，仿制药在剂型、规格、给药途径、质量以及药效和适应症方面，都应与原研药等同。但仿制药恰恰是在质量上不过关，导致药效并不如原研药。质量不过关的关键也不在于核心技术，而在于细节、监管和一些国内企业习惯性的偷工减料和以次充好。

　　例如，原研药专利到期后，有效成分的分子结构、剂量和理化特性都会公开，如伟哥的有效成分细节甚至在百度百科[微博]都能查到。但是，一粒药要在经过患者的消化系统中在适当时间化解，释放出有效成分，被胃肠道吸收，才能发挥药效。

　　其中，尽管药品的辅料不是至关重要的部分，但对药品有效成分的释放却有重要作用。而不同企业的同一种药物的辅料在质量上并不过关。原因是，各家企业的标准不一致，二是有些企业偷工减料，用低质量的辅料。

　　最典型的事例是，2014年9月的“毒胶囊”事件，浙江一家药用辅料企业用工业明胶生产药用胶囊，进入制药企业，导致9000万粒铬超标毒胶囊流入市场。尽管所生产的药物不是仿制药，但现在仿制药在使用辅料上的手法、途径是一致的。有些药企使用的辅料尽管无毒，但导致了药物的无效。

　　另一方面，中国对辅料的监管不严格也是仿制药成为扶不起的阿斗的重要原因。2006年出台的《药用辅料生产质量管理规范》中，没有实行强制认证仿制药的辅料必须与原研药一致。而且，仿制药在制成甚至上市前后，通常不会被要求再次检验。这就导致一些药企在药品审批环节，向监管部门申报时用质量较高的辅料，但在生产时就更换为廉价、质量次等的辅料。

　　而在美国，监管相对严格，也让辅料的使用无法以次代好。美国食品药品监督管理局(FD A)规定，仿制药审批时，也需申报药品所使用的辅料，及辅料生产企业的生产规范证书(GM P)和检验报告(CO A)，提供分析数据。

　　由于中国的仿制药可以在辅料等方面以次充好，而且监管不严，企业生产仿制药的成本降下去了，但仿制药的质量降下去了，也就成为扶不起的阿斗。本来公众希望仿制药能以低价高效救人于危难和痛苦之中，实际上，仿制药成为了低价低效的无效药，从而逼迫公众不得不再次使用高价的原研药。

　　另一方面，仿制药的不过关也与技术有关。中国是原料药的生产与出口大国，但是辅料的研发严重不足，新型药用辅料几乎全部依赖进口。如果辅料药依赖进口的局面得不到改善，仿制药的质量也永远过不了关。

　　中国70%以上的国产仿制药药效与原研药存在差距，原因在于上面各个方面。只有从上述各个方面改善，首先是加强监管，其次是提高技术，才有可能让仿制药逐步提高质量，变得与原研药的效果大致相当和相同，如此，才能造福于中国公众。(作者系北京媒体人)

作者: litao2009 时间: 2015-10-8 11:15

网易的更详细
国产仿制药质量比原研药相差远：甚至无效
2015-10-03 09:37:00　来源: 财经杂志(北京)
http://tech.163.com/15/1003/10/B50CROH900094OE0.html
蓝色小药丸的价格依然坚挺。过去一年虽然是万艾可专利到期的第一年，但中国消费者并没有看到预期中的降价，100毫克一片装，售价还是128元。治疗男性性功能勃起障碍（ED）、俗称“伟哥”的万艾可，由美国辉瑞公司研发，在华专利于2014年7月1日到期。此前医药界普遍认为，到期后它会降价，十余家中国药企也向药监部门申请仿制万艾可。

仿制是制药产业中被允许的普遍做法。获得专利的药品被称为“原研药”，当专利到期后，其他药企可使用药物的化学合成物专利，自行开发配方工艺并合法生产仿制药。医学界的共识是，仿制药在剂型、规格、给药途径、质量以及药效和适应症方面，都应与原研药等同。在欧美市场，对于超过专利期的药品，迫于仿制药竞争压力，药厂多会主动降价，否则销量可能大幅下跌。万艾可在其他国家专利到期后，不乏降价先例。在泰国，万艾可降价约30％；澳大利亚每粒万艾可售价不到20元人民币。

然而，艾美仕市场研究公司数据显示：2014年，万艾可在中国市场的销量不降反增，增幅达47％。数据显示，许多国外药品专利失效后，在中国市场仍维持原价，销量也未受影响。

中国的化学药品市场多以仿制药为主，国内医药市场八成以上为仿制药。目前原料药和制剂生产企业约4800家，这些制药企业拥有化药品种批准文号10.5万个，绝大部分为仿制药，仿制药市场规模约为5000亿元。仿制药本以低价战略本可能在市场上大有斩获，却屡屡败于专利到期后的原研药，原因何在？

药效差距的秘密

在北京以打工为生的孙合林，近几日药箱告急。67岁的孙合林一个月前从老家山东到北京做木匠活，随身除了糊口的工具，还带着救急的降血糖药盐酸二甲双胍肠溶片。半年前他在家乡体检时查出2型糖尿病。药品是在一家县级人民医院开的。眼看药不够吃，孙合林在断药前一周拿着以前的药盒到药店买药。新药到手后，服用后孙却隐约觉得不对劲，血糖不降反升，心跳过快、呼吸不畅，高血糖的症状似乎重袭。

孙合林怀疑买到假药，于是到附近的社区医院咨询，结果发现药品名字相同，但来自不同的生产厂家——同样是“盐酸二甲双胍肠溶片”，一个是河北一家药厂生产，另一个来自贵州一家药厂。国家食品药品监督管理总局（下称食药监总局）官方网站显示，这两种药都是真药，拥有相同的产品名称，只是生产厂家与商品名称不同。孙合林不明白，“一样的名字一样的药，为什么效果不一样？”

同大部分患者一样，孙合林不了解中国制药界存在的一种公开的秘密：几十家甚至上百家药厂仿制、生产同一种药，药效却参差不齐。中国食品药品检定研究院（下称中检院）国际合作高级顾问金少鸿介绍，在治疗的关键时刻，不少医生倾向使用原研药，因为国产仿制药的质量与原研药存在差异。

制药业内人士估计，70％以上的国产仿制药药效与原研药存在差距。食药监总局药品认证管理中心处长李正奇撰文称，国产仿制药总体质量比原研药相差远，有的甚至是安全的无效药。

虽认为不能将所有仿制药药企一棍子打死，但齐鲁制药集团药物研究院院长张明会、绿叶制药集团法规与注册部总监由春娜在接受记者采访时也分别承认，国内部分仿制药存在研究不透彻、质量控制不严格以致药效不足的情况。

作者: litao2009 时间: 2015-10-8 11:15

仿制药与原研药的有效化学成分应该是一样的。原研药专利到期后，有效成分的分子结构、剂量和理化特性都会公开。比如，“伟哥”的有效成分细节甚至在百度百科都能查到。但是，使这些有效成分能成功地按时在人体内释放，才是药品发挥药效的关键。一粒药，在经过患者的消化系统时，需在适当时间崩解、溶化，释放出有效成分，被胃肠道吸收。

这个过程很有讲究：如果过速，可能导致有效成分吸收太快，血清浓度峰值过高，带来副作用，且药效不够持久；如果欠速，有效成分就可能来不及完全溶出就被排出，药效则发挥不出。这个过程就要依靠药品使用的辅料与制作工艺，这是药企研发极为核心的资产。

以德国拜耳公司生产的阿司匹林肠溶片为例，拜耳拥有独到的制剂技术，它可以使药品在专利过期后依然规避挑战，因为国内仿制药无法在工艺上实现使药品只在肠道溶解。“原研药厂商，一般拥有多个工艺配方的专利。”中国医药质量管理协会副会长孙新生对《财经》记者介绍，新药的专利期限是20年，而药企在化合物、原料药专利到期后，还拥有数年后才会到期的工艺配方专利，此举可使专利药的利用期限相应延长。

另外，药品的辅料更扮演着关键性角色。辅料，大部分是高分子材料，有一定分子量分布，而非单一成分，这意味着很难使用简单的含量指标检测它。因此，同一名称辅料，如果由不同企业生产，产品差别可能很大。有一些辅料品种，如出现一种或几种特定杂质，其在使用环境下就会产生不确定的药理作用，从而带来安全隐患。

美国食品药品监督管理局（FDA）规定，仿制药审批时，也需申报药品所使用的辅料，及辅料生产企业的生产规范证书（GMP）和检验报告（COA），提供分析数据。但中国对辅料的监管尚不严格。2006年出台的《药用辅料生产质量管理规范》中，没有实行强制认证。

一位浙江药企研发主管告诉记者，有的药企为节省成本，在药品审批环节，向监管部门申报质量较高的辅料厂商，进入生产环节时，就更换为廉价、质量次等的厂商。而在药品制成甚至上市前后，通常不会被要求再次检验。

中国是原料药的生产与出口大国，但是辅料的研发严重不足，新型药用辅料几乎全部依赖进口。张明会告诉记者，国内不少仿制药药企使用与原研药不同的辅料进行生产，这是导致仿制药与原研药药效差异的原因之一。

2014年9月轰动一时的“毒胶囊”事件就事发于辅料。案中，浙江一家药用辅料企业用工业明胶生产药用胶囊，进入制药企业，导致9000万粒铬超标毒胶囊流入市场。“毒胶囊”事件是辅料管控不严的极端事件。绝大多数由于工艺和辅料导致药效不足的仿制药，在生产与流通环节是低效药或者无效药。虽然这种药不致产生危害，但药效不够，既耽误治疗时机，也有可能延长患者的痛苦、病程。

比如，精神障碍疾病患者需要定期服用氯氮平，以使病情稳定在可控范围内，配合其他治疗方法实行诊治。氯氮平本身具有副作用，患者服用后会出现白血球降低的症状。一位制药业资深人士向记者透露，他们在研究中发现，服用国产氯氮平的患者中，很少出现白血球减少的情况，这说明该药的药效是不足的。精神障碍疾病患者如果不能得到有效药物的帮助，有些人会产生暴力攻击倾向，甚至有自杀行为。

绿叶制药集团法规与注册部总监由春娜告诉《财经》记者，对于治疗时间窗口宽的药品，如果药品本身药效不足，患者只要多服用一些就可以，对病情本身不会有多大影响，但针对一些特殊的病情，药效直接关系到病情的控制。

作者: litao2009 时间: 2015-10-8 11:16

审评标准的欠账

仿制药中不少药效不佳这一事实，已被监管部门、相关行业协会和多数制药企业承认。作为控制药品上市的门槛，药品的审评标准过低，当负首要责任。2000年以前，国内药界首要解决的问题是药品紧缺性，仿制药审批权掌握在各省卫生部门手中，此一“草莽时期”，仿制药获批相对容易。

涉及仿制药安全和有效性的审评标准过低，导致大批本来不具备生产仿制药能力和资质的企业也轻易拿到药品批号。在药品审批最疯狂的2005年，超过10000种药品通过审批上市，2006年达到顶峰。而这一时期的药品仍然是目前中国药品市场的主力。

北京一家药企研发负责人披露，他在2001年攻读博士学位期间，曾与两名合作者一夜之间通过文献拼凑，完成一种仿制药“研发”，后来将该药卖给一家药企并通过审批，至今还在生产、流通。

2007年《药品注册管理办法》修订，在一定程度上规范了仿制药的审批程序。不过，标准过低的问题仍未彻底解决。比如，是否选择原研药作为仿制对象决定了仿制药的药效，可是该办法允许在无法获得原研药时，可选用已上市的国产仿制药作为参照物再仿制。

拿仿制药作为仿制标准，很容易导致“越仿越不像”。孙新生称，药品仿制本难以达到与原研药100％一致，每一次仿制可能带来20％的误差累积，如果越仿越低，与原研药药效就相去越远。

《药品注册管理办法》允许拿仿制药做标杆，一定程度上是出于无奈。早期，进口药品难以获得，缺少获得原研药的合法途径，情非得已之下，只好允许药企以仿制药作为仿制标准。

但这一漏洞被众多药企利用。食药监总局药品审评中心特聘专家程鲁榕透露，像卡维地洛片、马来酸依那普利片等制剂，国内市场已有原研药，一些申报机构提交的试验却并未选用。FDA专门出版了一本“橙皮书”作为“金标准”，录入所有专利到期的原研药，规定仿制企业必须从中选择仿制对象。中国还没有类似的“金标准”。

对于仿制药药效的判断也出现歧路。判断仿制药与原研药药效是否一致，中国监管部门的主要依据是体外溶出曲线，如果仿制药体外多条溶出曲线均与原研药一致，则两者生物利用度一致的概率达90％。

体外溶出曲线的试验方法是，在容器中模拟出人的肠胃环境，然后投入药品，测量溶出曲线，这条标准可以使大量仿制药现出原形。据《中国医药报》报道，2008年国家评价性抽验中，发现按照当时的质量标准，首检仿制药几乎100％合格，然而没有一个仿制药品的体外溶出度曲线与被仿制药品一致，且相当一部分药品溶出曲线与原研药相差甚远。

孙合林的盐酸二甲双胍肠溶片，国内多家药厂生产，商品名称甚至都不一样。温州医学院附属第一医院药剂科主任药师张秀华对市面上常见的盐酸二甲双胍进行了对比研究，结果发现，6个厂家生产的普通片和4个厂家生产的缓释片含量均符合药典规定，但溶出参数差异明显。

严格的把关标准是将“生物等效性试验”作为必要指标，即需比对仿制药和原研药在人体内药物有效成分总体吸收程度和血液中能达到的最高药物浓度。这一实验被写入美国的“Hatch-Waxman”法案。

中国《仿制药品审批办法》也规定，申报药企需在第三方临床研究机构进行生物等效性试验。但这一事关仿制药生死的试验，却未被认真执行。调查显示，同一款仿制药送到国内不同实验室做生物等效性试验，参数可能会相差17倍，同一实验室之间的参数也可能相差3倍-4倍。

一位药业资深人士分析，数量众多的小药企为了得到药品批号，铤而走险，与第三方试验机构勾兑，修改试验数据。一场生物等效性试验的费用为30万元到60万元，对一些小医院来说，可能向药厂妥协，在数据上做手脚，甚至连试验对象的人数都不足。

企业上报药品审评部门的往往是好看的数据，因此，“生物等效性实验从没听说失败的，公开报道都是一次性成功”。上海市食品药品检验所副主任药师谢沐风告诉记者，由于在法规上信任第三方生物等效性试验结果，监管部门一般也不会进行复查审核。

如果上市与监管的标准低，大部分企业自然会依照最低标准实行生产，能减的成本尽量砍掉。谢沐风说：“要求20分可以及格，企业一般认为做到21分就可以了，做多了就觉得是浪费。”

药企前路

对中国仿制药药企而言，决定其生存的因素很大程度并非是药品药效，而仰仗于与医院的关系。不过，一旦药效被提上监管日程，也意味着淘汰低端仿制的生死关头来临。

事实上，对各国而言，仿制药皆不可或缺。美国仿制药协会报告显示，2013年仿制药为美国健康系统节约高达2390亿美元的经费，这一数据尚未将品牌药品公司面临仿制药竞争时打折等可能发生的费用下降考虑在内。

从公共政策角度看，仿制药可以让国人得到相对便宜的药品，降低医保支出。不过，艾美仕市场研究公司特约评论员文章称，按照国际市场的经验，仿制药的价格再低，也会保持在原研药价格30％左右。

遗憾的是，目前中国仿制药的价格只有原研药的10％。超低价格使企业不得不在质量上妥协。压缩中国药企利润的是手握用药权的医院。上述制药业资深人士表示，在药品的流通环节，医院处于强势地位，药企根本没有议价权，“中国药企的平均利润连15％都没有”。

研发一个仿制药品种，花费一般在50万－200万元，再加上生物等效的临床试验投入约50万－100万元；除这些成本，出厂价中还要加上审评的公关费用。出厂价区区几元，到患者手中或为数十元的药品，除17％税费，还包括配送公司6个－8个点的配送费，代理商30个点的费用，公关费约20％的费用，其主要用于打通医院的关节。这样药企不在质量上克扣很难获得预期利润。此外，一个药品往往面临几十上百家仿制，这使国产仿制药恶性价格战频起，也进一步挤压了利润空间。

2015年7月11日，食药监总局局长毕井泉公开表示，忽视质量疗效盲目追求低成本、低价格，只能诱导企业购买最便宜的原辅料、按最低的标准投料生产药品，其极有可能是安全无效的劣药，甚至假药。

价格战也集中体现在仿制药业的产业集中度低下。FDA针对美国在1999年—2004年中仿制药的价格与生产厂家之间的数量关系做过统计，结果显示，当仿制药厂家只有两家时，仿制药价格为原研药的52％；当生产厂家数目增至10家时，其价格降至原研药的26％；当生产厂家数目接近20家时，仿制药的价格仅为原研药的6％。

为了扭转诸多弊端，政府频频释放将对优质仿制药给予政策优惠的信号。国务院在《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》中承诺，“通过质量一致性评价的，允许其在说明书和标签上予以标注，并在临床应用、招标采购、医保报销等方面给予支持。”

按毕井泉的表述，未来对于与原研药疗效一致的药品，食药监总局会允许企业在药品外包装上印出明显标识，以便医生和患者识别选择。食药监总局副局长吴浈认为，质量提升以后的产品，价格肯定会提高，按照高标准生产，自然会抬高仿制药成本，“低价格就没有好药”。

有些药商已经有不如归去之感慨。“只做仿制药是没有前途的。”一家药企研发负责人五年前转战新药研发，现已有两个新药在审评名单中排队，他相信仿制药的发展潜力有限。迫于转型攻坚期压力，不少药企独辟蹊径，通过OEM贴牌或者自主品牌的方式把国产高质量仿制药打入了欧美等发达国家市场。这种类似于电子产品行业的代工生产能否为这些药企谋得生路，还有待观察。

作者: litao2009 时间: 2015-10-8 11:16

改革阻力重重

当经济体量和民生需求发展到一定阶段，变革必然产生。1962年美国国会通过药品修正案，首次提出药品不仅要“安全”，还必须“有效”。如今，中国正经历这一痛苦过程。上世纪末，中国开展对药品研究、生产、流通等环节实行质量管理规范的认证制度，从药品生产全过程加强药品质量安全控制。在那一轮整治中，药品审批实现地标升国标，药品生产企业实现GMP认证，药企由原来的7000多家缩减到4000多家。这些措施使仿制药的研制水平、质量和安全性显著提升。

安全性基本保障后，有效性开始得到监管部门与社会舆论的关注，这是近几年的趋势。2006年，钟南山院士在“两会”期间向药监部门发难，质问为何一时间出现如此多药号。此后，药监部门再度展开对药品行业的整顿，虽然淘汰了一些企业与药品，但整顿仍局限于质量控制。

自2007年以后，食药监总局收紧了仿制药的审批标准，新增仿制药的质量得以提升，但数量庞大的历史欠账，仍将仿制药的整体质量拖累在较低水平。

从2009年开始，国仿药的药效问题逐渐成为关注焦点。由春娜分析，媒体报道借助个别案例，将部分药品存在的问题上升为对整个行业的拷问，助推了监管部门整治的决心。为将药效欠佳的仿制药驱逐出市场，国务院在《国家药品安全“十二五”规划》中提出，对2007年前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，未通过评价的仿制药将被注销。食药监总局成立仿制药质量一致性评价工作办公室（下称评价办公室），负责具体实施上述规划。

据了解，其工作流程自下而上进行，先由评价办公室确定评价方法、标准等，省级药监部门负责资料受理、生产现场检查和抽样检验，评价办公室组织专家委员复查。然而，部门间既得利益者的博弈，使实质进展缓慢。评价办公室前期目标是完成75个基药品种，中检院至2015年4月20日初步完成34个品种的方法研究，经专家审核通过9个品种的评价方法，41个品种正处于方法研究阶段。这些工作按计划，本应在2013年至2014年完成。

按“十二五”规划，570种纳入国家基本药物目录和临床常用的化学药在2015年前完成。570种常用药品涉及2400家企业，3.3万个批号。业界的共识是，2015年的目标根本无法按时完成。

从技术上分析，仿制药一致性评价不存在难题。“日本已实行18年，技术很成熟，问题在于决策者能否下定决心。”一位地方仪器药品检验所官员对《财经》记者表示。1998年，由于仿制药药效低下，日本启动“药品品质再评价工程”，对于药效达不到要求的药品，管理部门给予企业一定时间，允许其二次开发，在这一时间内还无法完成的就必须撤销批号。

20世纪70年代，美国也通过生物等效性评价，淘汰了约6000种不合格药品。一旦动真格提升药效，就意味着要砍掉一大批不合格的药企。计划2015年完成的570种药品，每年为药品行业创造大量的产值。地方食品药品检验所的官员表示，“革命就要动既得利益者的奶酪，不规范的药厂将损失最大，而它们都是在当地很有影响力的企业，必然试图影响相关部门的决策者。”

持有仿制药批号的药厂，多是地方利税大户，解决当地就业问题，一直受到地方保护主义的庇护。中国医药联盟发布的一项“中国药企员工人数排行榜”显示，162家上市药企总人数近52万人，占中国总人口数的万分之四，表明2500人中就有一个医药人。

另一方面，一些药品行业协会、药企力推这项工作，辐射到政府部门的压力也大。中检院一名仿制药一致性评价工作负责人卸任后，在微信朋友圈感叹说，“终于可以睡个踏实觉了。”这引发明白个中缘由的友人纷纷点赞。中检院负责仿制药一致性评价工作标准制定与执行，该负责人所在的部门经常受到上级单位与媒体的质疑。“要推动这项工作，必须有一个正确的工作理念，是为了促进民众安全有效用药，而不能过多考虑药企的生死存亡。”孙新生说。

2015年下半年，相关部门动作频繁。7月22日，食药监总局启动药物临床试验数据真实性核查工作；7月31日晚，该局再发加快解决药品注册申请积压问题征求意见公告；8月18日，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，核心就是提高药品的质量，通过改革来促进医药行业产业的结构调整和转型升级。其中明确提出，力争2018年底前，完成国家基本药物口服制剂的一致性评价工作。届时，未通过评价的基药口服仿制药，可能不得上市。这显示了整顿仿制药的紧迫性。

上述药业资深人士估计，“一致性评价可能会刷下一大批药品批准文号。”而具有竞争力的企业也随风而动。齐鲁制药成立了一个旨在提高质量与药效的精品工程项目。评价工作由每个药品的原研发团队进行，原研药由各团队上报，负责采购的部门统一采购。张明会说，“要在原研方面投入更大精力与资金，因为审批将趋向严格，好的影响是，仿制药审批的速度有望加快。”

经历过几轮大型的整顿活动，可以预见很多靠以前的批准文号吃老本、缺乏创新和提升质量能力的药企，一旦失去批号也就被淘汰了。随之，参与仿制药的企业将减少。不过，张明会表示，对制药行业的整顿不能依靠一阵风或者疾风暴雨似的改革，而是要制定长久的、连贯的、科学规范的管理制度与规范。由春娜认为，接下来的标准制定与企业自查阶段也不能过急推进。

仿制药药效攸关全体国民的生命健康。自2015年7月以来，一场大刀阔斧的变革在中国药品行业风声雷动。然而，诸种弊端能否随药品市场的大洗牌得到清算与整顿，中国仿制药的药效问题能否迎刃而解，仍是一个巨大问号。

作者: litao2009 时间: 2015-10-8 11:20

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