肝胆相照论坛

标题: [AASLD2014]首个HBV核心蛋白抑制剂完成Ia期临床研究 [打印本页]

作者: 战天斗hbv 时间: 2015-3-10 19:18 标题: [AASLD2014]首个HBV核心蛋白抑制剂完成Ia期临床研究

本帖最后由战天斗hbv 于 2015-3-10 19:29 编辑

来自于医脉通网站翻译，感谢他们！
慢性乙型肝炎（CHB）仍是导致肝脏相关性死亡的首要原因。虽然口服核苷（酸）疗法可预防肝脏疾病的进展，但需要终身服药。由于HBV核心（衣壳）蛋白在病毒复制和持久性的多重作用，HBV核心蛋白抑制剂通过抑制HBV DNA复制、病毒组装、补充cccDNA和肝脏再感染循环，具有提高持久应答率的潜力。 NVR3-778是一种HBV核心蛋白抑制剂，在体外抗HBV活性类似于强效核苷（酸）。我们报告了NVR3-778的剂量范围首次临床Ia期研究，完成于2014年7月。

研究方法

评估40名成年志愿者的NVR3-778安全性和药代动力学（PK），年龄在18-65岁（88％为白人，男性）。开始时，连续8个受试者队列接受单一口服剂量的NVR3-778（50，150，400或800mg）。在每个队列中受试者被随机分为主动NVR3-778胶囊组（6例）或安慰剂组（2例）。所有单一剂量队列的耐受性令人满意，所以最后8个受试者多剂量队列接受每日一次200 mg 14天。安全性评价包括不良事件（AES）、体格检查和与安全性有关的临床实验室（血液学、血清化学和尿液分析）。分析浓缩血浆样品进行PK评估。

研究结果

所有剂量队列的NVR3778耐受性令人满意。没有危急或严重的临床不良事件;所有受试者完成了他们的研究剂量和研究评估。没有明显的与主动研究药物治疗和安慰剂相关的AES或实验室检查结果异常，没有与研究药物剂量或治疗时间（14天和1天）相关的AES或实验室检查结果异常。临床AES一般为轻度（1级），除了2例考虑与研究药物无关的2级AES。实验室结果异常少见、短暂性、轻度（1级），并考虑与研究药物无关。PK结果显示NVR3-778口服剂量的大剂量相关性全身性暴露（C max，AUC）。200mg剂量时达到最大值， NVR3-778的24-hr最低浓度超过50％，高于细胞培养时NVR3-778的HBV抑制浓度。

结论

NVR3-778可能是临床试验最先进的首个HBV核心蛋白抑制剂。 NVR3-778口服给药在所有剂量水平（50-800mg）耐受性均良好。 PK结果表明，每日一次200mg剂量可提供足够的NVR3-778浓度来延长CHB患者的HBV抑制。 NVR3-778目前已经进展到HBV患者的1b期试验。

作者: 战天斗hbv 时间: 2015-3-10 19:35

我再鬼扯一句，衣壳抑制剂绝对是走得通的，效果多大不好说，至少有效果，同理可说明，莫非赛定一定可以上市，静候佳音就ok了，隔壁帖子也说明了鸡尾疗法是有作用的，比单药好多了，现在就是巧妇难为无米之炊，等各种靶点药物上市后，做临床医学的专家才有武器啊，现在就干扰素和核苷类，妈蛋的搞个排列组合都不行

作者: hao2014 时间: 2015-3-10 23:09

你又不淡定了

我觉得不如讨论一下如何凑足药费吧?

不知道现在搬砖行情如何?

作者: StephenW 时间: 2015-3-10 23:15

回复 hao2014 的帖子

http://hbvhbv.info/forum/thread-1386669-1-1.html

作者: 战天斗hbv 时间: 2015-3-11 05:54

回复 hao2014 的帖子

先cure、钱的事单说、老话说得好、用钱就能解决的问题、通常不是啥大问题、君不见隔壁丙肝论坛、这几个月可有一个说话的？hbv能治愈后、咱们肯定能得到治疗、也就不用在这扯淡了！哈哈！

作者: Tektronix 时间: 2015-3-11 09:24

回复战天斗hbv 的帖子

有道理，钱能解决的事就不是事，大不了上阿三的药呗。

作者: 阳光醉人 时间: 2015-3-11 09:28

只要能根治，砸锅卖铁也要治啊！发病后才发现没有什么比健康的身体重要！

作者: hao2014 时间: 2015-3-11 10:27

各位都是土豪
到时候拉兄弟一把

作者: 我的滑板鞋 时间: 2015-3-11 15:03

那时候就看解药能不能以可以接受的价格及时传入中国大陆了
估计还得去印度

作者: 高高山顶立 时间: 2015-3-11 19:05

印度也不是马上就能仿制的，得有个时间差吧，还得申请，求人家给配方吧

作者: 战天斗hbv 时间: 2015-3-11 19:33

本帖最后由战天斗hbv 于 2015-3-11 19:39 编辑

楼上各位，药还没有，就想着仿了，这个板块也有业内人士看的，你们不怕研发人员甩手不干了？哈哈，开个玩笑，不过，就我个人来说，如果市面上有两种hbv治愈药物，一种原装、一种仿制、我选择花更多的钱买原装的，hbv真的改变了我的人生、这可不是像感冒那样的小病、如果真的能研发出治愈药物、我会很感谢这家公司的、可以说是感恩、多掏的钱是他们应得的，不光是对研发的肯定与尊重、更是我自己的救赎、因为多亏了能治愈、我的人生会有阳光。说白了、生病后才觉得、钱、不重要、健康更重要

作者: HBVCURER 时间: 2015-3-11 19:58

对于capsid assembly inhibitor，从研发的层面来说，难度并不算大。目前主要的问题是，大公司的动力不足。基于现有的数据，大家基本的预期是，核衣壳组装抑制剂相比较现有的一线核苷类药物恩替卡韦和替诺福韦，很难表现出特别的优势，所以可能不容易说服医生/患者使用。可以说，现在的药物候选，如果不能明显降低HBsAg或者cccDNA的水平，基本上公司是不会买账的。所以现在NVR3-778也在拼命的寻找蛛丝马迹，希望可以在抑制cccDNA形成及诱导免疫反应这两方面有新的发现。希望他们好运。

作者: 战天斗hbv 时间: 2015-3-11 20:09

回复 HBVCURER 的帖子

问题一：按您的说法、莫非赛定上市的可能性非常大罗？因为国内的不透明、只知道莫非赛定现在三期、明年销售；
问题二：大公司不考虑鸡尾吗？多一种靶点的药物不好吗？当然，我知道我想到了的问题，大公司管理层肯定也想到了

作者: HBVCURER 时间: 2015-3-11 20:36

回复战天斗hbv 的帖子

莫非赛定在国内上市应该是板上钉钉的事，而且相信会被当作典型来宣传。作为本土公司，确实有积极的意义，具体不细说了。

多一种不同靶点的药物当然是好事，但眼下的核苷类药物在抑制病毒复制方面表现足够好，耐药性也不再是大问题，相比之下capsid inhibitor目前没有看到有特别显著的优势。也就意味着，联合治疗时，核苷类和capsid inhibitor的效果基本上是重叠的。当然，如果后期的临床实验能观察到HBsAg/cccDNA的降低，那么情况就完全不同了。到那个时候，大公司一定会立即跟进的。

作者: 战天斗hbv 时间: 2015-3-11 20:41

回复 HBVCURER 的帖子

非常感谢您的回复对于我们这种外行解释的非常详细。
另本版块还出现过一种说法、即核苷类是竞争型抑制剂、衣壳抑制剂则不是、即衣壳抑制剂从原理上来说可以做到安全停药、不反弹、这是比核苷类先进的地方、而且动物实验也证明了这点、您怎么看？这个说法是真的吗？

作者: newchinabok 时间: 2015-3-11 20:54

回复 HBVCURER 的帖子

你不懂核衣壳药和恩替，替诺本质区别

作者: HBVCURER 时间: 2015-3-11 20:57

战天斗hbv 发表于 2015-3-11 20:41
回复 HBVCURER 的帖子

非常感谢您的回复对于我们这种外行解释的非常详细。

基本上可以安全停药不反弹只有两种可能性，1. cccDNA被清除/沉默；2. 自身免疫反应被激活并成功控制病毒感染。除此之外，停药后反弹都是不可避免的。根据现有数据，没有证据表明两种药物有本质差别，这和是否是竞争性抑制没有关系。

作者: newchinabok 时间: 2015-3-11 20:57

回复 HBVCURER 的帖子

让StephenW给你说一段核衣壳抑制剂

作者: HBVCURER 时间: 2015-3-11 21:05

newchinabok 发表于 2015-3-11 20:54
回复 HBVCURER 的帖子

你不懂核衣壳药和恩替，替诺本质区别

呵呵，我知道这么说很没劲，但我参与过两家TOP5制药公司两组独立的核衣壳抑制剂研发项目，我想我还不至于这么白痴搞不清两者的本质区别。

但还是谢谢提醒

作者: 战天斗hbv 时间: 2015-3-11 21:07

本帖最后由战天斗hbv 于 2015-3-11 21:11 编辑

回复 HBVCURER 的帖子

是我没说清楚、我说的安全停药不反弹是指：DNA阴性，转氨酶正常为治疗终点、停药、并且不反弹、现有的核苷类如果停药会很危险，转氨酶爆发死亡的事情都有，怎么说呢，就是治疗到非活动性HBV携带者的状态不反弹。
像我本人就是非活动性携带者、但是体内肯定有cccDNA、免疫也没有激活

您认为这种治疗终点，衣壳抑制剂能达到吗？如果可以，我觉得比起核苷类还是有进步

作者: newchinabok 时间: 2015-3-11 21:10

本帖最后由 newchinabok 于 2015-3-11 21:10 编辑

oncore开发直指衣壳抑制剂，是在hbv复制机理研究上，sw说一段

作者: 战天斗hbv 时间: 2015-3-11 21:12

还有个问题、本文的nvr1221明显比莫非赛定慢、怎么说是第一种呢

作者: HBVCURER 时间: 2015-3-11 21:27

战天斗hbv 发表于 2015-3-11 21:07
回复 HBVCURER 的帖子

是我没说清楚、我说的安全停药不反弹是指：DNA阴性，转氨酶正常为治疗终点、停药、 ...

我明白你的意思。
对于核苷类药物，一般的建议是长期甚至终生服药。但在现实中，如果患者接受治疗后应答良好，DNA转阴ALT正常并实现HBeAg的血清学转换，也就是传统上所谓的“大三阳”转为小三阳，那么在这些指标维持稳定一段时间之后（1-3年），可以考虑停药，这个需要医生根据具体的患者状况例如HBsAg定量动态结果及治疗史来综合判断，EASL/AASLD指南上也都有相应的说明。我个人的经验是，这种情况下，停药复发的几率并不高。我们现在也在几个不同的国家和地区进行很大规模临床实验，希望可以找到更多更可靠的biomarker来预测停药后患者的病毒学及免疫学反应，帮助一部分患者摆脱终生服药的负担。

回到衣壳抑制剂，至少目前我还没有看到在其停药规则上，和核苷药物会有什么不同。衣壳抑制剂相比核苷药物是否能够显著提升HBeAg血清学转换的几率，这个就需要后续的临床数据来解答了。还是那句话，目前没有证据表明相比核苷药物，会有明显的差异。

作者: 中国先生ws 时间: 2015-3-11 21:43

回复 HBVCURER 的帖子

那您觉得现在那个药最有希望治愈？

作者: 重韧 时间: 2015-3-11 21:50

回复战天斗hbv 的帖子

你还在免疫耐受期，就在这里担心了。。。

作者: HBVCURER 时间: 2015-3-11 22:02

中国先生ws 发表于 2015-3-11 21:43
回复 HBVCURER 的帖子

那您觉得现在那个药最有希望治愈？

目前看来，靠单一药物治愈乙肝的难度很大，联合治疗可能在所难免。

联合治疗无外乎以下几个步骤/选择。1. 核苷类似物/核衣壳组装抑制剂（最大程度抑制病毒复制以阻断新感染）；2. siRNA/HBsAg抑制剂（显著降低HBsAg载量，这个目前看来是关键所在）；3. 免疫调节剂/治疗性疫苗（在实现1或2的前提下，激活免疫反应尤其是T细胞免疫）；4. 免疫检查点阻断剂（帮助打破HBV感染所诱导的免疫耐受，为3提供最佳的反应条件）；5. 大杀器，直接杀灭感染细胞（非特异性的药物如Birinapant，特异性的如CAR-T细胞治疗）。

究竟哪种新药最先上市，哪种组合最先产生显著效果，不妨拭目以待了。

作者: 战天斗hbv 时间: 2015-3-11 22:02

回复重韧的帖子

怕死，怕可能会发病，怕发病那天，依然没有治愈药物

作者: 中国先生ws 时间: 2015-3-11 22:03

回复 HBVCURER 的帖子

谢谢回答

作者: StephenW 时间: 2015-3-11 22:11

回复 HBVCURER 的帖子

"NVR3-778也在拼命的寻找蛛丝马迹，希望可以在抑制cccDNA形成"
只想补充，核心抑制剂高的期望.
Figure 3 depicts the potential contributions of NVR 3-778 to the functional cure of CHB infection through inhibition of the HBV Core dimer. The biological activities of HBV Core that are required for HBV persistence include:

Core dimer is the building block for assembly of the viral capsid. Core Inhibitors promote the formation of abnormal, dysfunctional viral capsids and thereby block production of infectious virus progeny.
The viral capsid can exit the hepatocyte or traffic back to the nucleus to replenish and maintain a stable number of cccDNA molecules. Core Inhibitors can also block cccDNA replenishment and contribute indirectly to inhibition of HBV replication.
Core binds the promoter regions of interferon stimulated genes (ISG) in the host chromosome to inhibit ISG expression and suppress the host innate immune response. Core Inhibitors that can induce ISG expression may restore the anti-HBV host innate immune response, leading to non-cytolytic clearance of infected hepatocytes.
Core binds cccDNA and maintains the mini-chromosome in a transcriptionally active state, thus allowing continuous production of new virus. Core Inhibitors that can prevent binding of Core to cccDNA will silence the cccDNA mini-chromosome. Silencing of cccDNA can prevent production of virus progeny and may restore host anti-HBV immune response.

Core Inhibitors have the potential to inhibit all of these activities. Complete suppression of infectious virus production and restoration of host innate immune response could lead to enhanced elimination of infected hepatocytes and, thus, greater functional cure rates in patients with chronic infection.

图3描述了NVR 3-778到CHB感染的功能治愈通过抑制HBV核心二聚体的潜在贡献。 HBV核心的所需要的乙肝病毒的持久性的生物活性包括：

芯二聚体是积木为病毒衣壳的组装。核心抑制剂促进变态，不正常的病毒衣壳的形成，从而阻断感染性病毒的后代。
病毒衣壳可以退出肝细胞或交通回细胞核以补充和维持cccDNA的分子的稳定数目。核心抑制剂还可以阻止cccDNA的补充，并有助于间接抑制HBV的复制。
芯结合的干扰素刺激的基因（ISG）在宿主染色体上的启动子区域，以抑制ISG表达并且抑制宿主先天免疫反应。核心抑制剂，能诱导ISG的表达可以恢复抗HBV宿主天然免疫反应，导致感染的肝细胞的非溶细胞间隙。
芯结合的cccDNA并保持微型染色体中转录活性状态，因此允许连续生产新病毒。核心抑制剂，可以防止核心结合cccDNA的会沉默的cccDNA的迷你染色体。 cccDNA的沉默可以防止生产病毒的后代，并可能恢复承办抗HBV免疫反应。

芯抑制剂具有抑制所有这些活动的潜力。感染性病毒的生产和恢复的宿主先天免疫反应的完全抑制可导致增强的消除感染的肝细胞的，因此，更大的功能的治愈率在慢性感染。

作者: 战天斗hbv 时间: 2015-3-11 22:13

本帖最后由战天斗hbv 于 2015-3-11 22:15 编辑

1. 核苷类似物/核衣壳组装抑制剂（最大程度抑制病毒复制以阻断新感染）；get
2. siRNA/HBsAg抑制剂（显著降低HBsAg载量，这个目前看来是关键所在）；arc520还凑合，差不多能用？后续还有aln-hbv和tkm-hbv
3. 免疫调节剂/治疗性疫苗（在实现1或2的前提下，激活免疫反应尤其是T细胞免疫）；GS9620加大剂量试试看？吉利德不会这么水吧后续还有gs4774
4. 免疫检查点阻断剂（帮助打破HBV感染所诱导的免疫耐受，为3提供最佳的反应条件）；
5. 大杀器，直接杀灭感染细胞（非特异性的药物如Birinapant，特异性的如CAR-T细胞治疗）。birinapant有可能直接成功呢？谁也说不好啊

综上所述，引用HBF的说法，3年内突破，我看有可能，毕竟1和2 是目前已经能看到了

作者: newchinabok 时间: 2015-3-11 22:20

我们也许低估hbv，也许高估hbv，打比方，一瓶老白干喝醉了人，现在商店没货，也许5瓶啤酒也能搞醉人，何不试试，也许都高估hbv这个敌人

作者: newchinabok 时间: 2015-3-11 22:24

很喜欢sw发言，你给了我们希望，虽然希望是那么渺茫，但是我们内心不在彷徨，我相信路就在我们脚下，成功就在不远的远方

作者: HBVCURER 时间: 2015-3-11 22:25

StephenW 发表于 2015-3-11 22:11
回复 HBVCURER 的帖子

这个图在不同的场合已经看过很多遍了

一句话，“看起来很美”，但一切都只是hypothesis。我很希望能看到关于NVR 3-778体现出这些不同的作用机制的相应实验结果来印证，动物模型的临床前数据即可，但很可惜。。。希望在Phase II阶段能够看到大逆转吧，到时我估计这个公司会以一个好价格被收购。

作者: 中国先生ws 时间: 2015-3-11 22:25

回复 newchinabok 的帖子

我也觉得不同靶点的药联用一定会有不错的效果

作者: newchinabok 时间: 2015-3-11 22:28

上市就要试一把，不想那么多，birinapant如果效果说得过去就应该上市。

作者: StephenW 时间: 2015-3-11 22:32

回复战天斗hbv 的帖子

4. 免疫检查点阻断剂（帮助打破HBV感染所诱导的免疫耐受，为3提供最佳的反应条件）

这些免疫检查点抑制剂已经存在，并批准为癌症治疗, 但对于治疗HBV, 副作用可能是不可接受的.
不要忘了cyclophilin inhibitor.

作者: StephenW 时间: 2015-3-11 22:35

HBVCURER 发表于 2015-3-11 22:25
这个图在不同的场合已经看过很多遍了

一句话，“看起来很美”，但一切都只是hypothesis。我很希望能 ...

因此是期望.

作者: HBVCURER 时间: 2015-3-11 22:38

本帖最后由 HBVCURER 于 2015-3-11 22:44 编辑

StephenW 发表于 2015-3-11 22:32
回复战天斗hbv 的帖子

4. 免疫检查点阻断剂（帮助打破HBV感染所诱导的免疫耐受，为3提供最佳的反应条件） ...

安全性确实是一个核心问题，但是最终取决与你怎么优化，安全性实验其实已经完成了，副作用没有夸张到不可接受的地步，涉及机密就不细说了：）HBV的免疫治疗和肿瘤免疫治疗面临的挑战本质上非常类似，肿瘤免疫的问题解决了，HBV免疫治疗自然就不远了。

cyclophilin inhibitor本质上还是算作免疫调节剂了。

作者: StephenW 时间: 2015-3-11 22:54

回复 HBVCURER 的帖子

OCB-030 is an orally available, sangamide-based, second generation cyclophilin inhibitor with a well-differentiated preclinical profile when compared to other cyclophilin inhibitors. Data presented in April at The International Liver Congress™ 2014, the annual meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL), indicated that OCB-030 may inhibit the hepatitis B virus by two mechanisms in vitro. First, the data indicated that OCB-030 directly inhibits several stages of viral replication in liver cells. Second, the data indicated that OCB-030 may act indirectly by strengthening the host immune response via IRFs, including potent inhibition of an interaction between cyclophilin A and IRF9, a key component of the Jak/Stat pathway. Data also indicated that the risk of developing resistance, a significant clinical problem with current therapies for hepatitis B, is very low with OCB-030.
OCB-030是一种口服用，sangamide为主，第二代环素抑制剂与分化良好的临床前轮廓相对于其他亲环蛋白抑制剂。在国际肝病会议™2014年，欧洲协会为肝脏（EASL）的研究年会上介绍了4月份的数据，表明OCB-030可通过体外两种机制抑制乙肝病毒。首先，数据表明，OCB-030直接抑制病毒复制的数个阶段中的肝细胞。第二，该数据表明，OCB-030可间接通过加强通过脉冲响应函数的宿主免疫反应，包括亲环素A和IRF9的JAK / STAT途径的一个关键组成部分之间的相互作用的强效抑制起作用。数据还表明，显影性的危险，一显著临床问题与目前的治疗方法为乙型肝炎，是非常低的与OCB-030。
由于cyclophilin inhibito目标是宿主，副作用的危险因素.

"副作用没有夸张到不可接受的地步" - 一位专家告诉我这个, 希望你是对的.

作者: HBVCURER 时间: 2015-3-11 23:28

回复 StephenW 的帖子

OCB-030我还没有做完深入的调研，说它完全是免疫调节剂可能有点草率。官网的说法是1. contribute to immune system stimulation，也就是免疫调节剂了。2. In addition to its immunomodulatory properties, OCB-030 had direct-acting antiviral characteristics in preclinical studies。这里我不特别理解的是，作为宿主蛋白的特异性抑制剂，是如何作为DAA直接抑制病毒复制的。不清楚是表述的问题还是另有蹊跷，有点意思。

PD-1/PD-L1 antibody用于治疗慢性乙肝，首要问题之一就是安全性问题，很多业内人士会有担心，这绝没有错，算是免疫相关制剂用于临床所面临的共同问题，也是为什么GS-9620在Phase I阶段所用剂量远低于黑猩猩实验的根本原因。如何将PD-1/PD-L1 antibody的作用限制在被感染的肝脏组织范围内，可能会是未来重要的研发方向。我个人对此是很乐观的。

作者: 战天斗hbv 时间: 2015-3-12 05:43

本帖最后由战天斗hbv 于 2015-3-12 05:44 编辑

感谢楼上几位的非常有内涵、非常深入的讨论、感谢分享！获益匪浅！

作者: 演武 时间: 2015-3-12 08:57

虽然我看不懂，但是我知道了有新药在研发中，现在抗病毒的效果不好，一旦有新药，无论花多少钱，我都会尝试的，无论哪家公司研发出来都心怀感恩。

作者: Tektronix 时间: 2015-3-12 09:54

回复战天斗hbv 的帖子

我也会永远记住并感恩这家能彻底治愈我乙肝的公司的。

作者: newchinabok 时间: 2015-3-12 16:54

本帖最后由 newchinabok 于 2015-3-12 17:00 编辑

我对核衣壳抑制剂和核苷药的看法：

核衣壳抑制剂和核苷药不是敌我的关系，不是有它没我，有我没它的关系。是不同靶点，互相配合抑制病毒的关系。所以不需要非要分谁优谁劣，因为它们是不同类的药。核苷药有优劣如拉米和恩替，替诺。

评价抗病毒药，不能用生化指标，肝功能，dna，耐药，停药之类，这是临床

要用分子生物学，机制来深入分析药物作用。如用这些来看，核衣壳抑制剂值得期待，因核苷药有很大的不足和局限。
Adam Zlotnick, PhD做了大量研究，郭海涛团队也写了很多论文，核衣壳抑制剂是目前替诺，恩替无法达到的作用，是不可或缺的作用

作者: HBVCURER 时间: 2015-3-12 17:49

回复 newchinabok 的帖子

"核衣壳抑制剂是目前替诺，恩替无法达到的作用，是不可或缺的作用"，这点在医学病毒学界尤其是临床医生那里完全得不到认可，或者说，一线医生并不买账。分子生物学机制说的再漂亮，临床上不能提高HBV DNA转阴率，不能提高HBeAg/HBsAg的转阴率，一切都是白搭。学术界发paper当然没问题，但大药厂没有特别大的兴趣和动力。对患者而言，要看的核心和关键自然不是分子生物学机制，而是实实在在的疗效，生化指标，肝功能，dna，耐药，停药之类，真实的临床指标。我不反对分子生物学机制很重要，这是新药开发得以起始的关键，但没有相应的临床实验证据，这些所谓机制就压根站不住脚。为什么很多药物候选在细胞实验甚至动物实验阶段看起来很完美，一到了临床实验阶段就完全不是那么回事了？如果仅仅从分子生物学的所谓机制角度来分析，这些药物早就应该上市了，可是实际上呢？

核苷药有很大的不足和局限，这说法没错。但这些不足和局限，核衣壳抑制剂也面临着同样的问题。核衣壳抑制剂有他的独特性，这点我不否认，早在多年前，拜尔制药推出第一代核衣壳抑制剂Bay41的时候，确实被寄予厚望，原因就是前面所提到的这些理论上很美好的机制。Roche作为研发型制药公司的翘楚，也在这一领域跟进了多年。Gilead也同样曾经尝试过。这些大药厂，论能力和财力乃至意愿上，都远强于目前进入临床实验阶段的小公司，他们的起步甚至还要更早，但为啥至今没有进入临床的动作或者甚至放弃了相关的研发流程？是他们傻吗？这里其实就没必要多说了。公司研发和大学发paper，真的是两个概念。

多一种药物，多一个选择，这同样也是我的观点。如果新药出来之后能有比核苷更好的效果，或者可能作为联合核苷药物治疗以达到更好的效果，当然是好事，也是大家所期待的，我仅仅是说根据现有的数据，并没有明显体现出这一效果来。假如临床抗病毒效果不能优于恩替或者替诺，但价格更便宜能完全国产化，那也是一件有益于以部分患者的事情，对此我毫不质疑。

作者: newchinabok 时间: 2015-3-12 18:28

一切事实说话，你我说都不算，你说的也许，也未必。等不久在讨论吧，但我还是很愿意听你的见解，希望多多交流

作者: 菲凡 时间: 2015-3-12 22:04

回复 HBVCURER 的帖子

请问什么时候有针对肝功正常的大三阳患者有效的药

作者: HBVCURER 时间: 2015-3-12 23:54

对于肝功正常的大三阳携带者，目前是否需要接受治疗医学界存在一定的争议。越来越多的激进派认为对于HBV DNA载量较高的大三阳携带者而言，即便肝功正常，仍然存在显著增高的风险发展为肝癌，考虑到目前的一线核苷类药物的耐药性及安全性问题相比第一代核苷药物有了非常显著的提升，因此可以考虑对这部分携带者起始抗病毒治疗。但经典派认为，对于免疫耐受期的大三阳携带者而言，核苷类药物抗病毒治疗尽管可以使DNA转阴，但由于免疫系统处于沉睡状态，即使治疗也几乎很难实现HBeAg的血清学转换，也就意味着需要终身服药不能停药，考虑到风险收益比已经治疗花费等因素，不建议对这部分携带者起始抗病毒治疗。经典派目前仍然是主流观点写入了各家肝病学会的各种指南里。

其实我本人还是有点偏向激进派观点的。先抗病毒治疗起来把DNA转阴消除潜在隐患，同时等待新药上市给予病毒最后一击。当然，具体必须根据患者的其他指标和具体情况来斟酌。我原先所在的医院就正在参与相关的临床实验。

回到你原本的问题。什么样的药物可以让医生毫无疑议的立即考试抗病毒治疗无视ALT的变化?或者换句话说什么样的药物能显著提升大三阳携带者治疗后的HBeAg乃至HBsAg血清学转换几率?这是个非常好的问题。我目前没有很靠谱的答案给你，原理上讲，我认为ARC520为代表的siRNA药物和Birinapant之类的直接靶向被感染细胞的药物，相比GS9620为代表的免疫调节剂，应该有更好的机会。

作者: newchinabok 时间: 2015-3-13 08:13

本帖最后由 newchinabok 于 2015-3-13 08:18 编辑

我对核苷药的看法：

肝功能不正常患者，临床建议用核苷和干挠素（无奈的选择），用拉米，阿德。耐药，谢天谢地，出了恩替，替诺，恩替耐药极低，替诺8年不耐药。病人和所谓一些无知的临床医生陶醉，或者叫温水煮青蛙，认为完事大吉，说什么终生用药。

核苷药的危机：1 核苷药使用时间不长，恩替，替诺使用时间更短，恩替十年耐药多少，我们无法知道，替诺8年不耐药，十年会不会耐药，替诺会不会0耐药，我们无法知道，如果替诺发生耐药，恩替也耐药，全世界有多少人，会是何结局？

2 肾病患者以前多耐药，又必须用替诺，又不能用时，会是何结局？

3.用替诺，发生肾损害，替诺不能用，会是何结局？（谢天谢地，骆老说替诺对中青年没看见肾损害，又来了TAF，还发明强效300倍的升级版替诺，最大限度不耐药）又有资本陶醉一番，

其时医药界不投资研发核苷药，就是对核苷最好的回答.

说说核苷药的好话：

我用替诺，有人说贵，我说并不贵。单价贵，2017国产化，2015-2017总价并不贵，替诺极具性价比，之强效就是一瓶老白干，前用拉米后用，替诺。总疗程，核苷药可降hbsag，降百分之90以上，几个月时间用替诺，降hbsag就更快，我们不怀疑，核苷药也可降ccdna，即使这样，核苷药还是偏师角色，不是主力。

我们把目光投向新药，这波新药，都是青苗阶段，哪个会长成大树，谁也回答不出，不是分析，就是猜测，无非就是个话题，谈资，也是一种希望，也是自己给自己的鼓励。但2015是给大家一个答案的时后到了，2015下半年，我们再谈谈莫非赛定，NVR3-778,gs9620,arc520，birinapant等等，到时后大家就知哪个会长成大树

作者: 阳光醉人 时间: 2015-3-13 09:09

回复 newchinabok 的帖子

谢谢！

作者: 咬牙硬挺 时间: 2015-3-13 10:59

回复 HBVCURER 的帖子

欢迎入驻论坛，非常关注你的观点！

作者: HBVCURER 时间: 2015-3-13 11:51

回复 newchinabok 的帖子

说实话，你对核苷药物的这些看法，基本上没有一条站得住脚，当然你可以不认同医学界的共识，但是如果觉得临床医生无知，我认为还是应该谨慎谦虚一点，至少留点口德，一知半解比无知更有害，偏见更是如此。sorry，我说话比较直。

1. 耐药问题。耐药出现的机制，是对病毒复制的不完全抑制催生出对药物不敏感的突变的定向选择。如果对病毒复制100%抑制，那就不存在耐药问题。当然，目前的药物无法100%抑制病毒，但药物稳定抑制病毒越久，耐药出现的可能越小。有兴趣可以去看看EASL/AASLD关于恩替出现耐药的图谱，在第一年约0.2%，第二年有约1%的患者出现耐药，此后，直至今日五年八年甚至更久，这个1%保持不变，知道是什么原因吗？替诺的情况，至今0%，这又说明什么？就是我前面说的耐药机制。那假如要问十年后呢，二十年后呢？是否耐药我想已经不用去考虑了，那个时候应该不存在这个问题了。

2和3完全是自己树靶子自己打。现在全世界数百万病人在接受恩替/替诺治疗，经验的总结不比自己乱拍脑袋瞎琢磨靠谱？就算信不过国内的医生，WHO的专家意见总可以参考吧，他们可不全是你眼中无知的临床医生。

作为医药界人士，我可以负责任的告诉你，医药界尤其是大制药公司不继续投资研发核苷药，根本原因是因为恩替/替诺作为核苷药物的标杆，基本上已经很难超越了，自然没有动力了，但同时你也知道Gilead本身还在继续开发TAF，因为专利到期的问题。但是在某些国家比如韩国，仍然在政府支持下自行开发替诺的类似药物，目的是本土化低价化同时推进国内的研发水平。

眼下的这波新药，说的不谦虚点，外行可以看看热闹，业内人士则不能只看报告瞎猜测。NVR3-778,gs9620,arc520，birinapant，你说的这些，可以告诉你的是，基本上任何一家有HBV项目的大制药公司都有自己的团队跟进。尤其是NVR3-778,gs9620这类结构式早已公布的小分子药物，花不了几天就可以自行合成出来，细胞模型动物模型上走一遍，再和自己的产品线一比较，大家的心里基本就都有数了，有经验的团队就可以根据这些结果作出重要的战略调整，是跟进，是放弃，还是直接考虑收购，这些结论将直接导致数亿甚至上百亿资金运作的决策，绝非仅仅依靠猜测而已。例如ARC520，前后数次传出被几个大制药公司潜在收购的“绯闻”，他能不能成功，能走到什么程度，其实这些大公司内部心里一本明帐。但这些毫无疑问都是公司机密。

套句流行语：曾子曰，你以为你以为的就是你以为的？谈资也好，话题也罢，确实也是我参与讨论的一个原因，毕竟考虑到失业之后转型的问题，呵呵，也想和市场及消费者沟通一下，了解一下客户的真实想法。但你说临床医生无知，无论出于任何角度，我不能忍，呵呵。

作者: newchinabok 时间: 2015-3-13 12:58

回复 HBVCURER 的帖子

你都不看好，你说说你看好的药？我更想知道。

你对核苷药看法我也希望在我身发生，长期控制，长期不耐药，不发生hcc，自然生老病死。有多少人敢赌一下

作者: newchinabok 时间: 2015-3-13 13:01

2 肾病患者以前产生多耐药，又必须用替诺，又不能用时

3.用替诺，发生肾损害，替诺不能用

你能给个建议吗？

作者: newchinabok 时间: 2015-3-13 13:09

本帖最后由 newchinabok 于 2015-3-13 13:22 编辑

我找了全国有名肝病专家，够临床的，还有许多，建议我不吃替诺，吃拉米，我说耐药怎么办，他没有回答，骆老说替诺好，你给我建议？我说一些临床医生不是全部，你不要激动，不是吗？

作者: 高高山顶立 时间: 2015-3-13 14:01

用拉米？用恩替不好？

作者: HBVCURER 时间: 2015-3-13 14:05

本帖最后由 HBVCURER 于 2015-3-13 14:19 编辑

回复 newchinabok 的帖子

所以我之前说你明显误读了我的意思。

对于各种新药，我从来没有“都不看好”，前面的几个帖子说的很清楚了，靠单一药物最终解决问题，我认为不可能。大概率必须通过在抑制病毒复制及HBsAg滴度的前提下充分激活免疫反应来诱导病毒清除。目前的新药没有一个是“完美的”，但恰当的组合有可能达到目标。这应该算说的很明确了吧。至于信不信，那每个人都有判断的能力和自由。

至于你说的两种涉及肾病患者如何治疗情况，需要具体综合患者的实际情况作出不同的治疗策略。我简单说三点：
1. HBV感染本身即会导致肾脏损伤。选择合适的抗病毒治疗有可能缓解HBV感染伴随的肾损伤/肾病。
2. 相当大比例的药物都存在潜在的肾毒性，肾病患者在选择合适的抗病毒药物时需要特别小心。恩替和替诺的肾毒性在现有的所有抗感染药物中，甚至相比其他慢性病药物，表现算相当不错的，现有各种HBV新药的潜在肾毒性能否优于恩替/替诺，我本人并不乐观，这是药物自身代谢及HBV感染和清除需要有肾脏直接参与这一特性所决定的，很难彻底避免。但根据发达国家的过往经验，在具备良好的医疗及生活条件的情况下，HBV患者接受核苷药物治疗伴随的肾损伤比例很低且多数可以有效的控制。
3. 接受替诺治疗的患者，如果出现比较显著的肾损伤，可以考虑换用恩替，如果之前有多耐药，那么可以考虑调整替诺的剂量（可以考虑+替比/拉米），并观察肾功能及HBV相关指标。但这些都需要结合患者的具体情况来综合判断，不能大而化之，否则人人一本指南还需要医生干什么。

医生实施任何治疗的基本原则之一就是风险/收益的权衡。针对HBV，同样需要医生在治疗的收益和带来的副作用之前做权衡，最终确定采用何种治疗以及如何治疗。

作者: HBVCURER 时间: 2015-3-13 14:17

newchinabok 发表于 2015-3-13 13:09
我找了全国有名肝病专家，够临床的，还有许多，建议我不吃替诺，吃拉米，我说耐药怎么办，他没有回答，骆老 ...

你这么说我也能理解，国内有不少所谓肝病专家对于慢性乙肝确实比较糊涂，连患者自己稍微有点医学常识对照指南或许都比他们强。如果在北京，我还是建议去乙肝专科医院比如佑安地坛找个靠谱的大夫。

骆老说替诺好，如果你对他有信心，为啥不听他的？选个靠谱医生然后相信他，对患者而言这是最佳的选择。

作者: newchinabok 时间: 2015-3-13 16:58

感谢你的交流，你的回答我就不说了。无语

作者: 战天斗hbv 时间: 2015-3-13 21:34

本帖最后由战天斗hbv 于 2015-3-13 21:57 编辑

回复 HBVCURER 的帖子

例如ARC520，前后数次传出被几个大制药公司潜在收购的“绯闻”，他能不能成功，能走到什么程度，其实这些大公司内部心里一本明帐。但这些毫无疑问都是公司机密谈谈您对ARC520的看法呗，单开一帖也成，大家可以各抒己见

作者: hao2014 时间: 2015-3-14 00:08

闲聊没问题
不过最终上市公司说了才算

作者: HBVCURER 时间: 2015-3-15 13:37

战天斗hbv 发表于 2015-3-13 21:34
回复 HBVCURER 的帖子

例如ARC520，前后数次传出被几个大制药公司潜在收购的“绯闻”，他能不能成功，能走 ...

siRNA这一治疗策略，在我看来很大可能是Game Changer，这也是为什么Gliead年初试图收购ARC的原因。不过最终哪个公司开发的产品能笑到最后，现在还不好说，也不能多说

作者: 菲凡 时间: 2015-3-15 20:51

回复 HBVCURER 的帖子

谢谢

作者: 战天斗hbv 时间: 2015-3-15 20:56

回复 HBVCURER 的帖子

在您看来TKM-hbv和ARC520比呢？那个技术先进点？因为老是有人说TKM的LNP技术业界领先，并且已经发展了很多代了，并以此推论，TKM-HBV的效果会比较好，至少比ARC520强

作者: shirlenna007 时间: 2015-3-17 08:15

本帖最后由 shirlenna007 于 2015-3-17 08:16 编辑

回复战天斗hbv 的帖子

你的想法，关于"愿意花钱买原装药"的原因，简直就是世界上另一个我！抱抱！

作者: 咬牙硬挺 时间: 2015-3-18 21:24

讨论的很热烈啊

作者: yelanglms 时间: 2015-6-8 14:20

这个药如果真的有最强核苷药那么有效，那以后真的不要担心耐药了。这是非核苷药物，可以和核苷药物联用。

作者: newchinabok 时间: 2015-6-8 15:37

2015年底-2016初才有抗病毒结果

作者: yelanglms 时间: 2015-6-8 17:10

这个药如果真的有最强核苷药那么有效，那以后真的不要担心耐药了。这是非核苷药物，可以和核苷药物联用，效果肯定好，至少又可以抗10年。
期待有一、二个非核苷药物上市。

作者: newchinabok 时间: 2015-6-8 17:21

回复 yelanglms 的帖子

控制病情，不发生hcc，留给自己时间等待新药

作者: yelanglms 时间: 2015-6-8 17:32

newchinabok 发表于 2015-6-8 17:21
回复 yelanglms 的帖子

控制病情，不发生hcc，留给自己时间等待新药

嗯！你发的贴，我都在认真读。

欢迎光临肝胆相照论坛 (http://hbvhbv.info/forum/)