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标题: gs9620 两个双盲，1B阶段结果 [打印本页]
作者: newchinabok    时间: 2015-3-7 11:59     标题: gs9620 两个双盲，1B阶段结果

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25733157#
作者: newchinabok    时间: 2015-3-7 11:59

J Hepatol. 2015 Feb 27. pii: S0168-8278(15)00147-6. doi: 10.1016/j.jhep.2015.02.037. [Epub ahead of print]
The Oral Toll-Like Receptor-7 Agonist GS-9620 in Patients with Chronic Hepatitis B Virus Infection.
Gane EJ1, Lim YS2, Gordon SC3, Visvanathan K4, Sicard E5, Fedorak RN6, Roberts S7, Massetto B8, Ye Z8, Pflanz S8, Garrison KL8, Gaggar A8, Mani Subramanian G8, McHutchison JG8, Kottilil S9, Freilich B10, Coffin CS11, Cheng W12, Kim YJ13.
Author information
Abstract
BACKGROUND:
GS-9620 is an oral agonist of toll-like receptor 7, a pattern-recognition receptor whose activation results in innate and adaptive immune stimulation. We evaluated the safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of GS-9620 in patients with chronic hepatitis B.
METHODS:
In two double-blind, phase 1b trials of identical design, 49 treatment-naïve and 51 virologically suppressed patients were randomized 5:1 to receive GS-9620 (at doses of 0.3 mg, 1 mg, 2 mg, 4 mg) or placebo as a single dose or as two doses 7 days apart. Pharmacodynamic assessment included evaluation of peripheral mRNA expression of interferon-stimulated gene 15 (ISG15), serum interferon gamma-induced protein 10 and serum interferon (IFN)-alpha.
RESULTS:
Overall, 74% of patients were male and 75% were HBeAg negative at Baseline. No subject discontinued treatment due to adverse events. Fifty-eight percent experienced ⩾1 adverse event, all of which were mild to moderate in severity. Overall, the most common adverse event was headache. No clinically significant changes in HBsAg or HBV DNA levels were observed. Overall, a transient dose-dependent induction of peripheral ISG15 gene expression was observed peaking within 48 hours of dosing followed by return to baseline levels within 7 days. Higher GS-9620 dose, HBeAg positive status, and low HBsAg level at baseline were independently associated with greater probability of ISG15 response. Most patients (88%) did not show detectable levels of serum IFN-alpha at any time point.
CONCLUSIONS:
Oral GS-9620 was safe, well tolerated, and associated with induction of peripheral ISG15 production in the absence of significant systemic IFN-alpha levels or related symptoms.
Copyright © 2015. Published by Elsevier B.V.
KEYWORDS:
HBsAg; Hepatitis B virus; Immune response; TLR

PMID: 25733157 [PubMed - as supplied by publisher]
作者: newchinabok    时间: 2015-3-7 12:00

本帖最后由 newchinabok 于 2015-3-7 12:01 编辑

肝脏病学杂志。 2015年2月27日


口腔Toll样受体激动剂7 GS-9620治疗慢性乙型肝炎病毒感染。
甘恩EJ1，林YS2，戈登SC3，Visvanathan K4，SICARD E5，Fedorak RN6，罗伯茨S7，马赛托B8，叶Z8，Pflanz S8，驻军KL8，Gaggar A8，玛尼萨勃拉曼尼亚G8，McHutchison JG8，Kottilil S9，Freilich B10，棺材CS11，郑W12，金YJ13。
作者信息
抽象
背景：
GS-9620是toll样受体7，模式识别受体的活化导致先天和适应性免疫刺激的口服激动剂。我们评估了安全，药代动力学和GS-9620的药效学与慢性乙型肝炎
方法：
在2双盲，相位相同设计1b的试验中，49初治和51病毒学抑制患者被随机5:1至接收GS-9620（剂量为0.3毫克，1毫克，2毫克，4毫克）或安慰剂作为单剂量或作为两剂间隔7天。药效学评价包括干扰素刺激基因15（ISG15），血清干扰素γ诱导的蛋白10和血清干扰素（IFN）-α外周血mRNA表达的评价。
结果：
总体而言，74％的病人为男性，75％为HBeAg阴性的基线。无主题停止治疗，由于不良事件。百分之五十八经历⩾1不良事件，所有这一切都为轻度至中度。总体而言，最常见的不良事件是头痛。在乙肝表面抗原或HBV DNA水平没有临床显著的变化进行观察。总体而言，一过性的剂量依赖性诱导外周血ISG15基因表达的观察48小时给药的随后7天内恢复到基线水平内的尖峰。较高的GS-9620的剂量，HBeAg阳性的状态和低的HBsAg水平基线独立与ISG15响应概率较大有关。大多数患者（88％），在任何时间点没有显示出血清的IFN-α的检测水平。
结论：
口服的GS-9620是安全的，耐受性良好，并且与感应外围ISG15生产在没有显著全身的IFN-α水平或相关的症状相关联。
版权所有©2015年出版由Elsevier B.V.
关键词：
乙肝表面抗原; B型肝炎病毒;免疫反应; TLR

结论：25733157 [考研 - 由出版商提供]
作者: newchinabok    时间: 2015-3-7 12:31

本帖最后由 newchinabok 于 2015-3-7 12:31 编辑

Overall, the most common adverse event was headache. No clinically significant changes in HBsAg or HBV DNA levels were observed.
总体而言，最常见的不良事件是头痛。在乙肝表面抗原或HBV DNA水平没有临床显著的变化进行观察。
作者: newchinabok    时间: 2015-3-7 12:32

好像没效
作者: 阳光醉人    时间: 2015-3-7 12:51

1B是不是只测试安全性，意思是说没进行DNA对比。
作者: rikk    时间: 2015-3-7 13:03

看起来没效果
作者: newchinabok    时间: 2015-3-7 13:27

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安全，药代动力学和GS-9620的药效学
作者: 重韧    时间: 2015-3-7 13:52

没有提到病毒这块的反馈。只提到身体反应，是不是还没有到那一步，这种测试还要用“盲”吗？如果只是安全测试的话。
作者: newchinabok    时间: 2015-3-7 14:10

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https://www.clinicaltrials.gov/c ... 0&Search=Search
作者: 战天斗hbv    时间: 2015-3-7 14:40

本帖最后由 战天斗hbv 于 2015-3-7 14:41 编辑

看意思是无效，唉，吉利德也不行啊
作者: newchinabok    时间: 2015-3-7 14:43

本帖最后由 newchinabok 于 2015-3-7 14:44 编辑

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有希望的药越来越少，继续在黑暗中摸索，被打击了一下
作者: 战天斗hbv    时间: 2015-3-7 14:51

本帖最后由 战天斗hbv 于 2015-3-7 14:55 编辑

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免疫制剂确实难以成功，这个可是在黑猩猩试验过有效的，唉，今天确实打击不小。就看birinapant了。话说吉利德真是家大业大，股价几乎没反应
作者: 战天斗hbv    时间: 2015-3-7 14:59

感觉arc520都比这药好些，arc520到目前为止肯定是有效的，表抗和dna都是有变化的，只是可能没有预想的那么强效。这个倒好，直接没反应
作者: newchinabok    时间: 2015-3-7 15:00

2015年还有三药，birinapant，莫非赛定,nvr3-778 这一波药就这些了，oncore还远，5年以后了
作者: StephenW    时间: 2015-3-7 15:03

该临床研究结果发表在去年和在国际会议上提出的。建议是，继续第二阶段的临床试验。
作者: 战天斗hbv    时间: 2015-3-7 15:05

本帖最后由 战天斗hbv 于 2015-3-7 15:06 编辑

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sw能否谈谈您的看法，为什么出了这个明显不利的结果，专家还是建议展开2期？难道从哪还能看出来有一线希望？
作者: newchinabok    时间: 2015-3-7 15:24

本帖最后由 newchinabok 于 2015-3-7 15:26 编辑

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和我期望有差别，就像就酒，都能喝，都醉人，度数不一样，gs9620,arc520这酒度数不是50度，低度也能上市，拉米不上市了吗
作者: 战天斗hbv    时间: 2015-3-7 16:57

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但是gs9620完全没度数啊……
作者: 哈拉玛特    时间: 2015-3-7 17:01

GS9620如果完全失败 就没有开展2期的必要了 现在既然要开2期 很明显这个药物仍然有开发空间 吉利德不可能在一个没有希望的药物上继续进行试验
作者: 战天斗hbv    时间: 2015-3-7 17:16

本帖最后由 战天斗hbv 于 2015-3-7 18:20 编辑

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道理是这样的，但是英文通稿上不是很清楚的写了没有观测到表抗和dna有明显变化啊，我也看到了美国临床实验网站上有2期的消息
作者: StephenW    时间: 2015-3-7 18:53

本帖最后由 StephenW 于 2015-3-7 18:56 编辑

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当然，结果令人失望，相比黑猩猩的结果. 但是，我们不是专家, 不能说GS9620是失败的.

http://www.natap.org/2014/AASLD/AASLD_139.htm

Cytokines Induced by a Toll-Like Receptor 7 Agonist Potently Inhibit HBV RNA, DNA, and Antigen Levels in Primary Human Hepatocytes


          Reported by Jules Levin
AASLD 2014 Nov 7-11 Boston

Congrong Niu, Stephane Daffis, Mei Yu, Guofeng Cheng, William E. Delaney IV, Simon P. Fletcher
Gilead Sciences, Inc., Foster City, CA
Background & Aims: GS-9620, an oral agonist of toll-like receptor 7 (TLR7), is in phase 2 trials for the treatment of chronic hepatitis B (CHB). Infrequent dosing of GS-9620 (e.g. once a week) induced prolonged suppression of serum viral DNA and antigens in animal models of CHB. Here we investigated the molecular mechanisms that contribute to the antiviral response to GS-9620 by evaluating the antiviral activity of TLR7 agonists in vitro.

Methods: Primary human hepatocytes (PHH) were infected with HBV and ≥3 days later were treated with a TLR7 agonist (compound A), with media from human PBMCs treated with the TLR7 agonist (TLR7 conditioned media; TLR7-CM) or with recombinant cytokines. Antiviral activity was evaluated by quantifying extracellular HBV DNA (qPCR), HBeAg and HBsAg (ELISA), as well as intracellular HBV RNA (qRT-PCR).

Results: The TLR7 agonist compound A (a close analog of GS-9620), had no direct antiviral activity in HBV-infected PHH, consistent with the lack of functional TLR7 in hepatocytes. In contrast, sustained exposure of HBV-infected PHH to TLR7-CM strongly reduced the levels of HBV DNA and HBeAg (>90%), as well as HBsAg and HBV RNA (>75%), without detectable toxicity. Reductions in viral parameters were observed when PHH were treated with TLR7-CM early (3 days) or late (13 days) post-infection, but were not induced by media from control DMSO-treated PBMCs. We next compared the durability of short (3 day) and long (10 day) treatment of HBV-infected PHH with TLR7-CM. Short duration treatment (days 3-6 post-infection) only transiently reduced HBeAg. In contrast, prolonged treatment (days 3-13 post-infection) induced more sustained suppression of HBeAg, with rebound still incomplete 7 days after removal of TLR7-CM (day 20). A survey of cytokines in TLR7-CM identified recombinant IFN-α2a as a potent antiviral cytokine (EC50 ≤ 10 IU/mL for HBV DNA and HBeAg) in HBV-infected PHH. Recombinant TNF-α, IFN-γ and IFN-λ1 also strongly reduced HBV DNA, RNA and antigen levels, whereas IL-6 had only weak antiviral activity. Since TLR7 agonists induced substantially more IFN-α and IL-6 in human PBMCs than other cytokines, these data indicated that IFN-α was likely the principal mediator of TLR7-CM antiviral activity in HBV-infected PHH.

Conclusion: Sustained exposure to antiviral cytokines directly induced by TLR7 activation, such as IFN-α, potently inhibited HBV in PHH in vitro. However, since short duration exposure had only a transient antiviral effect, additional components of the TLR7-induced immune response may also play an important role in the antiviral response to GS-9620 in vivo.



细胞因子Toll样受体激动剂7强效抑制HBV RNA，DNA诱导和抗原水平的人原代肝


  儒勒·莱文报道
AASLD 2014年11月7日至11日波士顿

从戎牛，斯特凡Daffis，梅宇，郑华国锋，威廉E.德莱尼IV，西蒙·P·弗莱彻
吉利德科学公司，福斯特市，CA
背景与目的：GS-9620，toll​​样受体7（TLR7）的口服激动剂，是在阶段2试验为慢性乙型肝炎（CHB）的治疗。 GS-9620的罕见剂量（如每周一次）诱导血清病毒DNA和慢性乙型肝炎的动物模型抗原长期抑制。在这里，我们调查了有助于通过评估TLR7激动剂的抗病毒活性在体外对GS-9620的抗病毒反应的分子机制。

方法：原代人肝细胞（PHH）感染了乙肝病毒和≥3天之后进行与TLR7激动剂（化合物A）的处理，用从与TLR7激动剂（TLR7条件培养基; TLR7-CM）的处理的人PBMC中的介质或用重组细胞因子。抗病毒活性通过定量细胞外HBV DNA（定量PCR），HBeAg和HBsAg的（ELISA），以及细胞内的HBV的RNA（QRT-PCR）来评价。

结果：TLR7激动剂化合物A（GS-9620的亲密模拟），并没有直接的抗病毒活性的HBV感染PHH，在肝细胞缺乏TLR7功能一致。与此相反，持续HBV感染PHH暴露于TLR7-CM大大减少HBV DNA和HBeAg的（> 90％）的水平，以及HBsAg和乙肝病毒的RNA（> 75％），没有可检测的毒性。在病毒参数的减少观察时PHH分别与TLR7-CM早期（3天）或晚期（13天）在感染后治疗，但没有引起从控制DMSO处理的PBMC介质。我们接下来比较短（第3天）和长（10天）治疗HBV感染PHH与TLR7-CM的耐久性。短时间的治疗（3-6天感染后）只有短暂减少大三阳。相比之下，引起的HBeAg更持续抑制，随着反弹的长期治疗（3-13天感染后）仍然是不完整切除TLR7-CM后7天（20天）。细胞因子TLR7-CM的调查鉴定重组IFN-α2A作为一种有效的抗病毒细胞因子（EC50≤10 IU /毫升HBV DNA和HBeAg），乙肝病毒感染PHH。重组的TNF-α，IFN-γ和IFN-λ1还强烈降低的HBV DNA，RNA和抗原水平，而IL-6只有弱的抗病毒活性。自的TLR7激动剂诱导的基本上更多的IFN-α和IL-6在人PBMC比其它细胞因子，这些数据表明，IFN-α是可能的TLR7-CM的抗病毒活性在HBV感染PHH的主要介体。

结论：持续暴露于直接诱导TLR7活化的抗病毒细胞因子如IFN-α，有效抑制乙肝病毒在PHH体外。然而，由于时间短曝光只有一个短暂的抗病毒效果，TLR7诱导的免疫应答的附加组分也起到体内GS-9620的抗病毒反应中起重要作用。
作者: 哈拉玛特    时间: 2015-3-7 18:54

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看一下现在的干扰素注射剂量再和GS9620口服剂量以及1期参与人数、服用方式来说 我觉得现在说无效太早毕竟在动物身上效果不错
作者: newchinabok    时间: 2015-3-7 20:14

本帖最后由 newchinabok 于 2015-3-7 20:18 编辑

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原代人肝细胞（PHH  ）体外研究，和人体研究，你说哪个更反映药物。
网上查查，gs9620已向hiv发展了
作者: newchinabok    时间: 2015-3-7 20:37

前文：大多数患者（88％），在任何时间点没有显示出血清的IFN-α的检测水平。
作者: StephenW    时间: 2015-3-7 21:42

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First clinical trial: 1 or 2 dose.

Current clinical trial: once a week for 4, 8, 12 weeks.
作者: hao2014    时间: 2015-3-7 23:26

不管成功失败，淡定
让人生精彩点，比窝窝囊囊活到100岁要好。
作者: 战天斗hbv    时间: 2015-3-8 08:58

birinapant成功就行了
作者: 希望，健康    时间: 2015-3-8 09:00

药不在多，一个能成功就行。
作者: newchinabok    时间: 2015-3-8 09:28

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birinapant在老鼠上好，未必在人体好，前面gs9620，arc520例子在那
作者: 战天斗hbv    时间: 2015-3-8 09:49

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gs9620--动物实验效果一般---人体无效
ARC520--动物实验有显著效果--人体效果一般
birinapant--动物实验有奇效---猜猜看？（人体实验有显著效果）
我看基本从动物转到人体效果都要下降，姑且认为birinapant从根除下降到功能治愈把！

以上全是本人胡说八道，各位权当一笑
作者: 我的滑板鞋    时间: 2015-3-8 09:54

newchinabok 发表于 2015-3-8 09:28
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birinapant在老鼠上好，未必在人体好，前面gs9620，arc520例子在那 ...

人身上的hbv咋就那么顽固呢
真蛋疼
作者: 战天斗hbv    时间: 2015-3-8 09:55

另，能说说当年核苷类的动物hbv实验是什么情况吗？核苷类在动物身上效果好吗？莫非赛定的动物实验呢？
作者: hao2014    时间: 2015-3-8 11:05

有些动物是大猩猩，有些是老鼠
国内是鸭子，没法比较

最后一句话，淡定，心情大起大落，对身体不好

作者: 重韧    时间: 2015-3-8 11:08

可以说基本上是失败了，一期都不理想，二期还能好吗？吉利德股价不被影响，无非是吉利德在研的药多，一个乙肝药物不会对股价有大影响，何况人家还表示要做二期，这跟中国搞科研也是一样，明知道结果不太行了，还要往前走走。这就是为什么刘翔一直没退役一样。但对ARC520来说，那基本上就是公司的全部家当中的二分之一了，要是不好，那股价跌是资本的反应。目前来看真只能是看好生物制药了。也就只能birinapant 跟Oncore 比较能让人指望了。。
作者: x321    时间: 2015-3-8 12:07

有点沮丧
作者: hao2014    时间: 2015-3-8 22:15

淡定

作者: 咬牙硬挺    时间: 2015-3-9 08:49

一声叹息
作者: 战天斗hbv    时间: 2015-3-9 13:39

又上网学习了一下gs9620的原理，真的是很好的思路的药物，为何会无效呢，太奇怪了
作者: 我的滑板鞋    时间: 2015-3-9 13:56

战天斗hbv 发表于 2015-3-9 13:39
又上网学习了一下gs9620的原理，真的是很好的思路的药物，为何会无效呢，太奇怪了 ...

最近几天真是郁闷死了
你说hbv咋就那么难搞定呢？
作者: 战天斗hbv    时间: 2015-3-9 14:02

现在三月了，gs4774的2期结果要出了，有传说要和箭头一起在四月的会议上公布，谁有消息吗
作者: 高高山顶立    时间: 2015-3-9 14:40

估计直接钻进细胞核里干掉CCCDNA才是最好的思路，外周血的病毒交给替诺搞定。
作者: HBVCURER    时间: 2015-3-9 22:39

本帖最后由 HBVCURER 于 2015-3-9 22:53 编辑

对于Gilead这次报告的Phase 1b结果，前面帖子里很多朋友对其作出了“无效”的判断，实际上是由于对药物研发不同阶段及药物本身性质缺乏足够了解所导致的过度解读/误读 :-)

简言之，1b阶段是之前1a的延续，其目的仍然是验证药物候选的安全性（Safety），药代动力学（PK）及药效动力学（PD），区别是由healthy volunteer换为CHB患者。原因是，同一药物在健康人群和患者身上的潜在安全性等药物特性有可能是不同的。尽管施用于患者，但1b本身不直接涉及效果评价。

当然，对于某些药物而言，在1b阶段确实有可能看出某些趋势，比如ARC-520，但是对于GS-9620而言却是不大现实的。作为TLR7 Agonist，其机制或者说“理念”，主要是作为干扰素的口服替代物，而这次的1b阶段，仅仅安排了单次（single dose）及双次（two doses）服药，那么可以类比一下，普通患者仅仅在接受单次或双次注射干扰素之后，又能期待看到什么样的显著效果呢？不言而喻了吧。GS-9620标准的multi-dose long term treatment将会在后续的phase II乃至phase III阶段逐步展开。ARC-520目前也面临着同样的考验。

未来几年对于抗HBV药物研发领域而言必将是激动人心的阶段，在沉寂了快十年之后，大量的新药候选快速进入临床实验阶段，而且作用机制丰富多样不再局限于治标不治本的核苷类，从一线科研人员到制药公司也开始敢于喊出HBV CURE的口号了:-) 作为正在参与这一浪潮中的一员，我持谨慎乐观的态度，真正功课HBV，还有不少关键问题需要破解。新手上路，正在攒积分中。等升级后，打算花点时间逐一“点评”一下目前几种热点药物候选，算作是是系统性的向同行们学习并和大家分享吧。
作者: 战天斗hbv    时间: 2015-3-9 22:53

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有内涵，高手，有理有据，条理分明，热列欢迎你的加入！！！
作者: hao2014    时间: 2015-3-9 22:56

这个解释相当专业
作者: newchinabok    时间: 2015-3-10 09:58

本帖最后由 newchinabok 于 2015-3-10 10:09 编辑

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你说的不对。你说的是教科书，理论上的试验程序，实际过程有每个药的特点和制药公司来变通。如nvr3-778，1b就有抗病毒测试，莫非赛定1b也有抗病毒，大量人员，二期没批文，就已做完，gs9620写得很清楚，毫无疑义，如前文：药效学评价包括干扰素刺激基因15（ISG15），血清干扰素γ诱导的蛋白10和血清干扰素（IFN）-α外周血mRNA表达的评价。并不是教科书说1期完全是安全性试验。
两点：干扰素刺激基因15（ISG15），血清干扰素γ诱导的蛋白10和血清干扰素（IFN）-α外周血mRNA表达的评价
在乙肝表面抗原或HBV DNA水平没有临床显著的变化进行观察


第一点最重要：大多数患者（88％），在任何时间点没有显示出血清的IFN-α的检测水平。




作者: newchinabok    时间: 2015-3-10 10:06

本帖最后由 newchinabok 于 2015-3-10 10:08 编辑

你说：主要是作为干扰素的口服替代物，而这次的1b阶段，仅仅安排了单次（single dose）及双次（two doses）服药，那么可以类比一下，普通患者仅仅在接受单次或双次注射干扰素之后，又能期待看到什么样的显著效果呢？

首先，和大猩猩有很大差别，第二，干扰素是无效的药，有个医生给我说药效低于百分之70-80都为无效。板兰根治感冒，也能上市。
作者: newchinabok    时间: 2015-3-10 10:13

我们要达到何种目标，是评价药的标尺，如，控制病情，活几十年，哪拉米就是好药，如，说hbsag转阴，抗体出现为目标。哪还要等，关键你用什么尺子去量新药
作者: newchinabok    时间: 2015-3-10 10:38

本帖最后由 newchinabok 于 2015-3-10 10:39 编辑

gs9620  在体内，单次口服剂量的GS-9620的在0.3和1mg / kg的在未感染的黑猩猩表现出剂量和曝光相关的感应血清IFN-α,人体确没反映
作者: 战天斗hbv    时间: 2015-3-10 10:46

各位大神，你们说的以我的水平已经晕菜。
其实我本人比较关心两点
第一、莫非赛定有谱吗？你们怎么看？联合核苷类有治愈可能吗？
第二、birinapant有谱吗？能否根除hbv。
我知道实验没做完，我就希望你们预测下，点评下
作者: 战天斗hbv    时间: 2015-3-10 10:54

我发现我真的挺欠的，前两天还口口声声说不再相信新药临床，这两天又莫名的抱有希望，总之，真的期望2015年的大波药物中，又能治愈的
作者: 我的滑板鞋    时间: 2015-3-10 11:25

战天斗hbv 发表于 2015-3-10 10:54
我发现我真的挺欠的，前两天还口口声声说不再相信新药临床，这两天又莫名的抱有希望，总之，真的期望2015年 ...

心情可以理解，我也是这样的。真心伤不起啊。
作者: newchinabok    时间: 2015-3-10 11:35

心情一样，几天缓不过劲来
作者: HBVCURER    时间: 2015-3-10 12:42

newchinabok 发表于 2015-3-10 09:58
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你说的不对。你说的是教科书，理论上的试验程序，实际过程有每个药的特点和制药公司 ...

你这是比较典型的只知其一不知其二:-) 等下班之后，我详细帮你梳理一下
作者: hao2014    时间: 2015-3-10 13:08

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我比你早发现
旁观者清
作者: 战天斗hbv    时间: 2015-3-10 13:45

本帖最后由 战天斗hbv 于 2015-3-10 13:56 编辑

回复 hao2014 的帖子

hbv肯定可以治愈，一个DNA病毒有什么，翻看前五年的帖子，还能发现，中医疗法还是不是的冒出来，国内神医还是不是的有。正经八百的药物就乙克和9ac。都是你看现在，新药一页表都写不下。全是国外知名企业，靶点那更是变了花样的多，快了，hbv一定快了，没有人钱是大风刮来的，国外药企和风投都不是傻子，有利可图，才会进入这个游戏。不然都去玩核苷类，岂不是白赚不赔？
作者: 我的滑板鞋    时间: 2015-3-10 13:48

战天斗hbv 发表于 2015-3-10 13:45
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你看隔壁丙肝版块，半个月不见一个帖子，能治愈了，还讨论个屁，都赚钱治病去了 ...

他们应该都在等着买到今年印度开始生产的药吧。
作者: newchinabok    时间: 2015-3-10 14:43

本帖最后由 newchinabok 于 2015-3-10 14:49 编辑

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我给你讲讲其二：美国临床试验网

https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=gs9620&Search=Search

3

Completed

A Study Evaluating GS-9620 in Virologically Suppressed Subjects With Chronic Hepatitis B Virus Infection

Condition:

Hepatitis B

Interventions:

Drug: Single Ascending Dose (SAD) Cohorts GS-9620;   Drug: Multiple Ascending Dose (MAD) Cohorts GS-9620

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Completed

A Study Evaluating GS-9620 in Treatment Naive Subjects With Chronic Hepatitis B

Conditions:

Hepatitis B;   HBV

Interventions:

Drug: Single Ascending Dose (SAD) Cohorts GS-9620;   Drug: Multiple Ascending Dose (MAD) Cohorts


作者: newchinabok    时间: 2015-3-10 14:47

好好读读gs9620一期到底干些什么？
作者: newchinabok    时间: 2015-3-10 14:50

本帖最后由 newchinabok 于 2015-3-10 14:51 编辑

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https://www.clinicaltrials.gov/c ... erm=nvr3-778&rank=1
nvr3-778也是nvr1221在一期b能干什么？
作者: newchinabok    时间: 2015-3-10 14:54

本帖最后由 newchinabok 于 2015-3-10 14:58 编辑

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本帖最后由 newchinabok 于 2015-3-10 10:39 编辑


gs9620  黑猩猩在体内，单次口服剂量的GS-9620的在0.3和1mg / kg的在未感染的黑猩猩表现出剂量和曝光相关的感应血清IFN-α,   人体确没反映，而且4mg
作者: newchinabok    时间: 2015-3-10 14:56

本帖最后由 newchinabok 于 2015-3-10 14:57 编辑

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birinapant  就是45度白酒也能上市，arc520肯定上市，birinapant 就是老白干
作者: StephenW    时间: 2015-3-10 16:50

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gs9620  黑猩猩在体内，单次口服剂量的GS-9620的在0.3和1mg / kg的在未感染的黑猩猩表现出剂量和曝光相关的感应血清IFN-α,   人体确没反映，而且4mg

你必须非常小心，比较动物和人类之间的剂量!

黑猩猩单次口服剂量 = 1mg / kg (也就是按重量)
人 - 4 mg.
作者: 战天斗hbv    时间: 2015-3-10 18:44

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这么看来，黑猩猩的计量非常的大啊！
作者: StephenW    时间: 2015-3-10 19:50

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当然，1 mg/kg 不等于1mg 的. 但是你应该如何比较 动物  v 人 的用量? 我一无所知，需要专家的回答.
作者: HBVCURER    时间: 2015-3-10 23:20

本帖最后由 HBVCURER 于 2015-3-11 01:28 编辑

郁闷了，下午写了半天的长帖结果论坛好像突然当机，一下给整没了。重新写就只能面目全非了。

1. 关于是否无效的争议。完全同意前面战友所说的，是否“无效”看评价标准。首先声明，个人不认为GS-9620会是大家伙儿期待的那个cure，可以使大多数患者有效实现HBsAg血清学转换，而且我很清楚即便是Gilead团体也从未这么奢望过。如果有人对GS-9620抱有这样的期望/幻想并以此作为评判标准，那么这个trial从还没有开始就可以算作是“失败”了，自然也就没有进一步讨论的必要了。好比有人认为药效低于百分之70-80都为无效因此干扰素是无效的药，我并不能说这种说法就是错误的，但也没有多少讨论的意义了。我所认为的不能将这次的1b结果解读为“无效”，是基于Gilead自身的benchmark/milestone，是否达到预期，是否有足够的理由推进到下一个阶段。作为干扰素的口服替代物，我认为GS-9620所表现出来的特性，根据现有数据目前看来还是有希望的，这也是为什么还有多家公司在跟进这一思路的原因。

2. 关于phase I阶段是否直接涉及效果评价的争议。实际上，Phase I所涉及的primary and secondary objectives，FDA有明确的界定，属于“textbook knowledge”，本来没有什么可争议的。但我们确实可以在某些phase 1b的相关文档中看到所谓“efficacy”的表述。需要明确的是，这里的efficacy实际含义是指通过事先设定的biomarker在不同药物剂量下的应答验证药物作用机制（MOA）的所谓proof of concept，进而为phase II阶段确定合理的计量范围，并非真正意义上的药效评价。正如我之前所提到了，针对某些药物，1b阶段确实有可能看出某种趋势，但一方面1b涉及的患者数量较少，往往无法做出有意义的统计学差异分析，另一方面对于可能需要多次服药的药物候选，1b阶段单次或两次给药是无法体现出显著的表型差异的，这些都需要留待phase II乃至III阶段来最终解答。过往的范例中，1b阶段“趋势”明显却在phase2阶段折戟沉沙，或者1b阶段“效果不佳”，但II/III阶段表现优异最终修成正果的，实在是屡见不鲜了。但为什么确实有一些公司在1b阶段的报告中会“有意无意”的强化“efficacy”里所谓趋势的印象呢？究其原因，这些往往是面临相当大生存压力的小公司，公司命运直接寄托在当下临床实验的结果。由于小公司在进入phaseI后期后资金及调动资源的能力往往严重不足，必须给予投资人足够的信心从而进入耗资巨大的临床二期乃至三期阶段，这时任何一点显著或不显著的趋势都会是救命稻草。而投资人在巨大的投资风险下也必然抱着不见兔子不撒鹰的态度，要求公司在1b阶段就提供尽可能多的有关“趋势”的信息。这是双方博弈的结果，自然也需要旁观者有辨别性的参考。

3. 关于黑猩猩和临床实验中存在的差异。前面已经有战友指出了，根本原因在于dose的不同（mg/kg vs mg）。出于安全性的考虑，Gilead在初期临床实验中采用了极为保守的剂量。免疫调节剂存在相当的潜在risk，所以任何公司都不敢冒这个风险贸然上大剂量，即便在黑猩猩上已经证明是基本安全的。实际上在Gilead的报告中也明确指出了，HBV患者体内的应答反应，与之前类似剂量下黑猩猩临床前实验及健康人群的1a数据是基本吻合的，完全是意料之中的事情。而GS-9620多次给药的长期临床观察，目前也已经在进行之中了。值得特别指出的是，作为干扰素的口服替代物，GS-9620在服药后，在能检测到明显ISG诱导表达的情况下，外周血中却见不到显著的干扰素水平上升，这究竟是好事还是坏事？呵呵，至少在公司的报告中，并不认为这是一件坏事。相反，理论上讲，干扰素口服替代物的优点之一，就是可以在肝脏/肠道中特异性的诱导激活干扰素反应，而非类似直接注射干扰素那样的系统性激活，这样可以避免很多副作用以及由此所带来的免疫抑制反应。这些在公司的报告/文献中有很详细的表述，有兴趣可以参考。

最后，简单说说我对GS-9620的看法和展望。作为干扰素之后第一种进入临床实验阶段的口服免疫调节剂，GS-9620无疑是有划时代意义的。可以说，如果能达到类似干扰素的临床效果，对于乙肝治疗领域而言，就已经是一次巨大飞跃了。当然，我很清楚这离多数战友的期待还有一大段距离。今后GS-9620今后作为单一治疗药物的应用前景并不大，这是免疫调节剂的共通特点所决定的，但根据这两年大量干扰素联合治疗的临床效果评估，我个人认为，在恰当的时机选择恰当的药物组合，联合治疗将有可能显著提高现有的功能性治愈的比例。乐观的估计可以实现20-30%左右的HBsAg血清学转换率。这已经可以使约两千万中国乙肝患者解除心魔了。从这个意义上讲，GS-9620这条通路是有巨大潜力和价值的，这也是为什么有多家公司同时在这个方向上投入巨大的原因。在我个人看来，未来最有希望实现大比例功能性治愈的药物组合，至少应该包含下面这些药物类型中的2-3种：1. 核苷类似物/核衣壳组装抑制剂（最大程度抑制病毒复制以阻断新感染）；2. siRNA/HBsAg抑制剂（显著降低HBsAg载量，这个目前看来是关键所在）；3. 免疫调节剂/治疗性疫苗（在实现1或2的前提下，激活免疫反应尤其是T细胞免疫）；4. 免疫检查点阻断剂（帮助打破HBV感染所诱导的免疫耐受，为3提供最佳的反应条件）。而彻底治愈HBV所需要的特异性的降解cccDNA的药物，在我看来，可能还太遥远。



作者: 战天斗hbv    时间: 2015-3-11 05:50

本帖最后由 战天斗hbv 于 2015-3-11 07:26 编辑

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写的太好，写的太认真，我能做的只有使劲给你鼓掌！这里虽然回复你的人不多，但是潜水看的人特别多，你看看贴子点击量就知道了，所以感谢你给广大战友们这么认真的答疑解惑！
我想我虽然不能代表所有战友，但我觉得大多数战友可能有和我一样的疑惑，那就是你对birinapant怎么看？
作者: HBVCURER    时间: 2015-3-11 11:12

战天斗hbv 发表于 2015-3-11 05:50
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写的太好，写的太认真，我能做的只有使劲给你鼓掌！这里虽然回复你的人不多，但是潜 ...

说来有趣，我也是最近才知道，Birinapant的主创人员之一是我以前的师兄+同事，下个月底EASL50周年年会上应该会和他碰个头。目前所能看到的数据很有限，单从作用机制上讲，我个人感觉，越是广谱的机制，往往越难以彻底解决问题，也容易被病毒/肿瘤所逃逸。但如果作为联合治疗的组分之一，Birinapant应该是有前景的。当然一切要等到正式数据公布之后才能判断。我会找机会详细写点个人的分析。
作者: 阳光醉人    时间: 2015-3-11 12:08

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顶！
作者: 战天斗hbv    时间: 2015-3-11 12:18

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期待你的消息！
作者: 菲凡    时间: 2015-3-11 15:18

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作者: 天行健君    时间: 2015-3-11 18:50

谢谢HBVCURER,
同样也为NEWCHINABOK的热心解读鼓掌
作者: 我的滑板鞋    时间: 2015-3-11 18:51

加油↖(^ω^)↗
作者: newchinabok    时间: 2015-3-11 19:35

本帖最后由 newchinabok 于 2015-3-11 19:38 编辑

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你的文章刚看，上班去了，写的好，希望以后多看见你的见解，百家争鸣好！

我们讨论一个问题：药物有效性评价

医学界有争论，无定论，

我谈谈我的评价标准，hbsag传阴，产生抗体，能停药。

现在科技，靠一种药达到标准很难，需联合用药。

新研发药比老药强。如gs9620比干扰素强，核衣壳药或其它靶点抗病毒要等于或高于恩替，替诺，治疗性疫苗达到古巴疫苗水平，arc520基本认可。birinapant，不太差就可以。

hbv鸡尾酒疗法达到hbsag传阴，产生抗体，能停药。如达不到算不成功。

gs9620九月有结果，事实比猜测，分析更有效

作者: 战天斗hbv    时间: 2015-3-11 19:46

本帖最后由 战天斗hbv 于 2015-3-11 19:51 编辑

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今年还真是关键之年呢、hbf的年报都说是make it的年代。我对birinapant的期望就是直接根除呢……希望是黑马
作者: newchinabok    时间: 2015-3-11 20:43

birinapant有点怕
作者: yelanglms    时间: 2015-4-25 07:07

4月貌似有不少进展？



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