肝胆相照论坛

标题: 一位乙肝患者写给总理的信 [打印本页]
作者: binghe68    时间: 2015-3-6 17:39     标题: 一位乙肝患者写给总理的信


（一位代表中国一亿多乙肝患者心声的乙肝患者）

  敬爱的李克强总理：
      您好！
      我是一名乙肝患者，也是代表着中国一亿多乙肝患者的心声！我是80年农村出生，从小我在别人眼里就是好孩子，勤劳节俭、努力好学，乐于助人，孝敬父母。毕业时我就梦想着当一名企业家，像李嘉诚一样的企业家，成功后多做善事，回报社会、国家，改变世界。我自信也努力，也相信自己有这个能力，坚持自己的梦想。当我知道自己得了乙肝的时候，命运从此改变！不是我精神和能力上不行，而是健康精力体质上的不行，整个家庭命运也从此改变，我哥也得了这病（父母亲没有乙肝），我们不但不能给家里创造财富，孝顺父母，还连累家里人，更谈不上梦想了，因病至贫！这是富贵病，不仅生理上疲劳、协痛、抑郁等等症状，还摧惨着我们的心理。曾经的我也想过几次自杀。生活上还不能劳累。

      当我03年发病之前，从来也没听过乙肝这个名词！我们这代出生的人从小都没有打什么疫苗，这是因为那时国家卫生防疫体制的缺失和相关领导的失职，例如：没有及时研制乙肝疫苗和打乙肝疫苗；没有做好防护宣传(吃饭会传染，小时在农村卫生院打针也不
是一次性的针筒也会血液传染），以至于没有积极及时的面对乙肝病毒的这场空前灾难，造成中国广大民众感染人数近1亿多人。世界乙肝一半在中国。这个病破坏了多少家庭的幸福，引起了多少社会问题。中国艾滋病病人才多少？艾滋病人用药还不要钱呢！

     这是中国人的“国病”啊！最终还是需要中国人自己解决！丙肝十年前还不能治愈，但现在以接近100%可以治愈！ 为什么？由于美国人和欧洲人感染丙肝几率比较大（中国相反，基因原因中国人感染乙肝多），因此对丙肝投入远比乙肝大得多，也因此进展速度较快。别人只关心自家的事情（丙肝），哪会关心我们中国乙肝的事情。我希望中国政府加大对乙肝治疗研究资金上的投入，政策的扶持和科技体制上创新！把乙肝的问题提升到国家战略层次上来。
     
    现有控制乙肝的药中没有一种是中国原创的，都是后来再仿制的。中国出了华为、联想、海尔等创新企业，难道连一个乙肝都治不了？还要望外国人救我们的命吗？终究这是中国科技创新体制机制的问题。比方说以往像什么治疗性乙肝疫苗都失败了，都是科研费用被骗走，钱没用在刀韧上。目前中国对乙肝的研究拿得出手的就是北京生命研究所，李博士找到了乙肝受体，像这样的科研机构要大力支持，这样的科研体制要推广。

   还有，现在的医疗体制要改革，举例乙肝药替诺福韦在美国等西方国家08年就上市了，香港也上市了，黄种人也做过临床实验，到了中国为什么还要从新临床实验，以至于在中国上市整整比国外慢了竟六年之久，这六年的时间请问我国多少病人能等得了的。希望政府在乙肝临床上的审批能特事特办特批。

  我喜欢看中国共产党的革命历史，二万五千里长征；八年抗战；打败了装备精良的国民党军队建立了中华人民共和国;抗美援朝;到近代的三峡大坝工程，世界经济第二，载人航天等等壮举！有什么是中国人做不到的。中国的政治体治有一个优势，就是集中力量办大事。我还喜欢看新闻连播，感受到中国特别是这一代中央领导人，主席和总理讲的话特别有智慧。西方国家从发现丙肝受体来，十年内攻克了丙肝，中国现在也发现了乙肝受体，我希望十年内中国能研制出治愈乙肝的原创中国药。我已经等了十年了，人生不知道还能等几个十年？
  21世纪什么最贵！人才最贵，健康最贵。最后祝总理春节快乐，身体健康！
作者: binghe68    时间: 2015-3-6 17:46

一，我个人认为不是乙肝治不了，是中国的科研体制问题？好比中国有世界著名的海尔，联想、华为等公司。私营企业，国企效率低下。很多真正有能力干实事的个人和企业拿不到钱研发，而有的无为的个人和企业是骗了钱不研发。

二，国家还是不够重视，每年科技等经费投多上千亿，军费等就更不要说了，一个乙肝才投入多入啊，中国乙肝有一亿多，希望每人都写信给主席总理，让政府真正重视起来，西方人家丙肝十年就攻克了。
作者: pppq123    时间: 2015-3-6 18:24

顶一下，说的很好！很赞同！
作者: binghe68    时间: 2015-3-6 20:41

我希望每个乙肝病人都和我一样写信给总理和主席，我是写到国家信彷局的，每个人都转发和向政府提意见，还有医学界的人大代表。每个人尽一份力，这么多乙肝人，我想政府就会大大重视起来的，快点，我们加油。希望十年左右能和西方丙肝一样得到根治。
作者: 美丽夕阳红    时间: 2015-3-6 20:57

谢谢你，楼主1
作者: 阳光醉人    时间: 2015-3-7 07:50

顶。
作者: rikk    时间: 2015-3-7 12:29

顶一个
作者: 希望，健康    时间: 2015-3-7 12:55

这个必须得顶
作者: hkf6666    时间: 2015-3-7 13:03

支持
作者: 同肝大联盟    时间: 2015-3-7 13:10

ZL这是“与虎谋皮“，，，中国人多啊，当官的还巴不得多早死人啊
作者: 同肝大联盟    时间: 2015-3-7 13:14

连这个论坛多要黑掉，对牛弹琴没用的
作者: 刘天歌    时间: 2015-3-19 17:11

支持一下！！！
作者: 向往之人    时间: 2015-3-19 19:04

必须顶
作者: tlyuhq    时间: 2015-3-19 19:33

坚决支持，狂顶！
作者: 仙肝    时间: 2015-3-19 21:39

支持一下！！！
作者: 财不多司机    时间: 2015-3-19 21:45

所有乙人的心声，顶必须的顶
作者: jsj4759    时间: 2015-3-20 13:50

作者: 328200390    时间: 2015-3-20 22:28

作者: 天使之翼83    时间: 2015-3-24 15:41

支持............
作者: 麦草    时间: 2015-3-24 22:53

顶！
作者: liangzaizaia    时间: 2015-3-25 09:06

支持这种行为，但是效果估计得不到，昨天知道人意大利治疗乙肝都是免费的。天朝我也是醉了。。。
作者: binghe68    时间: 2015-3-27 11:54


乙型病毒性肝炎(乙肝)疾病中，乙肝病毒必须要进入人的肝细胞，才能造成持续性感染及肝细胞的损害，故乙肝病毒的肝细胞受体，是病毒进入肝细胞的关键步骤，也是攻克乙肝的重要靶点。这一受体是全球科学界找寻了约半个世纪的难题。

　　乙肝病毒通过什么渠道进入人体，全球科学界已寻找近半个世纪。记者从中山大学获悉，该校王一鸣、高志良教授的课题组证实NTCP是乙肝病毒的肝细胞受体，这为彻底治疗乙肝的新药研发，提供了药物靶点及前期研究基础。

　　继我国北京生命科学研究所李文辉教授的课题组在体外实验中发现人肝细胞的一种胆汁酸受体(钠离子牛磺胆酸共转运多肽，NTCP)是乙肝病毒的受体。该研究表明，肝脏胆酸转运蛋白(NTCP)是一个强有力的乙肝细胞受体候选者。NTCP是由SLC10A1基因编码，其能够将胆汁酸输送到肠肝循环中的肝细胞内。尤其是，体外研究表明SLC10A1基因的p.Ser267Phe变异导致了HBV受体功能的丧失。

　　中山大学王一鸣、高志良教授的课题组基于对慢性乙型病毒性肝炎病人的研究，进一步证实了NTCP是乙肝病毒的肝细胞受体。至此，我国科学家已完成了从体外至病人的乙肝病毒受体的研究，成功发现这一受体。由于乙肝病毒和丁型肝病毒性肝炎(丁肝)肝病毒共用同一受体，这一受体也是丁肝病毒的肝细胞受体。

　　在对乙肝病人的研究中，王一鸣和高志良教授的课题组还在乙肝病人的研究中发现我国南方人群中普遍存在的这一受体的变异基因p.Ser267Phe，具有使携带者有更强的抵抗乙肝病毒感染的作用。仅这一变异就防止了约13%的乙肝病人的出现。这一变异同时还有防止慢性乙肝相关肝衰竭的作用。这为彻底治疗乙肝的新药研发，提供了药物靶点及前期研究基础。

　　除中山大学、华大基因的团队外，香港大学沈柏松教授团队，中国科学院广州生物医药与健康研究院刘劲松教授团队及中科院-马普学会计算生物学研究所徐书华研究员均为这一研究的成员。做出主要贡献并列第一的作者为彭亮、赵强和李奇斌。
作者: binghe68    时间: 2015-3-27 11:54

我个人认为很我可能成功，因为3月初实中山大学研究组也再一次证实了乙肝受体，而且是体内的，生命科学园还是体外的。受体再一次证实，我估计也就是十年左右乙肝可以要治了。
作者: binghe68    时间: 2015-3-27 11:55


你不可能说生命科学园找到乙肝受体是假的，别人找到乙肝受体也是假的吧，既然同行证实了，这个受体就是真的了。离乙肝灭完不久了，万岁，万岁，万万岁。我终于等来了这一天了，我乙肝有症状十年了，准备今年上药了，最多用个十个，药就研究出来了。
作者: binghe68    时间: 2015-3-27 11:55

最多用药十年，药就研究出来了。
作者: beyond1976    时间: 2015-3-27 22:33

提示: 作者被禁止或删除 内容自动屏蔽
作者: 乙十字架    时间: 2015-3-28 16:49

如果攻克了，那国家得少多少收入，他们鬼得很
作者: 加油人生    时间: 2015-3-28 22:21

谢谢楼主，写的很好。
作者: gongxund    时间: 2015-3-29 11:00

顶一个
作者: 沿途看风景    时间: 2015-3-29 12:53

支持你，加油
作者: 376106939    时间: 2015-4-2 07:10

顶…
作者: jiujiu56    时间: 2015-4-2 08:47

这个必须顶一个，别说什么与虎谋皮，这是没办法的办法。如果每个人都这么做，而不是觉得这是在与虎谋皮，政府会有妥协的时候
作者: binghe68    时间: 2015-4-6 11:53

刚在人民网强国论坛上看到的采访北京生命科学所李文辉 [复制链接]
qazwsx1111

一级士官
Rank: 1
现金26 元 精华0 帖子6 注册时间2015-1-30 最后登录2015-1-31
1楼
发表于 2015-1-30 20:30 |只看该作者 |倒序浏览 |打印
主持人
您现在研究的乙肝病毒已经到了什么样的一个阶段，我们可以理解的程度？ [10:16]
李文辉博士
我觉得这个还是我们很高兴的事，其实乙肝病毒研究了很多年，但是有一个很中心的问题，你可以知道现在感染以后是还有很多问题，但是，人类一直不知道他怎么感染的，因为怎么感染的决定了后面很多东西。在相当大的程度上解决了第一步的问题，就是怎么感染的，所以这个门就打开了。我们的同行、我们的同事，国际和国内的科学家们可以以一个全新的角度和全新的工具去研究这个病毒。我们希望在未来，是能够，我们的任务是把它完全消除。我觉得是有这样的可能。 [10:17]
主持人
如何感染的，来源渠道这个门已经打开了，这是您现在自己科研成果规定的结果吗？ [10:18]
李文辉博士
我们在里面做了很关键的工作，我觉得这个还是很高兴的。但是所有的科学都是有传承的。我是在前人科学家基础上的，我们把这个门打开了，我们也希望我们和其他的科学家一样，门打开以后再往里面走，最终能解决这些问题需要很多科学家的努力。 [10:19]
主持人
您对未来这段路有一个自己的预期或者计划吗？ [10:19]
李文辉博士
对科学方面来说，我们当然是追求最好的科学，这是最终的目标。但是现实的更可见的目标，我们希望大概在几年之内，整个领域里有一个非常显著的或者是一个颠覆性的变化。我们也为此努力。我觉得这个事情完全有可能。以前认为乙肝是不可以治愈的。现在很多人也是这样认为，药物是不可能治愈的。有我们这个发现，还有其他科学家们的努力，还有同行们的努力，我觉得未来有一天，乙肝是可以治愈的。 [10:20]
主持人
是有望的。 [10:20]
李文辉博士
是有望的，就是在于时间长短的问题。 [10:20]
主持人
我们现在国内研究乙肝的实力在国际上相比是在什么样的水平？ [10:21]
李文辉博士
我觉得从基础研究的角度来看，我们还是有相当的竞争力。从预防的角度来看，我觉得我们国家应该属于最好的。从临床角度来说，我们也是非常好的，也是非常有竞争力的。我们经过了过去几十年的积淀和发展，我经常也给我们同仁说，我们其实处在非常好的时代，我们能和国家的进步，整体的进步，能够把我们的研究整个从原来追从式的研究变成一种引领式的研究，我们现在有这个能力。我觉得未来经过努力我们是完全可以达到，在某些方向上，我们其实现在已经是这种角色，我们是引领性的研究。 [10:21]
主持人
这个对你来说，很有成就感吧。 [10:22]
李文辉博士
很高兴。总算知道了一些原来所有人都不知道的事情。你知道了这个事情，对未来很重要，我觉得还是挺让我们高兴的事情。 [10:22]
主持人
咱们现在整个社会对于乙肝病毒的关注度是越来越高，包括一些重点的，您觉得社会整个大环境对于乙肝病毒的关注，对您的科学研究有没有触动作用？ [10:22]
李文辉博士
当然有了，我本人和我们同学、学生会收到这些患者的家属来电来信或者拜访，他们的声音对我们是一种鞭策，是一种鼓励，所以我们经常说我们每天，其实我们如果要是能把这个事情将来能做成的话，成千上千，更多的人会从中受益，这是我们很强的动力。我们也希望我们的这些研究将来能够帮助到他们。这个人群很多。不是个小数目。我们想想有这么多人，确实是各方面压力都会比较大的。如果要是能把他们解放出来，他们早一天摆脱这种疾病，对于整个社会的发展来说，对于大家来说，对于我们的子孙后代来说都肯定是个非常好的事情。这是我们希望能干的事情。 [10:23]
主持人
我们也很期待着有一天能听到李博士的好消息。 [10:23]
主持人
咱们现在的研究具体推进到哪一个环节呢？ [10:23]
李文辉博士
通俗的来讲，我们现在是把原来能做药物研发的这些体系，原来是没有的体系，现在提供给我们的整个同行。我们在我们的受体发现的基础上，把这些体系可以供我们所有同行们发现新的药物。原来的乙肝的药物因为没有这样好的研究体系，乙肝的药物很多是借鉴艾滋病的。我们现在第一次有一个很有力的，很强有力的系统，使人们可以针对乙肝病毒本身来研发一些很好的药物。 [10:24]
主持人
你出生在医生世家，因为这样的话，你经过父母的一些影响，可能很早就知道这个病毒给患者带来多大一些痛苦，包括给他们的生命带来了很大的影响。医生家庭背景出生的，有没有使你和他人对乙肝病毒的看法不同，或者给你带来什么不一样的看法？ [10:24]
李文辉博士
我觉得做医学科研，就是我刚才说到的，一个是你要有很强的兴趣，对未知的兴趣。还有一个，你要考虑到很多人需要你的帮助。我母亲是医生，我从小在医院长大，我本人是医学院毕业的，我也在传染科实习过，可以非常真切地感受到病人的痛苦。还有一个，对我来说，我可以从病人那，或者从疾病本身来理解基本的生物学过程。而不是纯粹从生物学的角度来理解这个过程。我知道这个病人在一定阶段会是什么样子，他是什么样子在我脑子里面都会浮现出来。检查结果会是什么样子，表现是什么样子。这一点对于我来说，和纯粹做生物研究的科学家不太一样。 [10:25]
作者: hktk2004    时间: 2015-4-12 17:41

强烈支持!
作者: ljh123    时间: 2015-4-30 21:36

支持
作者: 乙肝发源地    时间: 2015-4-30 22:11

顶，必须的
作者: shaohua_116    时间: 2015-5-1 14:51

顶起！
作者: 南湖淋雨    时间: 2015-5-1 22:01

写给习大大，中国习大大说了算，一个足球就可以说明问题了！
作者: qsqwjj2009    时间: 2015-5-2 13:16

支持！
作者: 46565215    时间: 2015-5-2 16:32

有梦就有希望！顶起！
作者: 121402787    时间: 2015-5-3 09:44

唉，你的信总理能看到吗？要是想发表就该用其他效果好的方式啊，本坛影响力那么低，你发表和没发表有啥区别？建议去登报啊，投投焦点访谈啊，再不行就天安门广场举牌。呵呵，开玩笑。
作者: xuninghong    时间: 2015-5-3 21:35

支持。行动也支持。但对天朝不抱希望
作者: jkzy    时间: 2015-5-9 15:46

支持，好事
作者: 香蕉89    时间: 2015-5-9 16:32

顶！！！！
作者: binghe68    时间: 2015-9-18 17:09

我肝功能不正常一下了，也要加入抗病毒大军了，呵呵
作者: 平淡如    时间: 2015-9-19 20:01

回复 binghe68 的帖子

写这个累不？毛用木有，克强哪有时间看你这东东？！
作者: tty1971    时间: 2015-9-19 22:20

写得好，如果1985年刚出乙肝疫苗时国家就重视全民普查接种乙肝疫苗并纳入常规化管理，现在的乙肝，肝硬化，肝癌可以减少9成以上。遗憾的是，直到目前国家都还没重视。
作者: yelin1208    时间: 2015-9-19 22:26

写得真好，希望十年内能攻克，希望那些科研人员不要骗过国家钱了～
作者: liping60    时间: 2015-9-20 09:45


支持
作者: 啼笑人生路    时间: 2015-9-20 11:17

总理要管的疾病太多。乳腺癌前列腺癌宫颈癌等等各类癌症，糖尿病，心血管病，精神病，羊角风，癫痴症等等。忙不过来。真要拨钱出来，给科研人员，还真不好说是不是都是些滥竽充数的南郭先生。再多的经费也是水飘。
作者: 好歌    时间: 2015-9-20 21:07

像我们这些1960年代出生的，不是父母垂直传播的，都是因为当年在农村接种卡介苗共用一个针头感染的，这是政府的责任，我们不要你们赔偿，但国家应该为我们的治疗买单！！！
作者: 悦悦妈    时间: 2015-9-20 21:41

我家也就我一个，不知道怎么得来的？
作者: 啼笑人生路    时间: 2015-9-20 22:39

悦悦妈 发表于 2015-9-20 21:41
我家也就我一个，不知道怎么得来的？

乙肝是老天爷安排的疾病。怎么来的，永远是个谜。
作者: 木易肝    时间: 2015-9-21 10:54

回复 binghe68 的帖子

这些研究得到世界公认了吗？千万别是套取科研经费的。
作者: binghe68    时间: 2015-9-21 16:52

哎，同是天涯轮落人啊，我是农村的，父母老了，现在有两个孩子，哥哥也是以为有这个毛病，哎，这个病害了一人家庭啊
作者: binghe68    时间: 2015-9-21 16:53

也不知道过几个520要公布了结果怎么样，还有我国的乙肝受体发现也证实了，什么时间才做出药来
作者: binghe68    时间: 2015-9-21 16:54

我想自己也是农村小时打针头感染 的，那时经常生病，但针是金属那种，不是一次性的。
作者: litao2009    时间: 2015-9-22 20:24

不知LZ多大年纪了，要是年轻就多读点书，尤其是历史方面的；要是过了而立之年，只能说还是图样图森破了
作者: AD努力    时间: 2015-9-23 14:40

我们家也是就我一个的，那时家里条件不好的，生病了到医生家打针根本没那么正规的。
作者: 老衲    时间: 2015-9-23 17:27

别作梦了，除非领导都得了乙肝！
作者: 抗压弹簧    时间: 2015-9-23 20:46

楼主愿望是好的,但是你把ZF想得太仁慈了,这个社会不会对我们乙人有半分怜悯的,假如把我们都治好了,那么多药厂和供销商岂不是要倒闭.在你我这种可怜的屁民与大量的医药利益群体之间ZF会怎么选择?看一看我国高启的房价就清楚了,所以你的想法是好的,然并卵!~
作者: MP4    时间: 2015-9-24 06:16

楼主的认识有错误，我们国家一直很重视乙肝的研发，也研发了不少药物，例如利卡汀，促肝细胞生长素，双环醇等等，现在也有不少在研新药，研发规模全球最大。外国对乙肝研发并不怎重视，研发程度远不及饼干等。现在大多抗病毒药都源自艾滋研发，并不是针对乙肝开发的。
替诺福韦早已批准上市，晚上市应该是外国公司未申报同步上市的问题。
作者: MP4    时间: 2015-9-24 06:18

抗压弹簧 发表于 2015-9-23 20:46
楼主愿望是好的,但是你把ZF想得太仁慈了,这个社会不会对我们乙人有半分怜悯的,假如把我们都治好了,那么多药 ...

你的想法是错的，丙肝新药就是好例子，
房价是越高越好的，例如香港
作者: binghe68    时间: 2015-9-30 17:20


乙肝药物 ARC-520 试验中显示出惊人疗效
2015-09-28 20:56 来源：丁香园作者：fyc5078字体大小-|+
Arrowhead 研究公司朝着获得一款治愈乙型肝炎感染的药物迈近了一步，首席执行官 Anzalone 如是称。该公司日前发布了其试验性抗病毒治疗药物的阳性数据。乙型肝炎病毒的感染强度是 HIV 的 100 倍，但它可以用疫苗预防，乙肝疫苗自 1982 年就已经上市。
然而，对于世界各地感染慢性乙型肝炎的 4 亿人来说疫苗是无效的。在许多病例中，现有的乙型肝炎药物不能完全治愈感染，但往往能抑制病毒的复制，从而迫使患者终生服用这些药物。
Arrowhead 的药物 ARC-520 能够拆解各种乙型肝炎病毒的成分，数据显示，在既往有过治疗及未治疗的患者中，它能使病毒中引起疾病的一种关键蛋白减少 90% 以上。「我认为我们的数据表明，我们正在拆解多种病毒成分，目前为止，在乙型肝炎中没有一款药物能够做到这样，所以我认为我们有了一个明显的竞争优势，」 Anzalone 在一次采访中称。
分析人士表示，与 Arrowhead 之前报道的较小剂量数据相比，该公司对其治疗药物的最高剂量发布了「惊人的」阳性中期数据。单一的 4 mg/kg 剂量能够使一种关键的引起疾病的病毒蛋白达到 99% 的峰值降低（或 1.9log），数据显示，在既往未治疗患者中可以有平均 1.05log 的降低。
「我们期望可以采用多种剂量达到 1-log 的临界值，事实上单一的 4 mg/kg 剂量是一个奇妙的结果，」Tenthoff 表示。这款药物显示出良好的安全性与耐受性，数据表明这款药物可以大幅破坏其它的病毒功能。这些结果促使我们不仅要关注开发 ARC-520 与其它治疗药物的合并用药，以达到功能性的治愈，而且也要特别关注开发用于既往未治疗的患者，Anzalone 补充称。
Arrowhead 专注于核糖核酸干扰（RNAi）疗法，这种疗法长时间以来一直受到开发商们的关注，因为它旨在使某些基因「沉默」，以限制引起疾病蛋白的产生，但这一疗法也见证了频繁的临床失败。与此同时，现有的药物通过与这些蛋白结合，使其失去活性而发挥作用。
作者: binghe68    时间: 2015-9-30 17:20

有希望，准备上药啦
作者: chengxin119    时间: 2015-9-30 20:49

ZL这是“与虎谋皮“，，，中国人多啊，当官的还巴不得多早死人啊！
作者: binghe68    时间: 2015-10-7 14:17

基因编辑神器能否“助力”治愈乙肝
2015-09-24 13:51 来源：医学论坛网 编辑：胡轶然中医养生
　　近日，李兰娟院士在浙大一院庆祝感染科成立60周年大型肝病讲座和义诊中表示：“再过十几年的时间，我们要让中国摘掉‘乙肝大国’的帽子。”事实上，为了能够彻底治愈乙肝，很多科研人员都在从事这方面的研究。近期，风靡科学界的基因编辑神器CRISPR也在该领域发挥了至关重要的作用。

基因编辑神器能否“助力”治愈乙肝
　　Scientific Reports(9月3日)

　　9月3日，在Nature子刊《Scientific Reports》上发表的一篇论文中，研究人员在HBV基因组的S和X区中确定了交叉基因型保守的HBV序列，可被Cas9切口酶靶定进行特异性和有效的切割。这种方法不仅能破坏细胞系中的游离cccDNA和染色体整合HBV靶位点，而且也能破坏慢性感染和新感染肝癌细胞株中的HBV复制。这些数据表明，可以使用CRISPR/Cas9切口酶，作为HBV感染的新型治疗策略。

　　在这项研究中，研究人员调查了改进的CRISPR/Cas9切口酶系统，可选择性地靶定和灭活记者细胞系和慢性感染的肝癌细胞株中的游离以及染色体整合的HBV序列。研究人员证明，HBV的S和X基因的两个高度保守区域，可以用于Cas9n介导的HBV灭活，从而支持一个概念：设计酶的进一步临床开发，最终可能根除感染患者体内的HBV。[文献]

　　World J Gastroenterol(8月28日)

　　8月28日，发表在《World J Gastroenterol》杂志上的一篇论文中，研究人员用双gRNAs导向CRISPR/Cas9系统抑制了乙型肝炎病毒复制。论文的通讯作者是北京大学医学部病原生物学系鲁凤民(Feng-Min Lu)教授，其主要从事病毒性肝炎的实验室诊断、HBV感染相关肝癌发病机制等研究。

　　在这篇文章中，研究人员评估了CRISPR/Cas9系统清除HBV A-D基因型的基因组的潜力。他们总共设计出了对抗HBV A-D基因型的15种gRNAs。选出了覆盖HBV调控区域的11个双gRNAs组合。通过测量HBV表面抗原(HBsAg)或培养物上清液中的E抗原(HBeAg)检测了每种gRNA和11个双gRNAs抑制HBV(A-D基因型)复制的效力。利用PCR和测序方法检测了在共转染双gRNAs和HBV表达载体的HuH7细胞中HBV表达载体的破坏情况。并利用KCl沉淀、PSAD消化、滚环扩增结合定量PCR的方法在HepAD38细胞中检测了cccDNA的破坏情况。并评估了这些gRNAs的细胞毒性。

　　结果显示所有gRNAs都可以显著减少培养物上清液中HBsAg或HBeAg生成，这取决于gRNA对抗的区域。所有的双gRNAs都可以有效的抑制HBV A-D基因型生成HBsAg和/或HBeAg，与单gRNA相比，双gRNAs抑制HBsAg和/或HBeAg生成的效力大大提高。此外，通过PCR直接测序技术，他们证实了这些双gRNAs可通过除去两gRNAs切割位点之间的片段来破坏HBV表达模板。更重要的是，gRNA-5和gRNA-12组合不仅可以有效抑制HBsAg和/或HBeAg生成，还能够破坏HepAD38细胞中的cccDNA储存库。

　　这些结果表明了，CRISPR/Cas9系统可以有效破坏HBV表达模板，且没有明显的细胞毒性。它有可能是在慢性HBV感染患者中根除持续存在的HBV cccDNA的一种潜在的方法。[文献]

　　Scientific Reports(6月2日)

　　6月2日，发表在《Scientific Reports》杂志上的一项新研究中，麻省理工学院的研究人员利用CRISPR/Cas9 系统，对受到感染的哺乳动物肝细胞进行基因组编辑，从中删除了乙肝病毒(HBV)DNA。该研究小组靶向切割了HBV病毒共价闭合环状DNA(cccDNA)的一些特异位点。
作者: binghe68    时间: 2015-10-7 14:17

　　研究人员设计了24条单链向导RNAs (sgRNAs)来靶向从在线病毒序列信息资源库中鉴别出的一些HBV基因组位点。经过初筛测试后，研究小组将三个最有效的sgRNAs和Cas9蛋白插入到慢病毒载体中，然后将它们转导到了整合HBV的人类肝细胞内。

　　论文的主要作者之一Vyas Ramanan说：“对包含整合基因组病毒DNA的稳定转染细胞系展开实验，我们看到HBV总DNA和cccDNA逐渐减少，在36天时cccDNA下降了92%。”研究小组还观察到病毒基因表达和复制均显著减少。

　　Gene Therapy(2月5日)

　　2月5日，来自军事医学科学院放射与辐射医学院研究所、第四军医大学西京医院、日本京都大学和华中农业大学兽医学院等处的研究人员，在Nature旗下子刊《Gene Therapy》发表一项最新研究成果。 在这项研究中，研究人员探讨了靶定HBV抗原(HBsAg)编码区的CRISPR/CRISPR相关Cas9系统，在细胞培养系统和活体动物体内的效果。结果表明，CRISPR/Cas9可在体内和体外抑制HBV复制和表达，可能是HBV感染一种新的治疗策略。

　　在这项研究中，研究人员探讨了靶定HBV表面抗原(HBsAg)编码区的CRISPR/CRISPR相关Cas9系统，在细胞培养系统和动物活体内的效果。研究人员通过定量酶联免疫吸附测定，分析了细胞培养基和小鼠血清中的HBsAg水平。利用定量PCR和HBsAg表达，研究人员评估了小鼠肝脏组织中的HBV DNA水平。

　　结果发现，经过CRISPR/Cas9处理后，细胞培养物和小鼠血清所分泌的HBsAg量降低。免疫组化分析结果表明，在CRISPR/Cas9-S1+X3处理的小鼠肝脏组织中几乎没有HBsAg阳性细胞。CRISPR/Cas9系统可有效地在HBV DNA中产生突变。因此，CRISPR/Cas9可在体内和体外抑制HBV的复制和表达，从而可能是HBV感染一种新的治疗策略。

　　我国乙肝防控进展

　　根据中国疾病预防控制中心的统计数字，目前，中国有9000万乙肝病毒感染者，760万丙肝病毒携带者。近年来，我国乙肝报告发病率呈下降趋势，2014年最新调查成果显示，全国1至4岁儿童的乙肝表面抗原流行率降到了0.32%，与2006年相比下降了66%，5至14岁流行率降到了0.94%，下降了61%。

　　在不久前召开的国家卫生计生委例行新闻发布会中，中国疾病预防控制中心副主任高福院士表示，全国疾控系统在重大传染病方面取得了一些突破;其中，为改进乙肝疫苗剂量，使5岁以下儿童乙肝表面抗原携带率降至1%以下，提前3年达到WHO西太地区乙肝防控目标;成功研发60微克乙肝疫苗，将疫苗接种应答率由此前的78.6%提高到92.8%。

　　2020年要实现孕产妇乙肝检测率达95%以上

　　6月16日，卫计委在其官网上发布了《预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播工作实施方案(2015年版)》。《方案》指出，至2020年底，要实现孕产妇乙肝检测率达95%以上，孕期检测率达90%以上;要实现乙肝感染孕产妇所生新生儿乙肝免疫球蛋白注射率达95%以上。

　　今年的世界肝炎日，国家卫计委副主任王国强指出，我国实施的以预防接种为主的综合防控病毒性肝炎策略取得了显著的效果。从2015年开始，我国采血机构都运用新的方法来筛选血源，能够进一步降低通过输血来传播乙肝的风险。然而，肝炎防控还面临许多挑战，需要多措并举，进一步加强病毒性肝炎防控。

　　WHO发布首份乙肝治疗指南，提出五点主要建议

　　除了我国对乙肝防控的重视;今年3月，世卫组织发布了有史以来第一份慢性乙肝治疗指导。这项指导文件涵盖了所有治疗内容，从确定哪些人需要得到治疗，到使用何种药物以及如何对感染者进行长期监测。提出的主要建议有以下五点：

　　1.使用几种简便、非创伤性检测法来评估肝脏疾病的分期，以协助确定哪些人需要得到治疗;

　　2.将肝硬化患者的治疗列为重点——肝脏疾病的最晚阶段;

　　3.使用替诺福韦或者恩替卡韦这两种安全且高效的药物，对慢性乙肝实施治疗;

　　4.利用早期发现肝癌的简便检测法开展定期监测，以评判所作治疗是否有效以及是否需要停止治疗。

　　5.还考虑到了一些特定人群的专门需求，比如艾滋病毒合并感染者、儿童和青少年以及孕妇。
作者: binghe68    时间: 2015-10-7 17:22


    蒂莫西·M. Blocka，悉达多Rawata，卡罗尔L. Brosgartb

显示更多

        DOI：10.1016 / j.antiviral.2015.06.014
    获取权利和内容

亮点

•

    该文章介绍了研讨会标志着澳大利亚抗原的发现50周年。
•

    慢性乙型肝炎抗病毒电流抑制疗法病毒复制，但很少根除病毒。
•

    病毒的cccDNA在肝细胞的细胞核的持久性是根治性治疗的主要障碍。
•

    许多新的治疗方法目前正在开发，有的可能更有效地消除cccDNA的。
•

    当用作丙型肝炎，乙型肝炎最佳治疗可能包括药物与不同的靶的组合。

抽象

今年是澳大利亚抗原的发现50周年（布隆伯格等人，1965年），在1968年被确定为乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原。尽管几个抗病毒药已使用用于治疗慢性HBV感染超过20年的管理，持续间隙的HBsAg，类似于在慢性丙型肝炎（HCV）的持续病毒学应答（SVR），或治愈，发生在仅一个少数治疗的患者。此外，即使经过10年的乙肝病毒血症与当前治疗有效的抑制，只有一个在肝癌死亡减少40-70％。开发能有效在所有抗病毒药物的基因型丙型肝炎最近成功续签类似的治疗慢性HBV感染的兴趣。在这篇文章中，我们回顾了一股新发现的药物靶点，研究化合物和实验的战略，现在在临床评价或处于临床前开发的。该文件形成了在抗病毒研究的专题讨论会的一部分，“一个未完成的故事：从澳大利亚抗原的发现到新的治疗疗法为乙型肝炎发展”
关键词

    乙型肝炎病毒;慢性乙型肝炎;抗病毒治疗;临床试验

今年是澳大利亚抗原的发现50周年（布隆伯格等人，1965年），在1968年被确定为乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原。尽管几个抗病毒药已使用用于治疗慢性HBV感染超过20年的管理，持续间隙的HBsAg，类似于在慢性丙型肝炎（HCV）的持续病毒学应答（SVR），或治愈，发生在仅一个少数治疗的患者。此外，即使经过10年的乙肝病毒血症与当前治疗有效的抑制，只有一个在肝癌死亡减少40-70％。在开发的丙型肝炎是在所有基因型的有效结合抗病毒治疗最近成功续签类似的治疗慢性HBV感染的兴趣。

本文介绍了抗病毒研究专题讨论会“一个未完成的故事：从澳大利亚抗原的发现到新的治疗疗法为乙型肝炎发展”的15篇论文邀请这一系列描述了一股新发现的药物靶点，研究性化合物和实验策略是目前正在临床评估或处于临床前开发。在这篇文章中，我们提供了这些新方法的概述，并参考读者在论文研讨会，其中对每种类型的新型疗法的附加信息可以找到。
1.简介

超过3.5亿人为慢性感染乙型肝炎病毒（HBV），以每年约60万人死亡归咎于病毒（埃尔 - Serag和鲁道夫，2007年和坎瓦尔等，2015）。慢性HBV感染与显著的发病率和死亡率，继发于急性和慢性肝炎，肝纤维化，肝硬化，终末期肝病和原发性肝细胞癌（HCC）有关（见即将审查基希等人在本次研讨会）。据估计，如果不进行治疗，慢性感染的个体的约15-25％的人会发展为肝硬化及肝细胞癌，几十年来感染后（框等，2007，和Block等，2003）。虽然涉及的病毒介导的病理的确切机制并不完全清楚，但一般认为HBV复制的抑制和抗原生产是有利的。事实上，现在有相当多的证据HBV DNA复制的抑制可以逮捕，甚至逆转肝纤维化疾病，降低肝癌（Bedossa，2015年，乐，2004年和乐和麦克马洪，2009年）的发生率。

第一种药物被批准用于管理慢性HBV感染的干扰素α2B（内含A®），于1991年。从那时起，7种药物被批准，最近的一次是富马酸替诺福韦酯（Viread®）2008年（胡夫纳格尔等，2007）（图1）。概括地说，这些药物可分为主机靶向抗病毒药（HTA）或直接作用的抗病毒药物（DAA）（图2）。 HTA的目标主机基因产物，而目标的DAA病毒基因产物。

全尺寸图片（13 K）
    图。 1。

    时间线由美国食品和药物管理局批准的乙肝治疗的。绿色：免疫调节剂（干扰素）;蓝：直接作用抗病毒药物（聚合酶抑制剂）。
    图选项

全尺寸图片（42 K）
    图。 2。

    分类治疗的慢性HBV感染的管理。直接作用的抗病毒药物（的DAA）干扰病毒复制的特定步骤。通过修改宿主细胞功能的主机有针对性的抗病毒药物（HTA）抑制病毒复制。
    图选项

迄今为止，唯一被批准的HTA是干扰素，有批准在美国使用二：干扰素α2B（内含A®）和聚乙二醇干扰素-α2A（Pegasys®）。 α干扰素的聚乙二醇化形式被认为是经过改良的非聚乙二醇化形式，与降低肾清除率，半衰期较长，并增加生物利用度，从而减少了每星期的次数，它需要被注入，以每周一次。然而，聚乙二醇化α干扰素表现出的副作用没有改善个人资料，由第一代的α干扰素（蔡和汉恩，2007）。

作者: binghe68    时间: 2015-10-7 17:22

目前在美国的慢性乙肝五项批准的DAA，所有这些都nucleot（S）类似物：拉米夫定（拉米-HBV®），阿德福韦酯（Hepsera®），恩替卡韦（Baraclude®），替比夫定（Tyzeka™ ）和富马酸替诺福韦酯（Viread®）。所有这些抑制逆转录/聚合酶活性，如通过降低血清HBV DNA测定导致病毒复制的减少（参见审查基希等人在此讨论会）。使用目前的治疗剂已被广泛地综述（胡夫纳格尔等人，2007年，廖等人，2008年，和乐和麦克马洪，2009）。许多其他的DAA和HTA的可以考虑（图3）。

全尺寸图片（77K）
    图。 3。

    在乙肝病毒生命周期内的主要步骤的DAA或HTA的可开发哪些。每一步都在本次审查讨论，并针对其中许多新疗法是在本次研讨会上的文章的主题。
    图选项

是治疗乙肝可能吗？丙型肝炎患者现在经常治愈他们的慢性病毒感染与使用相结合的全口DAA方案或方案DAA与聚乙二醇干扰素，有或无利巴韦林的组合。当前的HCV组合疗法可以实现关断治疗的患者~90-100％持续病毒反应在12周后完成治疗（SVR 12），在所有基因型和慢性丙型肝炎的所有阶段（胡夫纳格尔和Sherker，2014年）。人们常常推测，慢性HBV感染管理可能比慢性HCV感染更多的难治，是因为乙肝病毒持续进行核阶段，可以重新激活，即​​使经过几十年的懒惰（胡夫纳格尔，2009年，乐等人，2012年和濑等人，2014年），或与免疫抑制。这主要是由于共价闭合环状DNA乙肝病毒（cccDNA的）存在于受感染的肝细胞的细胞核（见郭郭在本次研讨会即将召开的审查）的存在。 cccDNA的是一种高度稳定的结构，它作为一个微染色体对所有的HBV转录物。乙肝病毒也似乎比丙型肝炎病毒干扰素来响应少（阿斯皮诺尔等人，2011年，布劳威尔等人，2015年，成龙等人，2011年和Locarnini，2004）。然而，慢性HCV感染当今最有效的管理与干扰素免费的，所有的口服DAA方案（Afdhal等人，2014年，库里等人，2015年和Kowdley等人，2014年）。

HBV聚合酶的完全抑制应，在理论上，降低病毒血症和HBV-DNA的复制形式肝内的水平到零，甚至cccDNA的应该被消除，作为感染的细胞最终取代（Block等，2013年）。因此，根据这一模型，患有慢性HBV感染者应治愈单独的DAA。然而，这还没有与大多数患者的情况。 HBV聚合酶的也许完全抑制尚未常规实现中，由于抑制病毒复制的程度是不充分的。我们注意到，最令人印象深刻和治疗丙型肝炎的抑制尚未实现单的DAA，但与靶向病毒复制周期不同阶段的组合功能强大（Kowdley等人，2014年和Pawlotsky，2014年）。然而，有疗效，甚至可靠优于单药治疗组合HBV尚未证实与目前的药物，即使是最有效的当前可用的DAA为HBV不开车HBV DNA下降的水平肝内超过2 LOG10（尽管5- 10日志10降低血清病毒血症）（Block等，2013年，刘等人，2005年，李某等人，到2013年，Pellicelli等人，2008年，Werle-拉波斯托勒等人，2004年，杨等人， 2012）。

持续，实质性，肝内HBV DNA水平，即使经过一年多的> 5日志10降低病毒血症，表明当前的聚合酶抑制剂不超过99％的抑制酶。因此，尽管这些减少的病毒血症是非常令人印象深刻，他们仍然是不完整的。酶的抑制原理决定了每增加十倍抑制聚合酶活性需要显著更大量的抑制剂。然而越来越多的目前使用的聚合酶抑制剂的用量可能无法安全耐受人类。当前聚合酶抑制剂进行了优化，并给药降低血清HBV DNA水平低于检测限，但不能肝内病毒DNA。或许，如果有更有效的聚合酶抑制剂，或降低的HBV DNA的肝内的水平的替代方式，包括cccDNA的，这将是可能治愈人慢性HBV感染，具有的DAA，以同样的方式对HCV目前固化。在这次审查中，我们考虑这种可能性，并确定可作为替代品或者是免费的几个的DAA，作为新的组合治疗方案的一部分，已批准单剂药物的目前的投资组合。

但如何有效的是目前的治疗慢性乙肝？在临床上，慢性感染的个体已被分成两组，基于所述HBV的基因产物，e抗原，它是从衣壳蛋白基因衍生的存在或不存在下（Ganem和王子，2004和胡夫纳格尔等人，2007）。虽然这些子类别的意义，仍然备受争议，HBeAg阳性的个体通常具有更大的血清病毒载量。临床试验已经习惯旨在血清转换HBeAg阳性个体入成为HBeAg阴性，和抗HBe抗体（抗 - HBe）阳性（基希等人，2010和胡夫纳格尔等，2007，）。这两种干扰素和聚合酶抑制剂能够实现e抗原/抗体的血清转换在大约三分之一的病例（Gordon等，2014年和乐和麦克马洪，2009年）。这也代表了那些经历病毒血症减少，这通常是在几乎所有人都与聚合酶抑制剂治疗取得的子集。的确，至少90％将具有血清HBV DNA水平降低幅度4-6订单，通常达不到或几乎检测不到的水平由现有的方法（廖和克劳福德，1999，廖等人，2004和Zeisel等人， 2015年）。然而，肝内病毒DNA下降是更为温和，通常只有2日志10，即使经过两年的治疗，这可能是负责病毒激活的后遗症，促进持续性肝病（乐，2011年，Zoulim和Durantel，2015年Zoulim和Locarnini，2009）。

目前，慢性乙型肝炎的治疗必须终身为广大患者，由于病毒反弹出现，往往是在几个星期到几个月停止治疗后（Cho等人，2014年和元朗和Lai，2011）。更令人关注的，即使经过5 - 10年病毒血症抑制，在因肝病死亡人数的减少是只有40-70％（ARENDS等人，2014年，张等人，2006年，戈登等人，2014年，乐，2011年和Yapali等人，2014年）。最后，目前的建议提醒疗法只对那些与提高的病毒血症和血清转氨酶，​​造成至少一半的患者在肝病显著风险没有任何医疗选项（EASL，2012年，廖等人，2012年，乐和麦克马洪，2009年，乌里韦等人，2014年和Yapali等人，2014年）。显然需要新的方法。
乙肝的治疗2.新一波

除了目前已批准干扰素和nucleot（多个）的ide抑制剂，有开发新的药剂，以抑制病毒复制，具有动作的尚未被探索机制的可能性。如图。 3，一些在HBV生命周期的关键步骤可以潜在地靶向减少HBV复制。这些步骤使用两个主机途径/蛋白和HBV特异性蛋白，使新HTA的和的DAA可以发展。其中有许多在下面的章节中，我们简要概况几个有前途的研究性卫生技术评估和下的DAA临床开发，目标在乙肝病毒生命周期的步骤以前没有利用。我们还指读者座谈会文章中，每个新的方法来治疗审查。读者可能也希望看到一个审查良等人。 （肝病，接受）。

治疗的最直接的新浪潮可能目前来自研究性药物的临床开发的后期阶段。如图。 4A和B，使用公开可用的来源，如学术出版物，美国政府网站www.clinical trials.gov，和个人的制药公司的网站，我们发现正在开发至少有38个新研究性药物治疗慢性乙型肝炎的管理，其中19已经达到了人体试验。 38研究性药物，我们已指定21的DAA和17 HTA的。后者可以进一步亚分类为免疫调节剂（HTA-i）或靶向所需的病毒其他主机的功能（HTA-HF）。 19药品报道已经达到人体试验中，有3出现故障或已经停产的商业理由。当我们无法确定药物的地位，它被指定为“不确定状态”。

全尺寸图片（144 K）
    图。 4。

    在治疗发展为慢性HBV感染的管理。 （一）研究性药物在一期临床试验，在写这篇评论的时候。 NCT的数量（如适用）该公司的名称后是clinicaltrials.gov标识符。 （二）在临床前阶段的研究性药物。发展阶段被指示，从体外识别通过动物疗效和最终的人体临床试验。的DAA在蓝绿色和HTA的高亮显示。出了故障或已经停止研究性药物以红色显示。见文本引用。当我们无法找到一个出版参考，我们举了赞助商的网站。
    图选项

3.直接作用抗病毒药物
3.1。现在，新的研究性药物的临床试验
3.1.1。乙肝病毒聚合酶抑制剂前药

前药是活性药物（霍斯泰特勒，2009年和Smith，2007）的化学或分子的前体。通常情况下，前药的目的是改善活性药物物质的性能，通常是通过降低毒性，提高溶解性，增强组织吸收和/或增加半衰期，使药剂可以每日一次不更频繁给药比。因此，只要前药可以有效地和安全地转化为活性剂，其可具有更好的疗效和安全性。前药降低毒性，提高药物代谢动力学当然欢迎，但他们的贡献，以照顾可能比转型更增量由于cccDNA的在感染的肝细胞和HBV聚合酶抑制不完整的细胞核的持久性。

替诺福韦的前体药物正在开发的最先进的阶段（图4A）。如上所述，所说，五批聚合酶抑制剂是目前使用的剂量下，令人印象深刻的降低病毒血症，但对细胞内HBV DNA水平一个温和得多的影响（Lau等，2005，Peters等人，2004和Werle-拉波斯托勒等人，2004）。这些药物血症实现有效的抑制5-9日志10或更高，但肝内乙肝病毒DNA，虽然减少，保持在显著的水平。复制这些水平降低显然是经过充分回收利用细胞内的核衣壳，恢复cccDNA的核武器库，即使是在人们对于谁是血清学“PCR阴性”（aviremic）乙肝。

这就是说，如果一个聚合酶抑制剂的前药，可以安全地使用较高剂量或可实现的肝细胞内的活性化合物的增加的生物利用度，从而达到更大的抑制HBV聚合酶的，它可能有一个比增量值越大。实际上，由于电流聚合酶抑制剂与HBsAg的损失和乙肝表面抗体在多达10％的处理过的5年以上（Zoulim和Durantel，2015）的外观相关联，它是可能的前药抑制肝内的DNA复制可能显著增加血清转换。几位前体药物处于不同发展阶段的临床针对HBV聚合酶。
3.1.1.1。 AGX1009和TAF

AGX1009（Agenix）和TAF（Gilead公司），是替诺福韦的3期临床试验的前体药物，虽然TAF是在第3阶段为艾滋病适应症和1/2期乙型肝炎（梅嫩德斯 - 阿里亚斯等人，2014年）。它们的预测相比Tonofovir具有降低长期毒性。
3.1.1.2。 Besifovir，elvucitabine，甲磺酸pradefovir＆MIV210

Besifovir（LBO80380 / ANA380）9- [1-（Phosphonomethoxycyclopropyl）甲基]鸟嘌呤（PMCG）由Idong制药（韩国）在三期临床试验（Yuen等，2010）。 ACHILLION的elvucitabine是一个升 - 胞嘧啶核苷类似物逆转录酶抑制剂，表现出抗HBV和HIV的抗病毒活性。 2期临床研究表明，elvucitabine的耐受性良好的慢性HBV感染，具有抗病毒效力类似于拉米夫定（艾琪尔顿制药，2010）。没有信息可供有关elvucitabine的功效对拉米夫定耐药HBV。
作者: binghe68    时间: 2015-10-7 17:23


另一方面，pradefovir甲磺酸盐，一个丙基化阿德福韦即取决于CYP3A介导的活化，看上去有希望在第2阶段的研究中，但被投入由于肿瘤形成的动物上保持（Reddy等人，2008）。 MIV210的（，2009年Michalak的等）的发展也被抛弃（格罗根，2013年）。因此，即使对于有一个既定的作用机制，这显然是有益的前体药物，它是无法预测的“赢家和输家”之前，临床前和/或临床评价。
3.1.1.3。 CMX157

CMX157（Chimerix / Contravir）是被设计为利用脂质摄取途径替诺福韦二磷酸的脂质缀合物（hexadecycloxypropyl腺嘌呤）（画家等人，2007）。 CMX 157提供替诺福韦二磷酸在高浓度中的肝细胞，从而增加替诺福韦二磷酸的生物利用度，并在同一时间减少循环泰诺福韦水平，以减少潜在的肾副作用（Contravir）。它具有实用性为HIV和HBV，并正进入第一阶段的HBV I / 2的临床试验。
3.1.2。的siRNA

原则上，siRNA的作用药物，靶向的HBV转录物，应该能够以关闭所有的HBV基因产物的生产。这种做法有很大的希望，但已经受挫交付核酸寡聚体对人体肝细胞的低效率，尽管极具吸引力的结果对实验动物（Wooddell等，2013）。因此，如果在输送问题可以解决，对于siRNA和相似的核酸定向抑制性分子的潜力，是巨大的。正是凭借这种希望和期待，一个新的siRNA分子的波迎接（看到基希和他的同事在本次研讨会即将进行的检讨）。
3.1.2.1。 ARC-520

ARC-520是所述siRNA慈姑，这是脂质缀合，并使用纳米粒子辅助的输送系统。 ARC-520表现出良好的疗效，降低血清HBsAg，HBeAg和HBV DNA水平的水平，在非转基因小鼠模型HBV感染（Wooddell等，2013）。这也显示出可喜的成果在HBV感染的黑猩猩模型系统。 ARC-520达到了2期临床试验，但被置于临床搁置​​，直到最近它已被允许继续进行第二阶段的研究（箭头，2015a）。
3.1.2.2。 ALN-HBV，HBV TKM

该ALN-HBV由Alnylam公司和TKM-HBV通过Tekmira利用脂质纳米粒技术，提供他们的siRNA。该Alnylam公司的siRNA候选证实循环HBV DNA和HBsAg水平在黑猩猩模型系统（Alnylam公司，2014年）的显著抑制。从这些公司的siRNA治疗的候选人将在本次审查的出版的时间已经达到临床阶段。所述Tekmira的siRNA剂很可能是在至少第1阶段临床试验。因此，尽管令人失望的第2阶段的结果为慈姑化合物最近的报道（箭头，2015B和Wooddell。等，2013年）它仍显示的是，前药后，所述siRNA技术是沿着在发展中的最远。
3.1.3。乙肝表面抗原还原剂

RepA9，从Replicor，是基于核酸的聚合物（NAP），由S代核酸（Noordeen等，2013）（见由威能和他的同事在本次研讨会即将进行的检讨）。保荐人报告说，代理是安全的，并在孟加拉国海外小型人体试验，以在与干扰素或日达仙（Mahtab和威能，2015年）的组合有利的活动。作用的机制尚不清楚，但发起人报告它作用于HBsAg的。如上所述，对HBsAg起作用的化合物是特别令人感兴趣的，因为它们也具有对针对丁型肝炎病毒（HDV）的直接活性的潜力，因为HDV感染是依赖于乙肝表面抗原（西格和Mason，2000）。
3.1.4。衣壳形成抑制剂

已达到临床阶段，所述的DAA的至少三个抑制乙肝病毒衣壳的形成。由于衣壳抑制剂超过10年前的第一次报告（杂散等人，2005年，流浪和Zlotnick，2006年和韦伯等人，2002年），已经出现了一些这种方法的新的例子（见即将进行的审查通过Zlotnick等人在本次研讨会）。衣壳形成是不发生在未感染的细胞，并因此将期望提供一种病毒选择性靶的必需病毒的过程。此外，衣壳蛋白可容易地在感染细胞的细胞核中检测到的，远离核衣壳形成在细胞质的部位。这与证据一致的衣壳蛋白在调节HBV cccDNA的表达和稳定性中发挥作用，以及在调节宿主先天免疫反应的基因。因此，即使研究性药物可能对衣壳包装一个表型相似的效果，它们可以调节这些其他工艺不同，从而影响剂来管理慢性HBV感染的总体能力。

三衣壳抑制剂已达到临床阶段的发展：BAY4109（AiCuris），NV1221（Novira）和GLS 4（阳光）。
3.1.4.1。 BAY4109

衣壳抑制剂BAY4109来到具有很大大张旗鼓的现场，作为一种创新，第一类衣壳抑制剂（例如Deres等人，2003年和韦伯等人，2002年）。据报道是高度种特异性，​​为病毒，与只针对人类HBV活性。此呈现的临床前功效测试更多的限制，因为测试在土拨鼠将是不可能的，因为它不具有活性抗WHV。它在第一阶段进行了评价临床试验，但其目前的发展状况还不清楚。
3.1.4.2。 NV1221

在美国，Novira剂，NV1221，可能是最先进的新衣壳抑制剂，目前在1期研究在新西兰。有可用的关于该化合物没有结构或特定的功能的信息，但它似乎防止的方式类似的HBV衣壳形成，但（重要的）不相同的BAY4109。
3.1.4.3。 GLS-4

GLS4是派生，从BAY4109结构优化后的杂嘧啶类似物。 GLS4有行动由它引起的异常衣壳蛋白形成一个独特的机制。 GLS 4被证明能够抑​​制在临床前研究核苷类似物耐药突变（Wang等人，2012年和Wu等，2013）。 HEC医药集团报告说，GLS4的第一阶段研究完成（HEC）。
3.2。在临床前开发直接作用抗病毒药
3.2.1。衣壳形态的抑制剂

临床前阶段衣壳抑制剂的候选人包括CpAMs（生物科学大会），DVR（Oncore-Tekmira）和DSS（Oncore-Tekmira）。所有这些衣壳抑制剂是小分子，乙肝病毒衣壳形态发生干涉，但不一定在相同的步骤。 CpAMs是乙肝病毒核心蛋白变构调节剂的加速功能失调衣壳蛋白二聚体（卡滕等，2013）。录像机防止HBV前基因组RNA的衣壳的关联（平原等人，2013年）。尚未报道的DSS化合物作用机制（Cai等，2012）。
3.2.2。乙肝表面抗原分泌抑制剂

发展与HBsAg分泌抑制剂的现状是由Cuconati和他的同事在即将文章中本次研讨会综述。 TTP是一种小分子已经显示出，以防止HBsAg和病毒DNA在体外的分泌，有可能通过用的HBsAg与低密度脂蛋白的分泌机器关联（多尔蒂等人，2007和Yu等人的能力的干扰。，2011 ）。的HBsAg也可具有免疫抑制功能（Jaroszewicz等人，2010和Xu等人，2009）。该的TTP正处于发展的早期临床前研究阶段，但HBsAg的分泌只有小分子抑制剂。
3.2.3。核糖核酸酶H抑制剂

不同于其他DNA病毒HBV复制取决于HBV聚合酶的活性RNA酶H降解RNA前基因组（西格和梅森，2000年）。 RNA酶H的酶活性，原则，是一种可行的抗病毒靶作为是HBV聚合酶的逆转录酶/ DNA聚合酶活性。 A组圣路易斯大学（Cai等，2014年和塔维斯和Lomonosova，2015）报告确定“打”的化合物，一些基于那些有效的抗HIV药物，是HBV聚合酶RNA酶H活性的选择性抑制剂（见审查塔维斯和Lomonosova在本次研讨会）。这些化合物还需要进一步发展，可能是一个值得欢迎的除了乙肝病毒库。它们可以证明是非常有效的组合使用与现有nucleot（S）类似物时，并可能有助于实现长期抑制HBV复制的，而并非由当前nucleot（S）类似物来实现单独的水平。
3.2.4。 CRISPR / Cas9系统

细菌聚集定期相互间隔短回文重复相关的系统（CRISP / Cas9）位点编码RNA指导核酸内切酶，来源于对外国的遗传因子的细菌的免疫反应，如噬菌体（Kennedy等，2015年和西格和孙某，2014年），并已适用于哺乳动物系统（见由卡伦和他的同事在本次研讨会即将进行的检讨）。原则上，它们可以被用于靶向破坏特定DNA序列，并因此保持对乙肝病毒的cccDNA的特异性降解的巨大潜力。让这些复杂的系统为肝细胞，更不用说进入细胞核的挑战是显而易见的。然而，慢病毒表达CRISPR / Cas9导的RNA是特定的HBV DNA已经被转成乙肝病毒cccDNA的产生细胞，并证明是抑制（董等人，2015年，肯尼迪等人，2015年与林等人，2014年）。表达受体的HepG2细胞感染HBV和CRISPER / Cas9系统被用来诱导的cccDNA的降解。这也表明了有针对性的DNA降解，而不是修复以下Cas9核酸酶消化。因此，与这些系统取得了一些进展，但临床调查可能是一个很长的路要走，由于在分娩过程中的困难。
3.2.5。的siRNA

ddRNAi从Benitech是另一种治疗方法，直接使用靶向RNA干扰技术HBV成绩单。该方案是由Benitech于2009年启动，目前处于临床前阶段。该研究正在开展的合作与中国为基础的“生物技术Biomics”，并把矛头指向使用三种不同的短发夹RNA（shRNA）为目标的聚合酶成绩单（生物医药）的不同地区HBV聚合酶成绩单。
作者: binghe68    时间: 2015-10-7 17:43

慢性乙型肝炎：1股新疗法   [复制链接]http://hbvhbv.info/forum/thread-1390472-1-1.html
作者: binghe68    时间: 2015-10-7 17:44

慢性乙型肝炎：地平线上的一股新疗法
作者: binghe68    时间: 2015-10-7 17:45

这就是说，迄今为止仍存在只有两个家庭的药物来治疗慢性乙型肝炎，干扰素和聚合酶抑制剂。但是，这显然会改变。基于一些在我们描述在本次审查的管道研究性药物，我们预测，在五年内将有批准用于慢性乙型肝炎的管理至少有两个新的药物，并在十年内，应该有功能治愈。
致谢

这个手稿的准备部分由美国国立卫生研究院的资助RO1 AI104636，由巴鲁克S. Blumberg的研究所和宾夕法尼亚州的联邦资金的支持。
作者: czezzt    时间: 2015-10-7 18:12

讲的好。国家应该重视。
作者: djx2008    时间: 2015-10-7 19:28

这个必须要顶的~
作者: litao2009    时间: 2015-10-8 11:29

回复 MP4 的帖子

哈哈，股票也是越高越好啊，层主赶紧进场啊。。。。。。。
作者: binghe68    时间: 2015-10-30 19:48

RNAi风光不再，但仍有希望
2015/10/23 生物通 分享：
导读       
十多年前，RNAi是大热门的技术，连续两年被《Science》评为年度十大突破之一。然而，这两年因CRISPR的出现，RNAi风光不再。根据Google的统计，RNAi的搜索量在逐年下降，而CRISPR却在急速上升。RNAi真的OUT了吗？英国老牌杂志《经济学人》认为，未必如此。


十多年前，RNAi是大热门的技术，连续两年被《Science》杂志评为年度十大突破之一。然而，这两年因CRISPR的出现，RNAi风光不再。根据Google的统计，RNAi的搜索量在逐年下降，而CRISPR却在急速上升。RNAi真的OUT了吗？英国老牌杂志《经济学人》（The Economist）认为，未必如此。

相反，杂志认为，RNAi这种工具可能遵循Gartner咨询公司的炒作周期（cycle of hype）。它已经从期望的顶峰落入幻灭的低谷。在此之后，如果它能生存，则有望重新回到生产力的高原。

RNAi在发现之初，就被赋予了新药开发的期望。短片段双链RNA分子（siRNA）能以同源互补的mRNA为目标，降解特定的mRNA，减少或消除它们所产生的蛋白质。由于蛋白质调控了所有细胞过程，以RNAi为基础的药物似乎潜力无限。

制药公司相继加入了RNAi的行列。2006年，美国默沙东公司以11亿美元收购了Sirna Therapeutics，RNAi领域的领先者。罗氏和诺华公司也在同一时间投入大笔资金。RNAi，似乎在一瞬间征服了整个制药界。

然而，愿望是美好的，现实是残酷的。2010年，罗氏结束了这方面的工作。诺华和默沙东也在2014年终止。尽管如此，一些公司仍在坚持，比如Alnylam和Dicerna。他们克服了RNAi研究中的瓶颈，让siRNA分子穿过细胞膜，到达所需的地方。

这主要是通过两种方法来实现的。一种使用脂质胶囊包裹RNA。这些胶囊很容易被肝细胞吸收，而肝脏这个环境富含RNAi治疗的目标。另一种是将siRNA分子附着到其他分子上，使其容易被肝细胞所吸收。

据介绍，Alnylam有7个siRNA正在进行临床试验，其中有2个已经进入三期临床，它们能对抗TTR介导的淀粉样变性，还有1个靶定PCSK9，可降低低密度脂蛋白，也就是我们常说的坏胆固醇。《经济学人》指出，后者拥有极大的市场潜力。

同时，Dicerna也在开发siRNA，以靶定KRAS和MYC的突变版本。这些基因被称为致癌基因，它们一旦出错，有可能导致癌症的发生。而悉尼Benitec Biopharma公司也在探索将siRNA导入细胞的新方法。

“这些方法最终是否会登上生产力的高原，还有待观察，”《经济学人》称。“不过它们确实有希望。尽管宣传不如以前多，但RNAi仍可能有一个光明的未来。”

RNAiCRISPR收藏(0)



欢迎光临 肝胆相照论坛 (http://hbvhbv.info/forum/) Powered by Discuz! X1.5