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标题: cccDNA下降与恩替卡韦或拉米夫定 [打印本页]

作者: StephenW 时间: 2015-2-5 20:01 标题: cccDNA下降与恩替卡韦或拉米夫定

Covalently closed-circular hepatitis B virus DNA reduction with entecavir or lamivudine
Bowden S et al.
cccDNA reduction with entecavir or lamivudine Scott Bowden, Stephen Locarnini, Ting-Tsung Chang, You-Chen Chao, Kwang-Hyub Han, Robert G Gish, Robert A de Man, Miao Yu, Cyril Llamoso, Hong Tang
Scott Bowden, Stephen Locarnini,
Victorian Infectious Diseases Reference Laboratory, Victoria 3000, Australia
Ting-Tsung Chang,
Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, National Cheng Kung University Hospital, Tainan City 704, Taiwan
You-Chen Chao,
Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Tri-Service General Hospital, National Defense Medical Center, Taipei 114, Taiwan
Kwang-Hyub Han,
Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Severance Hospital of Yonsei University, Seoul 120-752, South Korea
Robert G Gish, Robert G Gish,
Consultants LLC, San Diego, CL 92037, United States
Robert G Gish,
St Joseph’s Hospital and Medical Center, Phoenix, AR 85013, United States
Robert G Gish,
Hepatitis B Foundation, Doylestown, PE 18902, United States
Robert A de Man,
Department of Gastroenterology and Hepatology, Room H375, Erasmus Medical Center, 3000 CA Rotterdam, The Netherlands
Miao Yu, Cyril Llamoso, Bristol-Myers Squibb,
Research and Development, 5 Research Pkwy, Wallingford Center, Wallingford, CO 06492, United States
Hong Tang, Bristol-Myers Squibb,
Research and Development, Princeton, Northbrook, IL 60062, United States
Author contributions:
Bowden S, Locarnini S, Gish RG, Llamoso C and Tang H developed the study concept and design; Bowden S, Chang TT, Chao YC, Han KH, Gish RG, de Man RA and Llamoso C carried out data acquisition; Bowden S, Gish RG, Yu M, Llamoso C and Tang H analysed and interpreted the data; statistical interpretation of the data was performed by Gish RG, Yu M, Llamoso C and Tang H. Bowden S, Gish RG, Llamoso C and Tang H provided technical support; The manuscript was drafted by Bowden S, Locarnini S, Gish RG, de Man RA, Llamoso C and Tang H critical revision of the manuscript was performed by all authors; Bowden S, Locarnini S, Chang TT, Chao YC, Han KH, Gish RG and Llamoso C supervised the study.
Supported by
Bristol-Myers Squibb.
Open-Access:
This article is an open-access article which was selected by an in-house editor and fully peer-reviewed by external reviewers. It is distributed in accordance with the Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0) license, which permits others to distribute, remix, adapt, build upon this work non-commercially, and license their derivative works on different terms, provided the original work is properly cited and the use is non-commercial. See: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
Correspondence to: Scott Bowden, PhD,
Victorian Infectious Diseases Reference Laboratory, 792 Elizabeth Street, Melbourne, Victoria 3000, Australia. [email protected]
Telephone: +61-3-93429615
Fax: +61-3-93429696
Received:
September 8, 2014
Peer-review started:
September 9, 2014
First decision:
October 14, 2014
Revised:
December 22, 2014
Accepted:
January 16, 2015
Article in press: Published online:

Abstract AIM:
To investigate the reduction in hepatitis B virus (HBV) covalently closed-circular DNA (cccDNA) with entecavir (ETV) or lamivudine (LAM).
MATERIALS:
This analysis included patients who had participated in the randomized Phase III study ETV-022 comparing ETV vs LAM in nucleos(t)ide-naive, HBeAg-positive patients. Patients received ETV (0.5 mg daily) or LAM (100 mg daily) for a minimum of 52 weeks. Patients were eligible to participate in this sub-study if they had paired biopsies at baseline and week 48 with evaluable measurements for hepatic HBV cccDNA and total hepatic HBV DNA. The main objective was to compare changes in hepatic HBV cccDNA and total hepatic HBV DNA at week 48 of ETV or LAM treatment, which was a secondary endpoint of study ETV-022. Additional post hoc analyses included linear regression analyses to assess associations of baseline levels and on-treatment changes of cccDNA with other baseline factors [sex, age, serum HBV DNA, alanine aminotransferase (ALT), Knodell necroinflammatory score, Ishak fibrosis score, total hepatic HBV DNA, and HBV genotype], or on-treatment factors (changes from baseline at week 48 in serum HBV DNA, ALT, Knodell necroinflammatory score, Ishak fibrosis score, total hepatic HBV DNA, and HBeAg loss at week 48).
RESULTS:
Overall, 305 patients (ETV: 159; LAM: 146) of ETV-022 had paired baseline and Week 48 liver biopsies with evaluable measurements for hepatic HBV cccDNA and total hepatic HBV DNA, and were included in this analysis. Baseline demographics and disease characteristics were comparable between the two arms. After 48 wk, ETV resulted in significantly greater reductions in hepatic HBV cccDNA (–0.9 log10 copies/human genome equivalent [HGEq] versus –0.7 log
10 copies/HGEq; P = 0.0033) and total hepatic DNA levels (–2.1 log10
copies/HGEq versus –1.6 log 10 copies/HGEq

< 0.0001) than LAM. Virologic, biochemical, and histologic response rates at Week 48 were also greater with ETV than with LAM. Baseline HBV cccDNA levels were positively associated with baseline levels of serum HBV DNA and total hepatic HBV DNA, and negatively associated with HBV genotype F. On-treatment changes in HBV cccDNA levels were negatively associated with baseline levels of serum HBV DNA and baseline ALT, and were positively associated with on-treatment changes in the levels of serum HBV DNA, total hepatic HBV DNA levels, and ALT, change in Knodell necroinflammatory score, and HBeAg loss.
CONCLUSION:
Forty-eight weeks of ETV resulted in greater reductions in cccDNA and total hepatic HBV DNA than LAM, but long-term therapy may be needed for cccDNA elimination.
Key words:
Hepatitis B virus; Nucleos(t)ide analog therapy; Intrahepatic HBV DNA; Antiviral suppression; Virologic cure

© The Author(s) 2015. Published by Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved.
Core tip:
In chronic hepatitis B, persistence of hepatitis B virus (HBV) infection is due to an intrahepatic pool of stable, HBV covalently closed-circular DNA (cccDNA), whose elimination is a limiting factor in anti-HBV treatment. This study shows that 48 wk of treatment with entecavir resulted in a greater reduction of

hepatic HBV cccDNA and total hepatic HBV DNA than lamivudine. However, cccDNA was still detectable in most biopsies.

作者: StephenW 时间: 2015-2-5 20:02

期刊名称：世界日报消化ESPS手稿的NO：13924列：原文章
临床试验研究

共价闭合循环乙肝病毒DNA下降与恩替卡韦或拉米夫定
鲍登S等。
cccDNA的降低与恩替卡韦或拉米夫定斯科特·鲍登，斯蒂芬Locarnini，挺张聪，你，陈潮，刘广Hyub汉，罗伯特摹吉什，罗伯特·阿·德·曼，苗榆，西里尔Llamoso洪塘
斯科特·鲍登，斯蒂芬Locarnini，
维多利亚传染病参考实验室，维多利亚3000，澳大利亚
廷崇畅，
消化内科，内科，成大医院系，台南市704，台湾分部
你辰超，
消化内科，内科，三军总医院，国防医学院系，台北114，台湾分部
刘广Hyub汉，
消化内科，内科，延世大学Severance医院，首尔120-752，韩国分部
罗伯特摹吉什，罗伯特摹吉什，
咨询顾问有限责任公司，圣地亚哥，CL92037，美国
罗伯特摹吉什，
圣若瑟医院和医疗中心，凤凰城，AR85013，美国
罗伯特摹吉什，
B型肝炎基金会，Doylestown的，PE18902，美国
罗伯特·阿·德·曼，
胃肠病学和肝病，客房H375，Erasmus医学中心，CA3000荷兰鹿特丹系
苗与西里尔Llamoso，施贵宝，
研究和开发，5研究PKWY，沃灵福德中心，沃灵福德，CO06492，美国
闳趿嗯，施贵宝，
研究和开发，普林斯顿大学，布鲁克，IL 60062，美国
作者投稿：
鲍登S，Locarnini S，吉什RG，Llamoso C和唐ħ开发研究的概念和设计;鲍登S，TT畅，赵YC，汉KH，吉什RG，德曼RA和LlamosoÇ进行数据采集;鲍登S，吉什RG，余男，Llamoso C和唐ħ分析和解释数据;由吉什RG，喻男，Llamoso C和唐H.鲍登S，吉什RG，Llamoso C和唐ħ进行数据的统计解释提供了技术支持;这份手稿由起草鲍登S，Locarnini S，吉什RG，德曼RA，Llamoso C和唐H通过所有作者进行了建设性的意见修改;鲍登S，Locarnini S，TT畅，赵YC，汉KH，基希RG和Llamosoç监督研究。
支持
施贵宝。
开放式访问：
这篇文章是由一个内部的编辑器中选择并完全由外部评审同行评议的开放获取文章。它分布于依照知识共享署名非商业（CC BY-NC4.0）牌照，允许他人分发，混音，改编，建立在这项工作非商业化，并授权他们对不同的术语衍生作品，所提供的原作是正确的引用和使用是非商业性。请参阅：http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
通讯作者：斯科特·鲍登博士，
维多利亚传染病参考实验室，792伊丽莎白街，墨尔本，维多利亚3000，澳大利亚。 [email protected]
电话：+61-3-93429615
传真：+61-3-93429696
收稿日期：
2014年9月8日
同行评议开始：
2014年9月9日
第一个决定：
2014年10月14日
修订：
2014年12月22日
接受：
2015年1月16日
文章在新闻：网上发布：

摘要目的：
调查在乙型肝炎病毒（HBV）的减少共价闭合环状DNA（cccDNA的）恩替卡韦（ETV）或拉米夫定（LAM）。
材料：
这种分析包括谁参加了随机III期研究ETV-022的核苷（酸）IDE-天真，HBeAg阳性患者比较ETV VS LAM患者。患者接受ETV（0.5毫克每日）或林（100毫克，每天）为至少52周。患者有资格参加本次研究中，如果他们配对活检在基线和48周与评估的三围为肝乙型肝炎病毒的cccDNA和总肝HBV DNA。的主要目的是在ETV或林治疗，这是研究ETV-022的次级端点的48周向比较变化肝HBV cccDNA的和总的肝脏HBV DNA。额外的事后分析包括线性回归分析来评估基线水平的协会和cccDNA的对治疗的变化与其他因素的基础[性别，年龄，血清HBV DNA，丙氨酸氨基转移酶（ALT），坏死性炎症科诺德比分，伊沙克纤维化评分，全肝HBV DNA和HBV基因型]，或在治疗的因素（从基线血清HBV DNA的变化，在48周时，ALT，科诺德坏死性炎症得分，伊沙克纤维化评分，全肝HBV DNA和HBeAg转阴，48周）。
结果：
总体而言，305例（ETV：159; LAM：146）ETV-022已配对基线和48周肝活检可评价的测量肝乙型肝炎病毒的cccDNA和总肝HBV DNA，并纳入分析。基线人口统计学和疾病特征是可比两臂之间。经过48周，ETV导致肝HBV cccDNA的显著较大幅度的削减（-0.9 log10拷贝/人类基因组等价[HGEq]与-0.7日志
10拷贝/ HGEq; P =0.0033）和总肝DNA水平（-2.1日志10
拷贝/ HGEq与-1.6 log10拷贝/ HGEq; P <0.0001），比林。病毒学，生化和组织学应答率在48周也有较大ETV比LAM。基线HBV cccDNA的水平与血清HBV DNA和肝总HBV DNA基线水平相关，并与HBV cccDNA的水平HBV基因型F.在治疗的变化与血清HBV DNA和基线ALT基线水平呈负相关的负相关，并积极与治疗中的血清HBV DNA，肝总HBV DNA水平的水平变化，以及ALT，改变科诺德坏死性炎症评分，HBeAg消失有关。
结论：
四8周ETV的造成了更大的cccDNA削减和全肝HBV DNA比林，但长期治疗可能需要cccDNA的消除。
关键词：
B型肝炎病毒;核苷（酸）IDE模拟治疗;肝内HBV DNA;抗病毒抑制;病毒学治愈

©该作者（S）2015年出版Baishideng出版集团有限公司保留所有权利。
核心提示：
在慢性乙型肝炎，乙型肝炎病毒（HBV）感染的持久性是由于稳定的肝内池，乙肝病毒共价闭合环状DNA（cccDNA的），其消除在抗HBV治疗的限制因素。这项研究表明，48周恩替卡韦治疗导致更大的减少的

肝乙型肝炎病毒的cccDNA和总肝HBV DNA比拉米夫定。然而，cccDNA的仍然检测到在大多数活检。

作者: 咬牙硬挺 时间: 2015-2-7 07:35

感谢分享

作者: hao2014 时间: 2015-2-7 21:06

肯定能减少，问题是多久

作者: baobao7676 时间: 2015-2-11 21:46

本帖最后由 baobao7676 于 2015-2-11 21:48 编辑

说人话，48周的恩替卡韦，cccDNA降低到原来的八分之一， 48周的拉米夫定，cccDNA降低到原来的五分之一。

作者: 战天斗hbv 时间: 2015-2-11 21:53

回复 baobao7676 的帖子

期待鸡尾疗法

作者: baobao7676 时间: 2015-2-12 10:53

回复战天斗hbv 的帖子

现在就可以使用鸡尾酒疗法啊，恩替加阿德，是很好的组合。

作者: newchinabok 时间: 2015-2-12 11:30

回复 baobao7676 的帖子

鸡尾酒指的是不同靶点药组合

作者: 战天斗hbv 时间: 2015-2-12 12:36

回复 baobao7676 的帖子

咱俩说的不是一回事

作者: baobao7676 时间: 2015-2-12 13:49

回复 newchinabok 的帖子

阿德和恩替的靶点大部分都不重合。

作者: 战天斗hbv 时间: 2015-2-12 17:37

回复 baobao7676 的帖子

是我没表达清楚，我希望出现核苷类和衣壳类和rna等等全新体系的药物的鸡尾，希望这样能治愈

作者: baobao7676 时间: 2015-2-12 17:51

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那当然好，不过起码5年才会到中国，我们还是要立足现在的资源啊。

作者: 战天斗hbv 时间: 2015-2-12 19:05

回复 baobao7676 的帖子

莫非塞定近在咫尺，核苷类和衣壳类联用，我个人觉得，猜想，希望能治愈

作者: baobao7676 时间: 2015-2-12 19:31

回复战天斗hbv 的帖子

资料不多。从可见的资料来看，是阻碍HBV颗粒组装来阻止复制，道理上讲效果比起核苷更不如，但可以和核苷联用，略微增强一点效果。
现在ARC-520二期公布的HBsAg减少效果来看，降低51%，如果是48周或24周，还不如恩替或者略等于恩替，需要进一步查询二期试验时长。

作者: newchinabok 时间: 2015-2-12 19:49

我们公众永远不了解新药具体细节，，不会告诉，我前天打电话302医院问莫非赛定的消息，研究人员半点不透露，守口如瓶

作者: 战天斗hbv 时间: 2015-2-12 19:51

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现有的核苷类是很强效了，但是还是不够强，所以需要全新靶点的药物来联用，联用效果药效不应是简单的累计式加强，理论上是指数上升的，是乘积关系，如比方核苷类能抑制到万分之一，但是莫非赛定只能抑制到十分之一，联用效果则应是十万分之一，个人拙见，只是期待，等莫非赛定出来就知道了，希望大家能摆脱HBV，祝福莫非赛定

作者: 战天斗hbv 时间: 2015-2-12 19:55

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而且，莫非塞定的药效是奔着替诺去的，只要达到这个效果，我觉得HBV基本就ok了，核苷类可是有一部分人能吃到表抗阴转的，说明核苷类有效，就是药效还不够强大！所以我期待鸡尾

作者: newchinabok 时间: 2015-2-12 19:59

我用的是南非替诺，比拉米强效多了，以前用的拉米，拉米和替诺没法比，莫非赛定比拉米强效，试验数据为证

作者: baobao7676 时间: 2015-2-12 20:55

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看了一下数据，和恩替差不多，不知道为什么这么多人推崇替诺。

作者: newchinabok 时间: 2015-2-12 21:11

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药效恩替，替诺差不多，拉米耐药只有用替诺，以前很多人用拉米，所以大家眼里只有替诺

作者: baobao7676 时间: 2015-2-12 21:13

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这个药是国内资本市场来炒股票的，我查了一下，是拜耳2002年玩的，效果不佳。按照这个搜索，有更多线索。
” BAY41-4109

作者: baobao7676 时间: 2015-2-12 21:15

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怪不得，谢谢解惑。但拉米耐药，恩替加阿德足以抗衡啊，何必买更贵的替诺呢，有钱可以打几针派罗欣，岂不更好？

作者: 战天斗hbv 时间: 2015-2-12 21:28

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是的，这个药是从拜耳那过来的，请的德国人继续开发

作者: newchinabok 时间: 2015-2-12 21:43

回复 baobao7676 的帖子

拉米耐药用恩替，不久就产生更多耐药位点，恩替不仅用不长，还无法控制。bay41-4109是莫非赛定先导化合物，bay41-4109有肝毒性，也就是说毒副作用大，不能开发下去，莫非赛定改造了，保留抗病毒作用，毒性作用很安全了。东阳光药现在肯定有底了，好还是不好，不会对外说，但母公司最近在股市套现5个亿说做试验，应该乐观吧，都是希望成功

作者: baobao7676 时间: 2015-2-12 22:05

我刚才去Arrowhead网站上去看了，他们1个月就能把表面抗原下降2个数量级，是目前最有希望的，但据说小剂量的效果不佳，就看逐步加大剂量后副作用能不能控制住。

作者: newchinabok 时间: 2015-2-12 22:20

本帖最后由 newchinabok 于 2015-2-12 22:22 编辑

arc520如果小剂量效果不佳，大剂量有副作用人承受不了，那怎么办，停药又反弹怎么办

作者: 战天斗hbv 时间: 2015-2-13 05:48

回复 baobao7676 的帖子

就是传输技术的问题，tkm有类似的药物，据宣传传输技术更好

作者: 阳光醉人 时间: 2015-2-13 08:31

大家坚持一会，马上就好！希望就在前方！

作者: baobao7676 时间: 2015-2-13 18:51

回复 newchinabok 的帖子

我们有核苷在就不怕，ARC520可以锦上添花，这样还有一个好处，它变成一个可有可无的药，只能便宜卖。

作者: 王震宇 时间: 2015-2-13 22:19

baobao7676 发表于 2015-2-12 22:05
我刚才去Arrowhead网站上去看了，他们1个月就能把表面抗原下降2个数量级，是目前最有希望的，但据说小剂量 ...

宝宝老弟，你听我劝，不要在这个板块和这些人过多交流，这个板块很多人脑袋有毛病。

作者: baobao7676 时间: 2015-2-13 22:22

回复王震宇的帖子

你什么时候有空，我打个电话给你。最近对HBV的动力学模型有进展，但还有些地方不清楚，要找你请教，如果全部弄清楚，还是有一定学术地位的。

作者: 王震宇 时间: 2015-2-13 23:09

【学术地位】！！！

我不需要这个，我对地位和荣誉都没啥兴趣

我感兴趣的就是玩，把不懂得弄懂了就完了，也不想把更多的人教懂，

把傻子教成不傻，那事我不愿意干

我只想让傻子傻傻得更长久才好玩哪！

作者: 王震宇 时间: 2015-2-13 23:14

HBV 是否致病，并不主要取决于宿主的免疫状态，也不取决于病毒的准种基因型，
这两个研究方向都是错误的，
但我很乐意看到大批的傻博士网这两个方向继续使劲
记住我的话

犯错误的人之所以犯错误，是因为犯错误是他们的使命，因此阻止这些人犯错误本身就是错误。

作者: StephenW 时间: 2015-2-14 01:25

回复 baobao7676 的帖子

你觉得治愈是锦上添花, 可有可无的?

作者: newchinabok 时间: 2015-2-14 10:43

快过年了，给自己精神放个假，不发帖子，不看帖，初七在来，大家共同期待2015

作者: 战天斗hbv 时间: 2015-2-14 11:26

回复 newchinabok 的帖子

期待你的回归

作者: 682256 时间: 2015-6-5 20:48

结论:48周治疗后，恩替治疗组比拉米治疗组cccDNA减少的更多，并且恩替组的HBV DNA全部消失了。但还需要长期治疗以清除ccc DNA

作者: 682256 时间: 2015-6-5 20:49

这是一篇比较恩替和拉米疗效的论文

作者: 682256 时间: 2015-6-5 20:50

本帖最后由 682256 于 2015-6-5 20:57 编辑

结果是替恩好，但优势看来不是十分明显，注意论文中数据比较，两者ccc DNA与HBV DNA下降水平差别不是很大，显然不是传说中的10000倍！看来以前恩替比拉米抗病毒强10000倍的说法是胡诌的谣言

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