肝胆相照论坛

标题: Tekmira介绍结果临床前研究乙肝治疗 (RNAi) [打印本页]

作者: StephenW 时间: 2014-10-16 06:25 标题: Tekmira介绍结果临床前研究乙肝治疗 (RNAi)

Tekmira Presents Results Of Preclinical Studies With Hepatitis B Therapeutic
Eddie Staley, Benzinga Staff Writer
October 15, 2014 3:31 PM

Tekmira Pharmaceuticals Corporation (Nasdaq: TKMR) (TSX:TKM), a leading developer of RNA interference (RNAi) therapeutics, announced today the presentation of preclinical results characterizing TKM-HBV, a therapeutic agent targeting human hepatitis B virus (HBV), at the 10th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutics Society. Tekmira's Chief Technical Officer, Dr. Ian MacLachlan delivered a podium presentation titled, "Update on the Preclinical Development of an LNP-Based HBV Therapeutic." The conference is taking place in San Diego, California, from October 12 – 15, 2014.

Among the results reported is the potent and rapid reduction in hepatitis B surface antigen (HBsAg) demonstrated by TKM-HBV in several preclinical models including the chronically infected humanized (chimeric) mouse.

"These results reflect the rigorous approach we have taken to the design and characterization of our novel hepatitis B therapeutic," said Dr. Mark J Murray, President and CEO, Tekmira Pharmaceuticals. "TKM-HBV employs a unique combination of three RNAi triggers, in a third generation LNP formulation, which results in broad and effective knockdown of viral mRNAs and viral proteins including hepatitis B surface antigen, our primary therapeutic target. This data supports the utility of TKM-HBV as a new therapeutic option for treating patients with chronic HBV infection. Our plan is to file an IND, or equivalent document, by the end of this year, and initiate clinical trials in early 2015."

Key summary points from the presentation include:

Preclinical studies employed several well validated models including true-infection models that support the full viral replication/re-infection cycle and the production of covalently closed circular DNA (cccDNA).

In these models, TKM-HBV treatment resulted in rapid and potent reductions in both intrahepatic and serum HBsAg, as well as reductions in HBV DNA, cccDNA, HBeAg and HBcAg.

A rapid 1 log reduction in serum HBsAg was achieved with a single 1 mg/kg dose of TKM-HBV in the chronically infected humanized mouse model, which mimics human hepatitis B infection. 1-2 log viral reductions from similar single-dose LNP treatments in two other true-infection animal models have also been demonstrated.

Tekmira's data suggests inclusion of three RNAi triggers results in a more broadly effective knockdown of viral products than a single trigger alone.

By targeting three distinct and highly conserved sites on the HBV genome:

TKM-HBV is designed to achieve "universal" activity in chronic HBV patients infected with genotypes A through H. Studies conducted on infected primary human hepatocytes showed that TKM-HBV had robust and consistent activity against different viral strains representing the major clinical genotypes A, B, C and D.

TKM-HBV is designed to achieve a higher threshold against development of antiviral resistance. Preclinical investigation targeting the closely related woodchuck hepatitis virus suggests that the use of a single stand-alone RNAi trigger can result in viral resistance.

The mode of action of TKM-HBV complements standard of care nucleoside/nucleotide (NUC) therapy, and lack of drug antagonism has been demonstrated with entecavir, lamivudine and tenofovir on infected primary human hepatocytes.

The drug mechanism of action is well-understood and RNAi-mediated site-specific cleavage of viral mRNA by TKM-HBV has been confirmed using RLM-RACE sequence analysis.
A copy of Tekmira's presentation from the 10th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutics Society Meeting will be available on the Tekmira website on the "Events" section at:

Read more: http://www.benzinga.com/news/14/ ... eutic#ixzz3GFs43TLG

作者: StephenW 时间: 2014-10-16 06:25

Tekmira介绍结果临床前研究乙肝治疗
埃迪·斯特利，Benzinga撰稿人
2014年10月15日下午3时31分

Tekmira制药公司（纳斯达克股票代码：TKMR）（TSX代号：TKM），RNA干扰技术的领先开发商技术（RNAi）疗法，今天宣布的临床表征结果TKM-乙肝病毒，针对人类B型肝炎病毒的治疗药物（乙肝病毒）的呈现，在第10届年度会议的寡核苷酸治疗学会。 Tekmira的技术总监伊恩·麦克拉克伦博士发表了讲台演讲题为“更新上的携号转网为基础的治疗性乙肝的临床前开发。”这次会议是发生在圣迭戈，加利福尼亚州，从10月12日至15日，2014年。

在报告的结果是有效的，快速的降低B型肝炎表面抗原（HBsAg），在几个临床前模型，包括慢性感染的人性化（嵌合体），鼠标由TKM-HBV的证明。

“这些结果反映了我们采取的设计和我们的新型乙型肝炎治疗性表征的严谨的态度，”马克博士Ĵ穆雷，总裁兼首席执行官，Tekmira制药公司说。 “TKM-HBV采用三种RNA干扰触发的独特组合，在第三代的LNP制剂，其导致病毒mRNA和病毒蛋白质，包括乙肝表面抗原，我们的主要治疗目标的广泛和有效的敲低。此数据支持效用TKM-乙肝病毒作为一种新的治疗选择治疗慢性HBV感染。我们的计划是到文件的IND，或同等文件，到今年年底，并开始临床试验在2015年年初“

从表现主要总结要点包括：

临床前研究中使用的一些很好的验证模型，包括支持完整的病毒复制/再感染周期和生产共价闭合环状DNA（cccDNA的）真正的感染模型。

在这些模型中，TKM-HBV治疗导致快速和强效的减少肝内和血清HBsAg，以及在HBV DNA，cccDNA的，HBeAg和HBcAg的削减。

血清中乙肝表面抗原的快速1对数减少与一个1毫克/千克的剂量TKM-乙肝病毒的慢性感染的人源化小鼠模型，它模仿人类B型肝炎感染的实现。从类似的单剂量携号转网的治疗1-2日志病毒减少另外两个真正的感染动物模型中也得到证实。

Tekmira的数据表明加入3 RNA干扰触发导致更广泛有效的击倒病毒产品比单独一个触发器。

通过针对三个不同的高度保守的位点上的HBV基因组：

TKM-乙肝病毒的目的是实现在慢性HBV感染患者基因型A到H。研究主要感染人类肝细胞进行的“万能”的活动表明，TKM-乙肝病毒有针对不同病毒株健壮，一致表示活动的主要临床基因型A， B，C和D。

TKM-乙肝病毒的目的是实现对抗病毒药物耐药性的发展的一个较高的门槛。临床前调查针对密切相关的土拨鼠肝炎病毒表明，使用一个单一的独立的RNAi触发器可导致病毒抗性。

TKM-乙肝病毒的作用方式补充医疗核苷/核苷酸（NUC）治疗标准，以及缺乏药物的拮抗作用已被证实与恩替卡韦，拉米夫定和替诺福韦在受感染的人原代肝。

作用的药物的机制是易于理解和使用RLM-RACE序列分析已经证实RNAi介导的病毒mRNA的位点特异性裂解TKM-HBV。
Tekmira的演讲从寡核苷酸治疗学会会议第10届年会的副本将可在Tekmira网站上的“事件”部分：

阅读更多： http://www.benzinga.com/news/14/10/4925714/tekmira-presents-results-of-preclinical-studies-with-hepatitis-b-therapeutic#ixzz3GFs43TLG

作者: StephenW 时间: 2014-10-16 06:41

在这里下载完整演示文稿：
http://files.shareholder.com/downloads/ABEA-50QJTB/3494185162x0x786669/647cc552-6286-433c-b857-332a71f277e8/OTS2014Final.pdf

REP9AC，ARC520，ALN-HBV, TKM-HBV同样的谨慎.

作者: tonychant 时间: 2014-10-16 07:07

在老鼠身上有效和在人身上有效不是一回事

作者: StephenW 时间: 2014-10-16 07:20

回复 tonychant 的帖子

当然。
输送和减少会成功，毫无疑问. 问题是，可以治愈？

作者: lgs1 时间: 2014-10-16 07:22

不管怎么样，又多了一支部队对吗

一个药物失败也许偶然，全部失败才能宣布此路不通

作者: lgs1 时间: 2014-10-16 07:31

现在这条路已经三家公司了

另外，这次会议怎么没有520的消息吗

作者: lgs1 时间: 2014-10-16 07:34

这次又提出新概念，3个靶位

作者: StephenW 时间: 2014-10-16 07:48

lgs1 发表于 2014-10-16 07:31
现在这条路已经三家公司了

另外，这次会议怎么没有520的消息吗

ARC520 phase2a data at AASLD 2014

作者: lgs1 时间: 2014-10-16 08:02

三家公司都这么做

能证明点什么吗？就冲表面抗原抑制免疫的模糊理论?

也不至于就是3个笨蛋吧。

但我觉得还是应该在大猩猩上多试试最终治愈结果。

要不然临床失败成本更高

作者: StephenW 时间: 2014-10-16 08:14

本帖最后由 StephenW 于 2014-10-16 08:14 编辑

回复 lgs1 的帖子

能证明点什么吗？就冲表面抗原抑制免疫的模糊理论? 是的，这就是科学如何运作的.

但我觉得还是应该在大猩猩上多试试最终治愈结果。- 你必须知道，世界上只有大约10乙肝病毒感染大猩猩感, 它们还具有其它疾病和服多实验性药物.
要不然临床失败成本更高 -这是美国，你会停止赌博，直到你有一个成功的策略?

作者: lgs1 时间: 2014-10-16 08:53

有道理

关键还牵涉到股票，甚至不需要最终成功也能获利，对吧？

作者: StephenW 时间: 2014-10-16 09:03

lgs1 发表于 2014-10-16 08:53
有道理

关键还牵涉到股票，甚至不需要最终成功也能获利，对吧？

投资者要赚钱，不必要治愈.

作者: lgs1 时间: 2014-10-16 09:11

只能呵呵了

当然医学实验失败是免不了的

不过某种意义上说，大公司炒作的可能性更低，因为本来市值就很庞大了，比如吉列德
小公司投机性就强了

作者: 重韧 时间: 2014-10-16 09:55

吉利德目前也是没有什么拿手的东西出来，如果哪天哪家小公司攻克了乙肝，吉利德又会出手收购。

作者: StephenW 时间: 2014-10-16 09:57

重韧发表于 2014-10-16 09:55
吉利德目前也是没有什么拿手的东西出来，如果哪天哪家小公司攻克了乙肝，吉利德又会出手收购。 ...

Gilead公司有GS9620, GS4774, TAF.

作者: 重韧 时间: 2014-10-16 10:14

StephenW 发表于 2014-10-16 09:57
Gilead公司有GS9620, GS4774, TAF.

9620只是看到过一些报道。TAF 已经上市，不过比起核苷类的只是稍有进步，照样也是治标不治本，甚至都没有功能性治愈的概念。

作者: StephenW 时间: 2014-10-16 11:18

回复重韧的帖子

GS9620在phase2b临床试验, 因为是口服,如果成功的话，可与抗病毒药物结合瞄准治愈.

作者: 肝肠欲断 时间: 2014-10-16 17:00

TKM-HBV，又是一种新的？似乎进展的比较快！不知最终如何？

作者: 齐欢畅2 时间: 2014-10-16 22:36

好消息看样子都来竞争这块肥肉了。我还是老话，乐观其成。基本上战胜乙肝，已经不远了。

作者: 咬牙硬挺 时间: 2014-10-17 09:14

期待成功

作者: newchinabok 时间: 2014-10-23 19:37

Tekmira的数据表明加入3 RNA干扰触发导致更广泛有效的击倒病毒产品比单独一个触发器。

通过针对三个不同的高度保守的位点上的HBV基因组：

TKM-乙肝病毒的目的是实现对抗病毒药物耐药性的发展的一个较高的门槛。临床前调查针对密切相关的土拨鼠肝炎病毒表明，使用一个单一的独立的RNAi触发器可导致病毒抗性

思路很清楚：高度保守的位点上的HBV基因组，3个位点防变异，不知传递系统高不高效

作者: StephenW 时间: 2014-10-23 20:23

如果想了解更多关于TMK-HBV, 阅读:
http://files.shareholder.com/downloads/ABEA-50QJTB/3494185162x0x786669/647cc552-6286-433c-b857-332a71f277e8/OTS2014Final.pdf

作者: newchinabok 时间: 2014-10-23 20:42

本帖最后由 newchinabok 于 2014-10-23 20:49 编辑

回复 StephenW 的帖子

谢谢你提供这么好的资料，不知道这家传递系统如何，也可买arwr传递系统专利开发，arc520走在前头，毒副作用很安全，这家很快会进入二期的

作者: StephenW 时间: 2014-10-23 20:56

回复 newchinabok 的帖子

我不能回答，我不是专家. 我认为它有很好的输送系统.

欢迎光临肝胆相照论坛 (http://hbvhbv.info/forum/)