第二军医大学附属长征医院 赵克开、缪晓辉
在最新一期美国肝脏病学杂志（Hepatology）上刊登了罗伯特·派里罗（Robert P. Perrillo）撰写的述评，现全文编译，供读者参考。
在乙肝治疗中，HBsAg的清除是可望成为最接近于临床治愈的指标。这一结论来自于乙肝自然史，即那些清除了HBsAg的肝硬化患者，存活期更长、肝脏失代偿率更低、肝细胞癌发生率减少。实时定量PCR等分子生物学手段表明，清除了HBsAg患者，其共价闭合环状DNA含量极低（0.002拷贝/肝细胞）。由此也可解释抗-HBc阳性而HBsAg阴性的恶性肿瘤患者在接受化疗时乙型肝炎再激活发生率低的原因。
尽管HBsAg清除的临床意义越来越重要，但因其发生率低，故在治疗试验中尚未被视为主要终点。众多研究显示，即使延长核苷类似物的疗程，HBsAg清除率仍与自然清除率相似（年自然清除率在西方HBV携带者为1%～2%，亚洲携带者为0.5%～1%）。虽然干扰素治疗可能清除HBsAg，但在治疗结束后6～12个月评估结果显示仅在少部分患者能获得此效果。据报道在HBeAg阳性患者干扰素治疗后HBsAg消失率为3%～10%，与疗程长短无明确关联，而在HBeAg阴性患者，HBsAg消失率更低，这类患者持久病毒学应答率（SVR）通常也低。Marcellin及其同事近期报道，在一项聚乙二醇干扰素α-2a单用或联合拉米夫定治疗48周的大型队列研究中，HBsAg的消失率为3%。令人鼓舞的是，无论是HBeAg阳性或阴性，获得SVR后HBsAg清除比例随着随访时间的延长而增加。Marcellin等的研究显示，达到初始应答的患者，干扰素治疗结束后4年的HBsAg清除率达11%。
理论上，治疗过程中HBsAg水平下降的程度可为预测SVR或最终清除HBsAg的概率提供有价值的信息，HBsAg水平检测尤其适合于HBeAg阴性肝炎患者的疗效观察。最近有数个商业化HBsAg浓度定量检测系统（Roche公司的Elecsys II，Abbott公司的Architect，Bayer的ADVIA Centaur HBsAg assay，Biomerieux公司的Hepanostika HBsAg）问世，使得阐述此类问题成为可能。这些检测系统在欧洲已得到广泛应用，从而有可能对干扰素和核苷类似物治疗过程中HBsAg的动力学进行比较。使用这些检测系统以及更为繁琐的稀释免疫测定法进行的小规模临床试验显示，与核苷类似物治疗相比，干扰素治疗时血清HBsAg的下降更为迅速。干扰素治疗后12～24周，HBsAg即明显下降，HBsAg浓度的显著变化似仅见于有病毒学应答者。
在美国肝脏病学杂志（Hepatology）2009年第4期，有2篇论文深入地探讨了聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阴性肝炎过程中检测HBsAg浓度价值。他们均采用雅培公司的Architect法定量检测HBsAg。在Moucari及其同事的研究中，48例患者接受了聚乙二醇干扰素α-2a治疗，发现在治疗早期的HBsAg下降可以很好地预测SVR（定义为治疗1年时PCR法检测HBV-DNA降至不可测水平）。值得注意的是，在整个疗程中，持久应答者和复发者HBV-DNA的下降动力学几乎一致，但HBsAg的下降则有明显差异，提示检测HBsAg浓度预测SVR更为可靠。作者将治疗12周和24周HBsAg下降水平的cut-off值分别确定为0.5log10和1log10IU/ml，其对SVR的阴性预测值分别为92%和97%。以上数据表明，在这些治疗时点如患者HBsAg浓度没有变化或仅有微小的变化，如继续治疗仅有很小的机会获得SVR。在Brunetto等进行的第二项研究中，根据治疗结束时HBsAg的浓度，对386例HBeAg阴性患者治疗后3年的结局进行评价。127例患者单用聚乙二醇干扰素α-2a单一治疗、122例单用拉米夫定治疗，以及137例联合聚乙二醇干扰素α-2a和拉米夫定治疗。结果，治疗结束时HBsAg的水平与治疗6个月时HBV-DNA降至≤400拷贝/ml呈显著相关。而且，HBsAg水平<10IU/ml及治疗48周时下降>1log10IU/ml与治疗后3年HBsAg的清除呈显著正相关。还注意到，与拉米夫定治疗相比，聚乙二醇干扰素治疗（单用或联用）时HBsAg的下降超过30倍，这可能与干扰素的免疫调节活性有关。
根据以上研究数据，如果把HBsAg浓度检测作为HBV-DNA检测的一项重要补充，我们可以设想以下情况：首先，如治疗12～24周时HBsAg浓度的下降未达到某个特定值或许可以作为停止治疗的标准，这样可以减少因继续干扰素治疗而带来的不良反应，并转换为核苷类似物治疗，从长期抑制病毒中获益更多。其次，如果HBsAg的下降达到预设的水平，则可能有助于支持完成48周疗程的必要性。再次，如某些患者HBsAg浓度呈缓慢但稳步的下降，则治疗过程中的HBsAg浓度监测有助于决定是否要将疗程延长超过48周。简言之，监测HBsAg浓度的变化有可能引发一种类似于丙型肝炎治疗的、“应答导向”（response-directed）治疗模式。此外，治疗终点时HBsAg的大幅下降可能有助于预测长期治疗应答。
Moucari等和Brunetto等的文章还预示了未来临床研究方向。未来聚乙二醇干扰素的大规模试验应当将HBsAg的定量纳入评价体系，如此，HBsAg下降程度以及评估其下降的最佳间期将更好地被理解和得到验证，从而尽可能准确地预测SVR及HBsAg清除。核苷类似物治疗后HBsAg清除率一般很低，但最近有报道在替诺福韦治疗1～2年后在某些亚组患者的HBsAg清除率达到6%。因此，更新的、更强效的核苷类似物治疗过程中进行HBsAg定量检测，同样有助于对间接评估这些药物对肝脏共价闭合环状DNA的潜在影响。
需要指出，无论是HBeAg阳性还是HBeAg阴性肝炎，均发现HBV基因型与干扰素治疗的SVR明显相关。一项综合资料分析（pooled data analysis）对超过1200例干扰素治疗的患者进行研究发现，SVR更多见于A基因型的HBeAg阳性病例和C基因型HBeAg阴性病例。D基因型HBeAg阴性患者的SVR率最低。有意思的是，在Brunetto及其同事的这项研究中，该组患者HBsAg浓度的下降最不明显。因此，在解释不同研究之间抗病毒应答的数量和质量的差异时，可能需要将病毒基因型考虑在内。
不可否认的是，过去5年，是乙型肝炎治疗大跨步前进的5年。不过，将新的HBsAg定量检测方法及创新的治疗策略联合运用，不仅有可能使我们向“应答导向”治疗靠近，而且有可能使更多的病例获得更完全的或“金牌”应答即HBsAg的清除。
专家点评
南京军医上海临床肝病中心 陈成伟
HBsAg转阴无疑是慢性乙型肝炎治疗的一个最理想的替代终点标志，但毕竟是一个替代标志，当前并无循证证据表明，在抗病毒治疗中发生率与自然阴转率有显著差异。
HBsAg定量检测正“不遗余力”地在国内推广，是否每个乙肝患者在每个时段都必须监测这一项目？本文提供了一个很好的参考答案。
干扰素治疗12～24周，HBsAg下降如未达一特定值，或许可作为改用核苷类药物的一个指标；如达一特定值，则有助于支持完成48周疗程的必要性，如治疗过程中HBsAg稳定下降，有助于决定疗程延长至48周。
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