肝胆相照论坛

标题: EASL2011]REP 9AC：一种有效的HBsAg释放抑制剂 [打印本页]

作者: newchinabok 时间: 2014-2-12 17:12 标题: EASL2011]REP 9AC：一种有效的HBsAg释放抑制剂

乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）可抑制机体的免疫系统，引起肝脏持续性慢性感染。REP 9AC可抑制受感染的肝细胞释放HBsAg。临床的前期研究显示HBsAg 清除发生在治疗后2周和4周，55%的受试动物可获得持久的SVR。目前，一项新的临床试验对REP 9AC在慢性HBV感染患者的作用进行评估。
　　研究纳入的患者为HBsAg阳性，治疗前HBV DNA滴度处于106 ~1012 copies/mL，且伴明显的肝纤维化。药物的安全性和病毒学应答（HBV DNA、HBsAg、抗-HBs）分别在各时间点进行评估，并通过ArchitectTM检测平台对冰冻血浆标本(HBsAg，HBeAg，抗-HBs、抗-HBe）进行监测。研究结果显示，8例接受高剂量REP9AC治疗的患者中有5例HBsAg清除， HBsAg最早清除在治疗后7 天，最迟在15 周。8例患者中有7例已检测出抗-HBs，6例患者在治疗7~13周后HBV DNA滴度较治疗前下降3~7个log，这其中有3例患者经过20～27周的治疗后已将感染完全控制（HBV DNA-，HBsAg-、 HBeAg-、抗-HBs +、抗-HBs+、 anti-HBe +），停药后随访显示目前这3例患者在停药后14、 27、 52 周，感染仍持续受到控制。
　　由此可得出，HBV感染患者运用REP 9AC治疗可恢复有效的免疫应答，并能迅速清除HBsAg。目前已有3例患者出现SVR。这些研究结果表明REP 9AC可能成为慢性乙型肝炎的一种重要的新的治疗手段。

作者: rikk 时间: 2014-2-12 21:09

REP-9AC的进展貌似没有ARC-520快啊

作者: 齐欢畅2 时间: 2014-2-12 22:00

的确好消息啊，没想到这么快。

作者: StephenW 时间: 2014-2-12 22:20

这是老新闻 (2011).Replicor已修改其网站.

作者: jsmscym 时间: 2014-2-12 22:22

什么时候的消息啊

作者: StephenW 时间: 2014-2-12 22:27

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不明确,至少6个月前.Replicor今年将进行小规模的临床试验在欧洲.

作者: ecoo2013 时间: 2014-2-13 22:59

神药马上就要问世，乙人有福了，马年有喜

作者: jinpaimanman 时间: 2014-2-14 00:24

多谢Stephen不停地提供重要文献，赞！

作者: 17017196 时间: 2014-2-14 11:26

看到点阳光的东西！！！

作者: 614 时间: 2014-2-14 18:53

ecoo2013 发表于 2014-2-13 22:59
神药马上就要问世，乙人有福了，马年有喜

乙人是指什么？是另类吗是不同于正常人吗？

作者: jinpaimanman 时间: 2014-2-15 12:52

意思是说乙肝快攻克了？

作者: 疯一点好 时间: 2014-2-15 16:32

这8个人的试验早就有报道，大概有一年多了，之后并没有再看到新的报道，不知道是否属实，有没有进一步的临床实验结果？

作者: StephenW 时间: 2014-2-15 16:46

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同意.
现在的问题是：
随访是多久? 有没有HBsAg血清学转换？

作者: jinpaimanman 时间: 2014-2-15 18:02

看来也只是昙花一现

作者: StephenW 时间: 2014-2-15 18:08

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Replicor是非常有信心的，并继续推进REP9AC'。

作者: StephenW 时间: 2014-2-15 18:18

Replicor网站

The achievement of total control of HBV infection (HBV DNA < 116 cpm) after therapy in such a large percentage of patients has been previously unachievable with any currently approved treatment for HBV and highlights the promise of REP 9AC’ for the treatment of all patients with HBV infection. REPLICor is currently working to understand the duration of control achieved in these patients and to better understand the clinical potential of this technology in a series of clinical trials designed to optimize the activity, tolerability and ease of administration of REP 9AC’.

实现治疗的患者如此大的比例后的总控制乙肝病毒感染（HBV DNA<116 CPM）的已经过去无法实现与任何乙肝目前批准的治疗，并强调REP9AC的承诺“为所有患者的治疗HBV感染。 REPLICor目前正在努力了解控制这些患者所取得的持续时间，并更好地了解该技术在一系列的设计优化了活性，耐受性和易用性REP9AC给药的临床试验的临床潜力。

作者: jinpaimanman 时间: 2014-2-15 18:42

Stephen前辈你个人是比较看好这个REP9AC，还是ARC520？

作者: StephenW 时间: 2014-2-15 19:39

本帖最后由 StephenW 于 2014-2-15 19:39 编辑

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很难说.
如果ARC520第2阶段临床试验是成功的，那么ARC520可能越早到市场.
如果Replicor由大制药收购了, 那么REP9AC'可能早到市场.

作者: 银色黎明 时间: 2014-2-15 22:23

期待能给力啊

作者: 齐欢畅2 时间: 2014-2-16 00:39

作者: 咬牙硬挺 时间: 2014-2-17 22:52

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为何没有大的药企对rep 感兴趣呢？

作者: StephenW 时间: 2014-2-18 06:54

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为何没有大的药企对rep 感兴趣呢？

大的药企和其他研究人员对rep9ac'的兴趣, 不知道

作者: 银色黎明 时间: 2014-2-18 12:35

估计还有某些问题没有解决

作者: 说说无妨 时间: 2014-2-18 12:59

期待中

作者: StephenW 时间: 2014-2-19 08:30

乙型肝炎全球有4 亿名乙型肝炎病毒（HBV）患者。据估计，尽管采用现有的各种疗法，在这些患者中的很大一部分仍将最终死于与慢性乙型肝炎病毒感染直接相关的并发症。当前疗法存在着不少问题，包括病毒抗性、严重的毒性反应和治疗多年后仍不见疗效。
巴鲁克·布隆伯格 (Baruch Blumberg) 博士在 1967 年首次描述了乙型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg)并将其命名为澳大利亚抗原（他因此发现而获得了1976 年的医学诺贝尔奖）。乙型肝炎病毒已经进化至使含有产生和释放被称为亚病毒颗粒的粒子样病毒的表面抗原 (HBsAg) 的血液达到饱和。这些粒子病毒不会传染，但它构成了血液中病毒蛋白的主体并充满了乙肝病毒表面抗原蛋白。现在越来越多的证据显示乙肝病毒表面抗原蛋白直接抑制乙型肝炎病毒感染的固有性和适应性免疫应答（请参见图1及下面的参考资料），并允许乙型肝炎病毒感染长期存留于肝脏中。乙肝病毒表面抗原对免疫系统的这种抑制作用可能是乙型肝炎病毒感染长时间持续存在的主要原因。事实上，乙型肝炎病毒感染既可谓是一种慢性免疫疾病也是一种病毒感染。图 1 描述了在乙型肝炎病毒感染中病毒和亚病毒颗粒的相关产生和对免疫功能的影响。

图1. 乙肝病毒感染中 HBV 亚病毒颗粒和病毒粒子的相关产生及其对乙肝病毒感染免疫应答的抑制作用。

现有治疗方法（例如干扰素或HBV聚合酶抑制剂）的疗效不佳，其主要原因是没有消除血液中的 HBV 表面抗原。虽然这些治疗可以消除血液中的乙肝病毒，但无法阻止乙肝表面抗原释放到血液中。因此，许多这样的疗法对复原患者的乙肝病毒免疫应答的效果甚微（见图 2）。

图2. 目前HBV 抗病毒治疗对于HBV介导的免疫抑制的有限影响。

核酸基聚合物 (NAPS) – 一种新型的治疗慢性肝炎的方法
REPLICor 在 2002 年发现了 NAPS，并利用其硫代寡核苷酸独特的序列独立属性，生成了一种可对抗包膜病毒并具有广谱抗病毒活性的新型两亲性聚合物。
临床上我们的第一个 NAP 药物REP 9AC 和REP 9AC’属于抑制 HBsAg 释放的全新创新类药物。NAPs通过生化过程干扰被感染的肝细胞内亚病毒颗粒的形成，防止这些粒子（和其携带的乙肝表面抗原）从感染的肝脏细胞（肝细胞）中释放。动物或人类在服用我们的药品后，在不影响乙肝病毒颗粒产生的情况下迅速减少和消除血液中的肝炎表面抗原。HBsAg 的减少与恢复免疫系统抵抗感染的能力有关。换言之，清除血液中的表面抗原有效增强了病人自身抵抗感染的能力。此外，因为其独特的作用机理，我们的药物几乎不发生耐受。图 3 说明了NAPs 的作用机制。

图3. NAPs 的作用机制及其对乙肝病毒介导的免疫抑制的作用

我们的 I / II 期临床研究的中期临床数据表明，REP 9AC’耐受性良好，对慢性乙肝病毒感染患者有强大的抗病毒活性。使用REP 9AC’后，患者血液中的表面抗原迅速被清除从而重新修复了机体的免疫功能，主要表现为大多数病人体内重新产生 HBsAg 抗体同时血液中病毒DNA 的滴度大幅降低。
下图展示了接受NAP治疗的患者血液中乙肝病毒血症的控制情况（以每毫升血清中HBV DNA的拷贝数（cpm）为计量），9名接受治疗的患者中8名获得了这一疗效。为期12至26周的治疗中患者依次接受了REP 9AC’单独治疗和REP 9AC’免疫组合疗法。

治疗后HBV感染的总体控制 (HBV DNA < 116 cpm) 在如此大比例的患者中实现，这是目前所有批准的HBV治疗一直无法实现的成就，充分突显了REP 9AC’对所有HBV感染患者的治疗承诺。 REPLICor 目前正致力于了解达成这一控制所需的时间，同时通过一系列旨在优化 REP 9AC’活性、耐受性和使用简便性的临床试验去更好地了解这一技术的临床潜力。
想了解更多关于HBsAg 的免疫抑制特性，请参考以下文献：
Cheng et al., 2005. Journal of Hepatology, 43:4 65-471
Op den Brouw et al., 2009. Immunology, 126: 280-289
Shi et al. 2012 PLoS ONE 7: e44900
Vanlandschoot et al., 2002. J. Gen. Virol., 83: 1281-1289
Woltman et al. 2011 PLoS ONE 6: e15324
Vanlandschoot et al., 2002 Biophys. Biochem. Res. Comm. 297: 486-491
Wu et al., 2009. Hepatology, 49: 1132-1140
Xu et al., 2009. Molecular immunology, 46: 2640-2646

作者: rikk 时间: 2014-2-19 21:57

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既然有如此神效，为何迟迟不见上市造福万民呢？

作者: StephenW 时间: 2014-2-19 22:26

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REPLICor 目前正致力于了解达成这一控制所需的时间，同时通过一系列旨在优化 REP 9AC’活性、耐受性和使用简便性的临床试验去更好地了解这一技术的临床潜力。

作者: rikk 时间: 2014-2-19 23:59

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stephenW 请问了解ARC-520目前在香港临床实验的最新进展吗？

作者: StephenW 时间: 2014-2-20 07:30

本帖最后由 StephenW 于 2014-2-20 07:31 编辑

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箭头没有消息有关审批ARC520 II期临床试验在香港.
箭头此刻在股市筹集1亿美元(100 million USD).

作者: amy762173941 时间: 2014-2-20 15:34

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文章开头说，目前即使有一些治疗方法，但还是很大一部分死于乙肝病毒……这是真的吗？那是不是意味着抗病毒没多大意义呢？

作者: StephenW 时间: 2014-2-20 16:28

本帖最后由 StephenW 于 2014-2-20 16:28 编辑

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但还是很大一部分死于乙肝病毒……这是真的吗？
"很大一部分" 翻译的不好, 在英文是"significant"-“显著”

那是不是意味着抗病毒没多大意义呢？当然不是, 吉什博士(Dr Gish)（ARC520医疗顾问）最近曾经说：乙肝，我只要开一个每日药片。大多数新开发是治愈方法.

作者: amy762173941 时间: 2014-2-20 18:02

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哦，谢谢了辛苦了！

作者: 齐欢畅2 时间: 2014-2-20 23:51

双管齐下，走起。

作者: ecoo2013 时间: 2014-2-22 21:28

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你硬要这么想，我没办法

作者: lotuscopy 时间: 2014-2-24 13:54

作者: qiuzhihai 时间: 2014-2-24 14:22

8例中5例s 转阴，而且在短短的十几周内，9AC 的疗效好得令人难以置信。我的疑问是，这8例疗效发表一年多了，怎么不见下文？即使9AC 不完善，也远远将核苷及干扰素甩在后面，为什么不申请临床试验？

作者: StephenW 时间: 2014-2-24 19:39

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这是一个很好的问题，但是到目前为止我们并没有很好的答案

作者: tonychant 时间: 2014-2-24 20:08

也就说明这个药物不要寄予太大希望，还是指望美国人吧，可靠些！

作者: StephenW 时间: 2014-2-24 20:13

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很难说, ARC520 和REP9AC都是基于同样的假设.

作者: 杏林老人 时间: 2014-2-24 20:33

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作者: tonychant 时间: 2014-2-24 21:23

qiuzhihai 发表于 2014-2-24 14:22
8例中5例s 转阴，而且在短短的十几周内，9AC 的疗效好得令人难以置信。我的疑问是，这8例疗效发表一年多了 ...

以这种临床效果，该获得诺贝尔奖了。

作者: StephenW 时间: 2014-2-24 21:44

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没有REP9AC的临床结果, 我不认为ARC520具有很高的希望.

作者: tonychant 时间: 2014-2-24 22:02

StephenW 发表于 2014-2-24 21:44
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为什么大的医药公司对这个REP 9AC没有兴趣呢？为什么他们情愿冒风险去收购开发RNA干扰的公司呢？

作者: StephenW 时间: 2014-2-24 22:10

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为什么他们情愿冒风险去收购开发RNA干扰的公司呢？

并不是大的医药公司收购开发RNA干扰的公司, 大多数
医药公司放弃RNA干扰.
Arrowhead是小公司，但吸引公众投资者.

作者: 齐欢畅2 时间: 2014-2-25 00:36

rep9ac的消息也有几年了，可就是没进一步的

作者: StephenW 时间: 2014-2-25 01:20

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因此，希望是ARC520能取得同样的人类的成功，就像REP9AC。然后进入III期临床试验.Arrowhead 公司刚刚宣布，他们已经筹集1.2亿美元。

作者: rikk 时间: 2014-2-25 09:46

就看这个夏天在香港的临床结果如何了！

作者: 齐欢畅2 时间: 2014-2-26 01:09

rep9ac的效果，我还是有点怀疑啊，replicor公司不知道在干点什么，或许，出现了一些问题吧，否则也不会这么久没动静。
反正不抱很大希望。不过还是看好arc520，真的很不错。否则也不会这么快进入二期临床

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