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标题: 慢性乙肝抗病毒治疗如何实现持久免疫控制 [打印本页]

作者: StephenW 时间: 2014-1-28 18:21 标题: 慢性乙肝抗病毒治疗如何实现持久免疫控制

慢性乙肝抗病毒治疗如何实现持久免疫控制更新时间：2014-1-25 作者：张文宏 … 文章来源：中华传染病杂志
　　慢性乙型肝炎抗病毒治疗如何实现持久免疫控制？
　　作者上海复旦大学附属华山医院感染科张文宏翁心华
　　编者按《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》(简称《专家建议》)是国内有关专家为临床医师科学合理应用IFN而制定的。《专家建议》源于临床需求，以扎实的循证医学证据为根本，具有较强的实用性、科学性和指导性。自2007年发表以来，《专家建议》已两度更新。从最初确立IFN适用人群、根据不良反应进行剂量调整或对症处理等的八条建议，到基于临床更高需求的应答指导治疗策略的补充建议，《专家建议》加深了临床医师对IFN治疗慢性乙型肝炎的认识，对合理应用IFN起了积极的指导作用。为了更好地普及、推广《专家建议》，参与《专家建议》讨论的部分专家深入解读，分享IFN临床应用的经验，帮助更多的临床医师真正用好IFN，为患者造福。
　　《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》(简称《专家建议》)对于慢性乙型肝炎的治疗目标有较为明确的要求，即实现持久免疫控制，也就是停药后持久应答，同时强调选择聚乙二醇IFN有助于实现这一目标。现对免疫控制在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的意义，以及抗病毒药物在实现持久免疫控制中的价值作一探讨。
　　一、慢性乙型肝炎免疫控制的概念
　　慢性乙型肝炎的免疫控制概念起源于慢性乙型肝炎自然史的研究，并在慢性乙型肝炎抗病毒治疗的实践中得以充实和深化。
　　乙型肝炎的自然史研究发现，根据宿主与HBV的相互作用可将慢性乙型肝炎感染自然史分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动性携带期和再活动期。宿主在免疫清除期识别并开始清除HBV，在清除HBV的过程中出现HBeAg血清学转换是非常重要而有价值的事件，未经治疗而发生自发性血清学转换的比例极低，一般为2～15，但出现HBeAg血清学转换的患者往往可获得持续性的缓解，而且结局较好，发生肝硬化和肝细胞癌的风险较低。若是达到HBeAg血清学转换，并且HBVDNA转阴，则认为病情到达相对稳定的阶段，即可称之为非活动性携带期。
　　但非活动性携带期并不意味着病毒得到彻底的清除。近年来发现，即使是实现了HBsAg血清学转换的患者，也并未真正达到病毒的彻底清除，特别是HBsAg血清学转换后的患者因风湿病或者肿瘤接受化学治疗等免疫抑制剂治疗时，可出现HBV复制的再活跃，并且出现肝炎的发作甚至重症化。这些现象提示，所谓的非活动性携带和HBsAg血清学转换均不代表病毒的清除，只是说明宿主控制了病毒的复制，疾病进入了稳定的阶段，因而称之为免疫控制比免疫清除更为恰当。
　　关于免疫控制概念的广泛使用是在抗病毒治疗，特别是免疫调节剂如IFN等使用后，才被普遍接受，如Chan等较早应用这一概念评价聚乙二醇IFN的疗效，Liaw也提出应用免疫控制来取代治疗后所获得的非活动性携带概念。在接受抗病毒治疗后获得的免疫控制即指慢性乙型肝炎患者在治疗停药后，机体免疫系统仍能达到持久应答状态，能够抑制HBV的复制，维持持久的HBeAg血清学转换，控制慢性肝病的病情进展和复发，同时有望进一步实现更高治疗目标，获得HBsAg清除或血清学转换。因而，免疫控制在慢性乙型肝炎自然史中可以被认为是非活动性携带期，而在接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者中则为停药后的持久应答。
　　二、持久免疫控制的临床标志
　　持久免疫控制并非一个宽泛的免疫学概念，而是有着具体临床涵义的一个治疗目标。当前对于持久免疫控制的临床涵义是：停药后宿主的免疫系统仍对HBV有显著而明确的控制，HBVDNA处于不可测水平，且在停药后长期(一般要求6个月以上)不出现病毒学和临床的复发。当前的临床研究显示，停药后持久的HBeAg血清学转换和HBsAg定量低水平(甚至HBsAg清除或血清学转换)，预示宿主对病毒复制成功实现了免疫控制，病情将长期处于非活动和稳定状态。
　　自然史告诉我们，HBeAg血清学转换是非常重要而有价值的事件，未经治疗而发生自发性血清学转换的比例较低，但出现HBeAg血清学转换的患者往往可获得病情持续性缓解，疾病进展延缓，而且预后良好。因此，对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，抗病毒治疗实现HBeAg血清学转换是免疫控制的一个重要指标。
　　对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，虽然获得了HBeAg血清学转换，但由于病毒对宿主的免疫控制出现了逃逸，在临床上属于再活动期。再活动期与实现免疫控制的非活动性携带状态的区别在于后者的HBVDNA水平低于或接近不可测水平，而且HBsAg的水平更低。因此临床上对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗既要求控制HBV复制，又要求HBsAg清除，或者降至不易出现复发的低水平。近年来的研究结果提示，经过充分的抗病毒治疗，若HBsAg在停药后仍然维持低水平亦可能预测持久免疫控制。
　　迄今为止，HBsAg清除仍是最能反映免疫控制且最接近治愈的临床指标。血清HBsAg水平与肝内闭合环状DNA(cccDNA)水平呈正相关，是感染肝细胞的替代性指标，HBsAg清除可实现慢性乙型肝炎的完全缓解和长期预后的改善。不过，慢性乙型肝炎患者即使接受了抗病毒治疗，也仅少数患者可获得HBsAg消失。在自然史中，HBsAg水平的动态变化与慢性乙型肝炎自然病程和疾病进展密切相关。一项对1068例HBeAg阴性、HBVDNA<2000IU/mL的HBV携带者进行长达13年的随访研究根据患者基线HBsAg水平，探讨其与HBeAg阴性慢性乙型肝炎发作和肝硬化之间的关系，结果显示，低HBVDNA水平、ALT正常、且HBsAg低水平的疾病进展风险最小，这类患者的肝细胞癌年发生率仅为0.03；而HBVDNA<2000IU/mL、不考虑ALT水平或HBVDNA<2000IU/mL且ALT<40U/mL者的肝细胞癌发生率，分别为0.18和0.10。研究结果提示，HBsAg定量水平是慢性乙型肝炎进展的独立预测因素，HBsAg定量低水平患者预后较好。近年来研究显示，低水平的HBsAg(<100IU/mL)亦预示宿主对病毒复制的免疫控制，出现疾病进展的比例更低。
　　目前有较多证据显示，抗病毒治疗期间的HBsAg定量水平可作为治疗能否实现持久免疫控制的预测指标。Liaw等的结果显示，聚乙二醇IFN类治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者24周时，HBsAg<1500IU/mL、≤20000IU/mL与>20000IU/mL的HBeAg血清学转换率分别为57%、45%和0。24周达到HBsAg<1500IU/mL和<20000IU/mL的患者比例分别为40%和86%。Marcellin等的研究结果显示，治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者24周有56%的患者HBsAg水平下降≥10%，与HBsAg水平下降<10%者相比，停药后持久应答率显著增加(43%比13%，P=0.0004)；治疗24周HBsAg水平下降≥10%者，停药后5年HBsAg清除率为22.4%，显著高于HBsAg水平下降<10%者的3.8%。近年来的研究提示，核苷(酸)类似物治疗期间HBsAg水平降低同样可预测疗效。
　　三、抗病毒药物与持久免疫控制
　　抗病毒治疗要实现持久免疫控制必须与机体免疫应答结合。目前主要的抗病毒治疗有核苷(酸)类似物和IFN类药物。第一个治疗慢性乙型肝炎的核苷(酸)类似物上市已10余年，有较多证据证实核苷(酸)类似物主要是直接抑制病毒复制，而对宿主的免疫功能并无直接影响。核苷(酸)类似物治疗后病毒受到抑制，病毒负荷的减轻对机体免疫水平的恢复有一定益处，因而可以促进患者的HBeAg血清学转换。但停药后复发却十分多见，这就意味着通过口服核苷(酸)类药物难以获得持久的免疫控制，因而慢性乙型肝炎防治指南建议在HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中，获得HBeAg血清学转换后至少再用药1年。而对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，欧美指南更是主张除非获得HBsAg血清学转换，否则可能需要长期乃至终身用药。但临床研究显示，口服核苷(酸)类药物对慢性乙型肝炎患者的HBsAg水平无直接的影响，在获得HBVDNA转阴(低于可检测水平)后，继续用药可能需要5O年以上才能达到彻底消除HBsAg，这与宿主自然清除HBsAg的时间已经非常接近，即意味着若要通过核苷(酸)类药物治疗达到HBsAg清除的目标并不可行。因此，除应用口服核苷(酸)类药物控制HBV复制外，临床还需要有能调节免疫功能，并能促进宿主对HBsAg免疫清除以达到持久免疫控制的药物。
　　IFN类属于具有免疫调节作用的抗病毒药物，具有抑制病毒和免疫调节双重作用。聚乙二醇IFN在免疫控制方面具有显著优势，通过有限的疗程获得较高的免疫控制状态，甚至达到HBsAg清除或血清学转换的目标，进而达到持久免疫控制，在停药后仍能控制HBV的复制并降低远期的肝细胞癌和肝硬化风险。目前临床常用的聚乙二醇IFN，停药后疗效持续稳定的比例明显优于核苷(酸)类似物，治疗后患者HBeAg血清学转换率高，停药后持久应答好，复发率低，且HBsAg清除比例高。Liaw研究显示，聚乙二醇IFNα-2a用于治疗HBeAg阳性患者时，治疗结束后6个月HBeAg血清学转换率为36%，其中ALT>5～10倍正常值上限的患者HBeAg血清学转换率可达61%。另有研究提示，聚乙二醇IFN停药后HBsAg清除率可持续增加，HBeAg阳性患者停药后3年HBsAg清除率为11%，HBeAg阴性患者停药后5年HBsAg清除率为12%，充分证实聚乙二醇IFN在持久免疫控制方面的优势。
　　正是基于这些研究结果，《专家建议》推荐：对有抗病毒治疗指征的慢性乙型肝炎患者，应考虑追求更高的治疗目标，即停药后持久的病毒学应答和HBeAg血清学转换。对难以实现以上目标的患者，则可采取长期口服抗病毒药物，以达到维持HBV控制，降低肝硬化或者肝细胞癌等远期并发症的目的。这也与2012年欧洲肝病学会慢性乙型肝炎治疗指南，以及2013年英国国家卫生医疗质量标准署相关指南的推荐一致。
　　四、小结
　　持久免疫控制是慢性乙型肝炎治疗实现疾病长期缓解，停药后持久应答的关键。慢性乙型肝炎理想的治疗应该是既维持对HBV复制的长期抑制，又能帮助宿主建立持久的免疫控制。由于免疫控制具有特异性和记忆性，在停药后往往可以获得持久的治疗应答，因而是当前抗病毒治疗可以追求的现实目标。HBeAg血清学转换是免疫控制的重要标志，HBsAg则是衡量免疫控制程度的量化指标，可以预测有限疗程的效果。核苷(酸)类似物长期用药可以获得用药中的维持应答，但停药后难以实现持久免疫控制；聚乙二醇IFN有助于实现持久免疫控制，可以根据治疗前和治疗中的HBsAg水平，开展以治疗中应答指导下的个体化治疗设计，以实现更高的治疗目标和停药后的持久免疫控制。

作者: 耳根 时间: 2014-1-28 19:08

拜读了，多发发研究资料，让更多的战友看到，了解病情增加信心

作者: yfchen6711 时间: 2014-1-28 22:34

支持！

作者: z3f 时间: 2014-1-29 07:39

大叔提供的资料真心的超赞！
免疫耐受期、免疫清除期，这两个概念大家都是比较熟识的，也好理解的！
长期的稳定的携带状态，肝功能正常，病毒量阴性阳性无所谓，只要肝组织持续良好，未曾发病的状态就可以理解为免疫耐受期！
免疫清除期，也就是自身（机体）免疫觉醒了，开始识别和清除躲在肝细胞里面的乙肝病毒了，清除病毒的过程实质就是免疫攻击，导致的结果是肝细胞间接的受到损害。源于CCCHBVDNA紧密的和肝细胞整合在一起，共存亡！这种免疫攻击，也就是产生肝细胞炎症坏死的原始动力！免疫清除期，可以简单的理解为免疫的觉醒，也就是常常挂在嘴边儿的发病了！
非活动携带期和再活动期、免疫控制，这三个关键词可能是有点儿陌生，看了大叔提供的资料，里面有详细的解读，也是比较容易理解的！
非活动携带期，可以这样理解：初次发病之后，通过3到6个月的观察期，如果炎症不能自我恢复或自稳自愈的，那么就要考虑保守治疗和抗病毒治疗！那些侥幸自稳自愈的，自我恢复的一部分人群，可以由发病期（免疫清除期）重新回归到稳定的携带状态，即非活动携带期！而那些大多数，发病后需要抗病毒治疗患者，经过正规有效的抗病毒治疗之后，病情得到控制，病毒阴转，肝功能恢复正常了，肝细胞炎症逐渐的减轻并消失了，也就是由免疫清除期步入了非活动携带期！
那么，免疫控制怎样理解呢？我是这样看：免疫控制呢，实际指的是HBV感染者自身的免疫或机体免疫！免疫控制体现在免疫耐受期、免疫清除期及非活动携带期三个阶段里面！实质上HBV感染者的很长的生存期内，大致可以理解为自身免疫与CCCHBVDNA博弈的过程！经过发病后，有治疗的还是没有治疗的，只要最终病情得到有效控制的，病情保持长久的持续的健康稳定的状态，即步入了非活动携带期！实质上幕后的推手就是免疫控制！
简单的理解就是：发病是由免疫攻击引起来的，最终病情稳定了，是免疫控制的！
这里重点说的是抗病毒治疗后的免疫控制！大家都知道抗病毒治疗包括核苷药物和干扰素的治疗，经过有效的治疗后可以出现病毒量的阴转，肝功能恢复到正常范围，这是第一阶段，即铜牌！第二阶段是患者对自己所使用的核苷药物或干扰素，应答比较良好（完全应答），在稳定的铜牌基础上实现了E血清学成功的转换，即银牌！也就是免疫控制的具体表现！而在进一步，就是长期稳定的银牌之后，经过长期的抗病毒或机体（自身）免疫对药物持续应答良好的基础之上，有幸实现了S血清学成功的转换，也就是说免疫控制的比较好，比较理想的状态！当然也是可遇不可求的！
而这一点干扰素比核苷药物可能会更胜一筹的！说白了，核苷药只是长期维稳的病毒抑制剂，而干扰素除了有抑制病毒的作用还有免疫调节的作用！这也就是我始终推荐年轻人如果需要抗病毒治疗首选干扰素的道理和真实初衷！
良好的免疫控制是成功的E转换，理想的免疫控制是S转换！更加重要的是打好基础，使得病情保持长期可持续性的健康稳定！在此基础之上呢，再迈上一个大台阶就免疫控制下先是E转换成功（容易实现），更上一层楼的免疫控制是S抗原持续衰减，S抗体产生，最终S血清学转换成功（理想状态，可能长效干扰素做的更加出色一些）！
说一千道一万，目的只有一个，希望大家能够对自身的病情呢，有一个正确的、正面的、准确性的把握！这样才能不迷茫、不盲从，对抗病毒治疗（核苷药为啥需要长期服用，干扰素的优势）有个正确的认识和理解！这样才能做到真正意义上的：知己知彼，百战百胜！
先说这些吧！
就是这样！

作者: 17017196 时间: 2014-1-29 09:32

回复 z3f 的帖子

你说得太好了，浅显易懂，使我们很受益！！！！

作者: nwjk 时间: 2014-1-29 09:47

四蹄发布的文章很好，赞

作者: dingdong0107 时间: 2014-1-29 11:19

哇塞学习了

目前看来我的希望比较大哦！！

谢谢楼主！！！

作者: StephenW 时间: 2014-1-29 14:01

选择这些研究资料是战胜乙肝网很好的工劳, 大家的一致好评属于他们.我只是转载.

作者: StephenW 时间: 2014-1-29 14:45

本帖最后由 StephenW 于 2014-1-29 14:47 编辑

回复 z3f 的帖子

谢谢版主的分析，是非常有用的.

我只是想补充一些我的观点:

非活动携带期和再活动期、免疫控制
非活动携带期 - 也被称为小三阳非活动携带期, 免疫控制期. 在这期中, 肝炎是不活跃, 但据一些研究人员，我们的免疫系统是非常活跃的在控制病毒复制.就像你说的.

再活动期 - 也被称为小三阳肝炎期, 免疫逃逸期.我们都知道，病毒不断变异, 免疫控制的压力下,选择了能够逃避免疫控制的突变. 大多数科学家认为这些是前C区和/或基本核心启动子突变.

论文其中一个重要的启示 -
对于一些患者, 我们的免疫系统能够控制（甚至在某些情况下清除）病毒 - 自然的, 或在接受抗病毒治疗停药后.

作者: iceocean2004 时间: 2014-1-29 16:24

"所谓的非活动性携带和HBsAg血清学转换均不代表病毒的清除，只是说明宿主控制了病毒的复制，疾病进入了稳定的阶段，因而称之为免疫控制比免疫清除更为恰当。"
看来所谓金牌也不代表痊愈！特别小心使用免疫抑制剂

作者: StephenW 时间: 2014-1-29 16:48

回复 iceocean2004 的帖子

这似乎是最新的思想。也被称为"功能性"治愈.

作者: 疯一点好 时间: 2014-1-29 17:09

iceocean2004 发表于 2014-1-29 16:24
"所谓的非活动性携带和HBsAg血清学转换均不代表病毒的清除，只是说明宿主控制了病毒的复制，疾病进入了稳定 ...

过去有些文章也曾说过HBsAg消失了不代表病毒清除，但如果产生了表面抗体就说明病毒清除了，看来目前的药物治疗是达不到真正清除的。

作者: z3f 时间: 2014-1-29 18:00

回复疯一点好的帖子

金牌也只是相对的稳定状态，通过外界因素也是可以打破的这种相对平衡的！
依靠自身免疫控制实现的自愈才是最为稳定的牢靠的！
药物只是辅助，自身免疫才是主导！

作者: nwjk 时间: 2014-2-1 19:21

四蹄，祝你新年快乐！！！
我与你讨论一个问题，怎么就能知道乙肝病毒被清除了（除肝穿刺检验），cccDNA被消灭了？我认为一定有把cccDNA消灭的人。

作者: StephenW 时间: 2014-2-1 19:51

回复 nwjk 的帖子

也祝你马上有福.

肝穿刺检验也不能, 因为
肝穿只检查非常非常小的肝的一部分.
我认为一定有把cccDNA消灭的人 - 当然，有可能, 无法证实或证伪.
当使用免疫抑制剂 (特别是HBsAg血清学转换后的患者因风湿病或者肿瘤接受化学治疗等免疫抑制剂治疗时，), 不是所有的治愈的患者可出现HBV复制的再活跃. 这些复制的再活跃可以通过服用抗病毒药物防止.

作者: nwjk 时间: 2014-2-1 20:37

当使用免疫抑制剂，不是所有的治愈的患者可出现HBV复制的再活跃.
这些不出现DNA活跃的人，应该就是把cccDNA消灭的人。可用高精度检验方法（现在医院用于临床的可以达到12iu/ml,科研实验室的精度一定是更高的）检测。cccDNA与肝细胞共存亡，肝细胞也有它的寿命，当肝细胞内仅存的cccDNA没有DNA补充时，随着肝细胞的死亡，cccDNA也就死亡了，cccDNA会越来越少，总有一天会灭绝。

作者: StephenW 时间: 2014-2-1 20:59

本帖最后由 StephenW 于 2014-2-1 20:59 编辑

回复 nwjk 的帖子

这些不出现DNA活跃的人，应该就是把cccDNA消灭的人。
不一定, 他们的免疫控制
可能强或很少cccDNA.

可用高精度检验方法（现在医院用于临床的可以达到12iu/ml,科研实验室的精度一定是更高的）检测。
海外使用的.

cccDNA与肝细胞共存亡，肝细胞也有它的寿命，当肝细胞内仅存的cccDNA没有DNA补充时，随着肝细胞的死亡，cccDNA也就死亡了，cccDNA会越来越少，总有一天会灭绝。
新肝细胞从现有肝细胞划分为两个新细胞, 这两个新细胞可以从现有的细胞获得的cccDNA.
cccDNA应该会越来越少, 不能排除从相邻肝细胞再感染.

作者: z3f 时间: 2014-2-2 08:34

只能说cccDNA实在太狡猾！
呵呵！

作者: nwjk 时间: 2014-2-2 09:54

新肝细胞从现有肝细胞划分为两个新细胞, 这两个新细胞可以从现有的细胞获得的cccDNA.
如果这样分裂，cccDNA会越来越多，而事实上，应该是越来越少的。
cccDNA应该会越来越少, 不能排除从相邻肝细胞再感染.
这种感染途径或许是猜测吧？cccDNA感染机理也没有人研究。
总之，我认为，在DNA转阴以后，表面抗原是越来越少的，cccDNA应该也是越来越少的。免疫是可以杀灭表面抗原和DNA的，cccDNA杀灭不了

作者: ding1661 时间: 2014-2-2 10:52

先转小三阳双达标吧，表面抗原在这基础上转阴的机会才会更大。否则说的再多都没用！

作者: nwjk 时间: 2014-2-6 08:58

表面抗体的出现，标志着免疫在发力，免疫可以吃掉DNA、表面抗原，而不能吃掉cccDNA,在DNA持续为阴的情况下，时间可吃掉cccDNA。表面抗原的持续降低是免疫增强和cccDNA持续降低的结果

作者: StephenW 时间: 2014-2-6 11:05

本帖最后由 StephenW 于 2014-2-6 11:06 编辑

回复 nwjk 的帖子

我会尽量说清楚一点.

新肝细胞从现有肝细胞划分为两个新细胞, 这两个新细胞可以从现有的细胞获得的cccDNA.

这样分裂，cccDNA不会越来越多，但感染的细胞的数目可以不变.

cccDNA应该会越来越少, 不能排除从相邻肝细胞再感染.

cccDNA在细胞核内(nucleus),不能感染其他细胞.
从核内的cccDNA，细胞可以在细胞质(cytoplasma)产生新的病毒粒子.
新的病毒粒子有2个途径: a)从细胞中释放出; b)进入细胞核，成为另一个的cccDNA.
从细胞中释放出的病毒粒子有2个途径: a)进入相邻肝细胞, b)进入血液中.

总之，我认为，在DNA转阴以后，表面抗原是越来越少的，cccDNA应该也是越来越少的。免疫是可以杀灭表面抗原和DNA的，cccDNA杀灭不了

cccDNA越来越少, 新的产生病毒粒子越来越少, 新的产生表面抗原也是越来越少, 因此，在血清中的hbvdna, 表面抗原越来越少.
免疫通过γ干扰素是可以杀灭cccDNA.

作者: 渴望健康220 时间: 2014-2-6 11:21

如果是初次肝功能升高，用了降酶药后要观察3-6个月再决定是否用抗病毒药？是这个意思吗？

作者: nwjk 时间: 2014-2-6 11:30

新肝细胞从现有肝细胞划分为两个新细胞, 这两个新细胞可以从现有的细胞获得的cccDNA.

这样分裂，cccDNA不会越来越多，但感染的细胞的数目可以不变.
=======================
携带cccDNA的肝细胞由一个分裂为两个，分裂后的新细胞不是都携带cccDNA吗？如果两个新细胞都携带cccDNA，cccDNA会由一个变为两个，随着携带cccDNA的肝细胞的死亡——分裂，按照您的说法，cccDNA不是应该按几何级数增加吗？增加模式是，一个变为两个，两个变为4个，4个变为8个...，怎么会不变呢？

cccDNA应该会越来越少, 不能排除从相邻肝细胞再感染.

cccDNA在细胞核内(nucleus),不能感染其他细胞.
从核内的cccDNA，细胞可以在细胞质(cytoplasma)产生新的病毒粒子.
新的病毒粒子有2个途径: a)从细胞中释放出; b)进入细胞核，成为另一个的cccDNA.
从细胞中释放出的病毒粒子有2个途径: a)进入相邻肝细胞, b)进入血液中.
=========================
如果您说的这种cccDNA再生的模式是正确的，cccDNA确实很难被消灭。

免疫通过γ干扰素是可以杀灭cccDNA.
=================
这种说法正确吗？是谁的研究成果？γ干扰素是什么东西？

作者: StephenW 时间: 2014-2-6 12:06

本帖最后由 StephenW 于 2014-2-6 12:06 编辑

回复渴望健康220 的帖子

如果是初次肝功能升高，用了降酶药后要观察3-6个月再决定是否用抗病毒药？是这个意思吗？

你的问题不容易回答, 我看过你的病历史. 我不是医生，这是我个人的意见.

通常初次肝功能升高, 可以观察3-6个月再决定是否用抗病毒药, 理由:
1. 初次肝功能升高, 肝损害应该很小,
2. 肝功能升高, 表明免疫系统激活,可能导致HBeAg血清自然转换.

在另一面, 如果有多次ALT上升（接着ALT下降), HBVDNA量不变得很低, 没有HBeAg血清转换,这表明肝损伤积累（纤维化）, 应考虑治疗.

作者: StephenW 时间: 2014-2-6 12:16

本帖最后由 StephenW 于 2014-2-6 12:21 编辑

回复 nwjk 的帖子

这样分裂，cccDNA不会越来越多，但感染的细胞的数目可以不变.
=======================
携带cccDNA的肝细胞由一个分裂为两个，分裂后的新细胞不是都携带cccDNA吗？如果两个新细胞都携带cccDNA，cccDNA会由一个变为两个，随着携带cccDNA的肝细胞的死亡——分裂，按照您的说法，cccDNA不是应该按几何级数增加吗？增加模式是，一个变为两个，两个变为4个，4个变为8个...，怎么会不变呢？

肝细胞由一个分裂为两个, 人类dna雙倍（23对染色体变成46对）, 但cccDNA不会由一个变为两个.

γ干扰素是什么东西？
我们的免疫细胞产生的一个细胞因子(就像免疫细胞产生α-干扰素).

作者: 重肝过后 时间: 2014-2-6 12:26

nwjk 发表于 2014-2-6 11:30
新肝细胞从现有肝细胞划分为两个新细胞, 这两个新细胞可以从现有的细胞获得的cccDNA.

这样分裂，cccDNA不 ...

肝细胞通过分裂进行复制，如果cccdna没有得到补充，那么自然cccdna会被稀释。而且据stephenw提供的文献，cccdna可能在分裂的时候被释放到细胞外，那么cccdna的总数是会逐渐减少的，但是被释放到肝细胞外的cccdna能占多少比例？

作者: nwjk 时间: 2014-2-6 12:41

回复重肝过后的帖子

肝细胞通过分裂进行复制，如果cccdna没有得到补充，那么自然cccdna会被稀释。
===================
按照四蹄的说法，肝细胞会分裂，一个分裂为两个，两个分裂为4个...，我认为这些分裂的新细胞也是携带cccDNA的，因此按照他说的分裂模式，cccDNA数量不应该会减少，而是应该大量增加。你的“稀释”说法，我认为不科学，cccDNA应该是看总量，稀释不稀释的，无所谓。

而且据stephenw提供的文献，cccdna可能在分裂的时候被释放到细胞外，那么cccdna的总数是会逐渐减少的，
====================
他说肝细胞从一个分裂成两个，那么cccDNA就不会随着肝细胞的分裂从一个变成两个吗，总数怎么会减少？

作者: 重肝过后 时间: 2014-2-6 12:48

回复 nwjk 的帖子

cccdna不会随着肝细胞分裂而复制，看一下hbv的生命周期就可以发现，它的复制方式和人的dna的复制有很大区别如果病毒的复制被抑制，那么cccdna就后继无源了……
手机，没法说的太详细，可以google一下hbv的复制周期

作者: nwjk 时间: 2014-2-7 17:27

肝细胞由一个分裂为两个, 人类dna雙倍（23对染色体变成46对）, 但cccDNA不会由一个变为两个.
======================
携带cccDNA的肝细胞由一个分裂为2个，为什么cccDNA不会变为两个？cccDNA不分裂吗？

作者: chnabc 时间: 2014-2-7 18:13

本帖最后由 chnabc 于 2014-2-7 18:17 编辑

大过年的，请多点口德好吧！口口声声四……你又是神马东东？！你和stephenw有何本质不同？实在让人看不下去了。口出秽言，回家让你妈妈重新教你如何做人！

作者: StephenW 时间: 2014-2-7 18:30

本帖最后由 StephenW 于 2014-2-7 18:31 编辑

回复 nwjk 的帖子

为什么cccDNA不会变为两个？cccDNA不分裂吗？

这是一个非常技术性的问题，我只能猜测原因:
1. cccDNA是covalently闭合
2.有丝分裂是非常复杂, cccDNA缺乏一些必要的结构

有丝分裂是将母细胞基因组平均分配到两个子细胞中。基因组由特定数目染色体组成。因为子细胞是母细胞的複製體，在有丝分裂前母细胞必须复制自己的所有染色体。DNA复制过程发生于有丝分裂期前分裂间期的S期 [4]。
在DNA复制结束后，每对染色体包含一对相同的备份，被称为姊妹染色单体。两个姊妹染色单体之间由染色体上的着丝粒相互连接。单独的姊妹染色单体并不能称为染色体，染色体通常含有一对姊妹染色单体。
染色体在赤道板上排成直线，微管从细胞两极发出并开始收缩，将每一染色体上的姊妹染色单体拉开。[5]姊妹染色单体此时分离为两个染色体，故被称为姊妹染色体。在着丝点分裂后，随着细胞的延长，成对的姊妹染色体（由原来的同一个染色体分裂形成）被分别拉至细胞的两极。核膜将分别在两组染色体周围生成。
在有丝分裂完成后，细胞质分裂将开始。动物细胞在分裂沟附近缢裂，将细胞分为两个子细胞。植物细胞细胞质分裂后，两子细胞将重新生成细胞壁。最后，母细胞被一分为二，生成了两个带有相同基因组的子细胞。
原核细胞进行类似于有丝分裂的二分裂。因为原核细胞缺少细胞核，原核细胞不进行细胞质分裂[6]。

http://zh.wikipedia.org/wiki/Filerophase.jpg

前期: 上述两个细胞核圆形物体是中心体。染色质正在凝聚。

http://zh.wikipedia.org/wiki/Filerometaphase_1.jpg

前中期: 核膜降解。微管已经进入核周围并可连接动粒，也可与相反极性微管相互作用。

中期: 染色体在赤道板上排列。

早后期: 动粒微管缩短。

末期: 核膜重新生成并包裹染色体。胞质分裂开始。

作者: 重肝过后 时间: 2014-2-7 18:34

本帖最后由重肝过后于 2014-2-7 18:38 编辑

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人的dna聚合酶明显不能复制cccdna，否则乙肝更是没治了。有丝分裂确实是非常复杂的，好像youtube上有个非常形象的动画不过据说hbv dna会嵌入到人的dna中？那又该怎么办？

作者: StephenW 时间: 2014-2-7 18:38

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我同意。一位教授提到一个具体的理由,因为cccDNA缺乏中心体(centrosomes)(我不记得?).

作者: 重肝过后 时间: 2014-2-7 19:03

StephenW 发表于 2014-2-7 18:38
回复重肝过后的帖子

我同意。一位教授提到一个具体的理由,因为cccDNA缺乏中心体(centrosomes)(我不记得? ...

对于hbv dna能够嵌入人dna中，能不能发表下看法？

作者: 岁岁507 时间: 2014-2-7 19:18

回复 nwjk 的帖子

你是元帅，怎么没有元帅勋章？或者可以让版主为你去申请一个。

作者: StephenW 时间: 2014-2-7 19:19

本帖最后由 StephenW 于 2014-2-7 19:19 编辑

回复重肝过后的帖子

对于hbv dna能够嵌入人dna中，能不能发表下看法？

有出现这种情况. 闻玉梅教授做了有关此研究. 有一点我不知道:
是整个HBVDNA嵌入或只是小片的HBVDNA嵌入.
研究人员认为，一些乙肝表面抗原可以从嵌入的HBVDNA生产, 因此，即使没有cccDNA，可能仍然有血清HBsAg(当然，HBsAg仅仅是一个蛋白).

作者: 重肝过后 时间: 2014-2-7 19:30

StephenW 发表于 2014-2-7 19:19
回复重肝过后的帖子

对于hbv dna能够嵌入人dna中，能不能发表下看法？

谢谢回复。还有些问题1 嵌入是怎么发生的？像有性生殖时父母双方的基因交换一样？想不明白为什么会发生这种事情。
2 如果仅仅是产生hbsag的片段嵌入到了人的dna中，那么可能仅仅是生成hbsag而已，但是，表达hbsag的肝细胞会不会受到免疫系统的攻击，如果会，那还是很悲剧的……

作者: StephenW 时间: 2014-2-7 20:35

本帖最后由 StephenW 于 2014-2-7 20:36 编辑

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还有些问题1 嵌入是怎么发生的？像有性生殖时父母双方的基因交换一样？想不明白为什么会发生这种事情。

非常专业的问题:
从以下（Locarnini教授）:
1. 只有小块，截短的hbvdna嵌入;
2. 嵌入发生当 a) 人类DNA损伤修复; b)细胞更新(有丝分裂)

Unlike the provirus DNA of retroviruses,
the cccDNA does not need to be integrated
into the host genome. Albeit integrations of HBVDNA
sequences do occur in infected hepatocytes,
particularly in the presence of DNA damage[17] and
cell turnover,[18 19] these are typically truncated.
不像逆转录病毒的原病毒DNA的
该cccDNA的并不需要被集成
入宿主基因组中。尽管HBVDNA的整合
序列不发生感染的肝细胞，
特别是在DNA损伤的存在[17]，并
细胞更新，[18 19]这些通常被截断。

表达hbsag的肝细胞会不会受到免疫系统的攻击
非常好的问题, 我不知道答案, 应该会.
不要忘了，肝细胞有半衰期。整合嵌入并不是在所有的肝细胞(闻玉梅教授有一个％数字,
想不起来了，<30％？)

作者: 甘硬一生 时间: 2014-2-7 21:20

本帖最后由甘硬一生于 2014-2-7 21:25 编辑

表面抗原是乙肝病毒基因表达的产物，只要存在乙肝病毒，就必定有表面抗原。反过来说，如果S抗转换，即没有基因表达产物可以认为乙肝病毒清除了，或者虽然有残存但已无法复制了，或者说乙肝病毒至少不是活性的病毒，对机体也无任何影响，如果是这样，cccdna得不到补充，假以时日，只要在此期间不出现复发反弹，迟早会耗尽的。
就像如果现在人类都不生育了，100年后地球上基本没有人类了，150年后地球肯定没有人类了。

作者: 重肝过后 时间: 2014-2-8 14:28

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太感谢了，我得慢慢消化一下

作者: yzzxlc 时间: 2014-2-8 17:40

提示: 作者被禁止或删除内容自动屏蔽

作者: yzzxlc 时间: 2014-2-8 17:44

提示: 作者被禁止或删除内容自动屏蔽

作者: 17017196 时间: 2014-2-8 19:01

HBsAg转阴，有抗体了，就应该是痊瘉了

作者: StephenW 时间: 2014-2-8 19:55

回复 yzzxlc 的帖子

继续用药可能需要5O年以上才能达到彻底消除HBsAg，

5O年以上只是一个粗略的估计, 您可以添加干扰素,或ARC520，REP9AC，治疗性疫苗免疫加快,必须观望.

作者: nwjk 时间: 2014-2-9 07:27

岁岁507 发表于 2014-2-7 19:18
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你是元帅，怎么没有元帅勋章？或者可以让版主为你去申请一个。 ...

谢谢您的善意！！！
不过有没有徽章，我个人并不在乎，他们给就给，不给，我也不去要。

作者: nwjk 时间: 2014-2-9 07:38

楼主，您是给我的回复太专业，我慢慢理解吧
再请教您，免疫药物，例如：胸腺肽a1,这种药物，能不能直接消灭cccNA呢？

作者: StephenW 时间: 2014-2-9 16:18

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免疫药物，例如：胸腺肽a1,这种药物，能不能直接消灭cccNA呢？

不能直接消灭cccNA. 目前，只有我们自身免疫系统可以直接消灭cccDNA, 或病毒感染的细胞.

作者: 重肝过后 时间: 2014-2-9 19:39

有时候很悲观，就算表面抗原血清转换了，能停核苷吗？cccdna可能还在，停了核苷，复制会继续吗？抗体在血液中？能阻止肝细胞内dna的复制吗？dna复制后可能会补充cccdna，一个细胞可能感染周围的细胞……感觉抗体对这些活动也无能为力啊

作者: StephenW 时间: 2014-2-9 20:40

本帖最后由 StephenW 于 2014-2-9 20:41 编辑

回复重肝过后的帖子

有时候很悲观，就算表面抗原血清转换了，能停核苷吗？
所有的研究文献，指出可以安全地停止.

cccdna可能还在，停了核苷，复制会继续吗？
会继续, 但是免疫系统也主动地控制情况.

抗体在血液中？
只能防止大部分再感染.在血液中, S-抗体附上新病毒颗粒的表面, 防止病毒颗粒进入肝细胞.

能阻止肝细胞内dna的复制吗？
抗体不能阻止肝细胞内cccdna的复制.

dna复制后可能会补充cccdna，一个细胞可能感染周围的细胞……感觉抗体对这些活动也无能为力啊
但是你忘记了强大的HBV特异性T细胞, 还有先天NK细胞(自然杀伤细胞).

作者: StephenW 时间: 2014-2-9 21:23

作者: qiuzhihai 时间: 2014-2-9 22:51

请问各位，当前能实现免疫控制的是不是只有干扰素一种？

作者: StephenW 时间: 2014-2-9 23:34

本帖最后由 StephenW 于 2014-2-9 23:35 编辑

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简单的答案是:是的.长期抗病毒治疗诱导低病毒载量可部分恢复我们的抗HBV免疫功能.
一些新开发的药物也旨在恢复和刷新antihbv免疫功能.

作者: iceocean2004 时间: 2014-2-10 00:09

使用派罗欣成功率也不高，另外治疗周期也比较长

作者: StephenW 时间: 2014-2-10 07:14

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如何使用干扰素，单或组合，病毒载量高或低，HBsAg载量
高或低，ALT高或低，需要更多研究.

作者: nwjk 时间: 2014-2-10 07:16

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免疫药物，例如：胸腺肽a1,这种药物，能不能直接消灭cccNA呢？

不能直接消灭cccNA. 目前，只有我们自身免疫系统可以直接消灭cccDNA, 或病毒感染的细胞.
===========
您在前帖回复中提到，“免疫通过γ干扰素是可以杀灭cccDNA.”
那么r干扰素只能是免疫自己产生吗？
是不是胸腺肽a1能够促进我们的胸腺肽分泌若干r干扰素呢？

作者: nwjk 时间: 2014-2-10 07:22

注射用胸腺肽a1(迈普新)治疗慢性乙型肝炎和增强免疫系统反应性的作用机制尚未完全阐明。多项体外试验显示，本品通过刺激外周血液淋巴细胞丝裂原来促进T淋巴细胞的成熟，增加抗原或丝裂原激活后T细胞分泌的干扰素α、干扰素γ以及白介素2、白介素3等淋巴因子水平，同时增加T细胞表面淋巴因子受体水平。本品还可通过对CD4细胞的激活，增强异体和自体的人类混合淋巴细胞反应。本品可能增加前NK细胞的聚集，而干扰素可使其细胞毒性增强。体内试验显示，本品可以提高经刀豆蛋白A激活后小鼠淋巴细胞白介素2受体的表达水平，同时提高白介素2的分泌水平。

作者: StephenW 时间: 2014-2-10 09:57

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那么r干扰素只能是免疫自己产生吗？
免疫自己产生gamma干扰素, 我相信也可以制造.

是不是胸腺肽a1能够促进我们的胸腺肽分泌若干r干扰素呢？
我不知道.
胸腺肽a1自然存在和在体内流通, 胸腺产生的一种物质.
日达仙不批准在美国销售.

作者: 甘硬一生 时间: 2014-2-10 11:02

重肝过后发表于 2014-2-9 19:39
有时候很悲观，就算表面抗原血清转换了，能停核苷吗？cccdna可能还在，停了核苷，复制会继续吗？抗体在血液 ...

这些问题，都停留在猜测中，原因就是有少部分金牌反弹的。
金牌反弹的一般都是干扰的，可能是免疫刷新后免疫系统不够稳定，特别是只有一两年的时间，停药后免疫系统也容易受到体内外的干扰。
核苷金牌后貌似比较稳定，原因是海量病毒抗原衰减后自身免疫系统逐步确立了主导地位，经过长期的巩固稳定，至少五年以上，所以免疫系统不容易受体内外的干扰。
综述，干扰是被动建立的免疫系统，核苷是主动建立的免疫系统。主动的肯定比被动的稳定性高。

作者: nwjk 时间: 2014-2-10 11:02

本帖最后由 nwjk 于 2014-2-10 11:04 编辑

回复 StephenW 的帖子

那么r干扰素只能是免疫自己产生吗？
免疫自己产生gamma干扰素, 我相信也可以制造.
=================
可能没有卖gamma干扰素的

是不是胸腺肽a1能够促进我们的胸腺肽分泌若干r干扰素呢？
我不知道.
胸腺肽a1自然存在和在体内流通, 胸腺产生的一种物质.
日达仙不批准在美国销售.
===================
我听说日达仙除价格贵以外，一些医生们觉得还是不错的药物。日达仙不可以在美国卖的原因您知道吗？国内也有生产胸腺肽a1的4个企业。

我是打算试用国产的胸腺肽a1，所以希望多了解一些关于此药的资料

作者: 甘硬一生 时间: 2014-2-10 11:04

骆老门诊了几十年，手头的资料可以印证
干扰金牌的很多，但反弹概率有两三成
核苷金牌的不多，但无一例反弹

作者: 甘硬一生 时间: 2014-2-10 11:07

核苷金牌其实可以理解成自愈金牌，或者说就算不用核苷也会自愈的，虽然时间要长点，核苷其实是加速金牌的到来。

作者: nwjk 时间: 2014-2-10 11:25

甘硬一生发表于 2014-2-10 11:04
骆老门诊了几十年，手头的资料可以印证
干扰金牌的很多，但反弹概率有两三成
核苷金牌的不多，但无一例反弹 ...

干扰素金牌容易反弹，我觉得是由于这种金牌的含金量很低。
只是表面上看出现了表面抗原转阴，表面抗体转阳。而实际上体内的cccDNA量还比较多，这时仍然会有相当数量的病毒和抗原复制出来，只是干扰素的作用，免疫力比较大，就把这些复制的病毒和抗原消灭了。停药干扰素以后，免疫力就下降，仅靠人体免疫力，这些复制出来的病毒和抗原可就消灭不了了，因此病毒开始活跃。
所以，金牌也不能大意，尤其是干扰素金牌。仍应该注意复查表面抗原和DNA，一旦发现DNA转阳，表面抗原转阳。应该赶紧用药巩固这种含金量不高的金牌，我认为还是可以重新获得金牌的。
对于干扰素金牌，或也可以延长干扰疗程，或干扰后转为胸腺肽a1,胸腺五肽巩固干扰素金牌。巩固相当长的时间，估计cccDNA彻底被消灭会被时间耗竭，金牌才能稳定。

作者: 甘硬一生 时间: 2014-2-10 11:42

nwjk 发表于 2014-2-10 11:25
干扰素金牌容易反弹，我觉得是由于这种金牌的含金量很低。
只是表面上看出现了表面抗原转阴，表面抗体转 ...

你的观点和我的观点基本一致。如果这些观点是正确的，干扰一旦金牌后，可以再用核苷抑制cccdna的复制，巩固几年，等cccdna衰减到很微量时，金牌的含金量就会大大提高。
事实上，论坛里有不少先干扰（虽然当时没到金牌）后核苷金牌的，可以印证这个观点

作者: 重肝过后 时间: 2014-2-10 11:54

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还是只能寄希望于自己的免疫系统，别的都靠不住啊……

作者: StephenW 时间: 2014-2-10 12:05

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生物活性所有的细胞都可以产生干扰素-α和干扰素-β，而干扰素伽玛只由活化T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）产生。在血清学上，I型干扰素是酸稳定， 而干扰素伽玛则遇酸变性。
干扰素伽玛具有抗病毒、免疫调节及抗肿瘤特性[4]。可以与结合到干扰素伽玛受体(IFNGR)，干扰素伽玛受体由两个亚基组成。干扰素伽玛结合激活其受体调节JAK-STAT通路。干扰素伽玛激活抗原提呈细胞，通过上调转录因子T-bet而促进I型辅助T细胞(Th1细胞)的分化。
干扰素伽玛是I型辅助T细胞(Th1细胞)的标志性的细胞因子。II型辅助T细胞(Th2细胞)释放白细胞介素-4 (IL-4) 和白细胞介素-13 (IL-13)。自然杀伤细胞和CD8+T细胞也产生干扰素伽玛。干扰素伽玛通过迅速降解RANK-RANKL信号通路的TRAF6而抑制破骨细胞形成。

可能没有卖gamma干扰素的
我相信是由一家名为InterMune公司生产的.要有效,γ干扰素必须传递接近受感染的肝细胞

我听说日达仙除价格贵以外 - 很贵
一些医生们觉得还是不错的药物。- 为什么？对于什么病?
日达仙不可以在美国卖的原因您知道吗？很简单，没有第3阶段临床试验.

作者: yzzxlc 时间: 2014-2-10 12:06

提示: 作者被禁止或删除内容自动屏蔽

作者: StephenW 时间: 2014-2-10 12:11

回复甘硬一生的帖子

干扰一旦金牌后，可以再用核苷抑制cccdna的复制，

这似乎是矛盾. 金牌表示没有cccdna的复制.

作者: StephenW 时间: 2014-2-10 12:16

回复重肝过后的帖子

还是只能寄希望于自己的免疫系统，别的都靠不住啊…

同意, 但我们的抗乙肝病毒的免疫功能是由聪明的HBV 病毒
抑制，所以我们需要药物来帮助恢复抗HBV免疫的
功能.

作者: yzzxlc 时间: 2014-2-10 12:23

提示: 作者被禁止或删除内容自动屏蔽

作者: yzzxlc 时间: 2014-2-10 12:25

提示: 作者被禁止或删除内容自动屏蔽

作者: StephenW 时间: 2014-2-10 12:27

回复 yzzxlc 的帖子

不是没有cccDNA，而是免疫能力足够战胜cccDNA了。如何"战胜"?
抗病毒最后还是要回归到免疫系统上的。体质差的就难稳定了。什么是"体质差"?

作者: 重肝过后 时间: 2014-2-10 12:41

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话说这体质差，还真难界定，而且就算体质差，对某些病的特异性免疫也不见得差。有些免疫系统特别活跃的自身免疫性疾病患者也会体质差吧，

作者: 甘硬一生 时间: 2014-2-10 13:21

重肝过后发表于 2014-2-10 12:41
回复 StephenW 的帖子

话说这体质差，还真难界定，而且就算体质差，对某些病的特异性免疫也不见得差。有些 ...

说到底还是人品问题，根源还是爹娘的液体交汇的刹那间

作者: 重肝过后 时间: 2014-2-10 13:31

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有道理，哈哈

作者: 岁岁507 时间: 2014-2-10 13:39

作者: 0910.9中年 时间: 2014-2-10 13:42

nwjk 发表于 2014-2-9 07:27
谢谢您的善意！！！
不过有没有徽章，我个人并不在乎，他们给就给，不给，我也不去要。
...

我帮你申请。

作者: 甘硬一生 时间: 2014-2-10 13:52

StephenW 发表于 2014-2-10 12:11
回复甘硬一生的帖子

干扰一旦金牌后，可以再用核苷抑制cccdna的复制，

并不矛盾，金牌后cccdna还可能存在。金牌只代表表面抗原没有了，表面抗体只能中和表面抗原，动摇不了cccdna的。当然没有了表面抗原，cccdna只会趋向消亡，在cccdna彻底消亡前，还是有反弹的可能性。

作者: 重肝过后 时间: 2014-2-10 14:12

甘硬一生发表于 2014-2-10 13:52
并不矛盾，金牌后cccdna还可能存在。金牌只代表表面抗原没有了，表面抗体只能中和表面抗原，动摇不了cccd ...

这个我也觉得有疑问。金牌了，为何cccdna不能复制？表面抗原的表达和dna的复制似乎走的不是一条路啊，dna复制，并不一定同时表达出表面抗原吧？虽然这样的dna没法进入血液去感染别的肝细胞，但是可以进入细胞核变成cccdna吧？

作者: StephenW 时间: 2014-2-10 17:51

回复重肝过后的帖子

----------> 重新循环到细胞核

作者: 重肝过后 时间: 2014-2-10 19:43

StephenW 发表于 2014-2-10 17:51
回复重肝过后的帖子

我的意思是，即使没有了表面抗原，也不能阻碍病毒重新进入肝细胞核。这张图不是恰好说明了这个吗？

作者: StephenW 时间: 2014-2-10 19:45

回复重肝过后的帖子

是的.

作者: 重肝过后 时间: 2014-2-10 21:22

回复 StephenW 的帖子

这图很清楚，谢谢

作者: 甘硬一生 时间: 2014-2-11 11:20

重肝过后发表于 2014-2-10 19:43
我的意思是，即使没有了表面抗原，也不能阻碍病毒重新进入肝细胞核。这张图不是恰好说明了这个吗？ ...

这张图说明了cccdna补充肝细胞核里cccdna泳池，金牌可以中和表面抗原，避免感染新的肝细胞。但不能对cccdna的复制有影响。
金牌反弹的原因也在cccdna的泳池里的含量不会减少，除非感染过的肝细胞死亡，这也是短时间内不现实的。所以金牌后即使抗体很高，巩固用药也很有意义。

作者: 甘硬一生 时间: 2014-2-11 12:03

重肝过后发表于 2014-2-10 14:12
这个我也觉得有疑问。金牌了，为何cccdna不能复制？表面抗原的表达和dna的复制似乎走的不是一条路啊，dna ...

cccdna只要有活性，肯定会复制表达所有基因产物，包括表面抗原，E抗原等。就像只要人类还在活动，就有会有衣服，食物，房屋，交通工具等产物，如果我们只要找到任何一种产物，就能判断有人存在。
如果我们从高空中把地球看个遍，看不到房屋，公路等人类产物，我们能否说地球上没有人类了呢？这就说不准了，我们只能说至少目前人类不活跃了，不发达了，不具备破坏力了，森林中，洞穴里可能依旧有人，只不过是原始模式。
毫无疑问，cccdna就是这种原始模式。我们只是没有能力进入森林，洞穴中去探访而已。

作者: 木头军 时间: 2014-2-11 13:38

作者: 重肝过后 时间: 2014-2-11 15:57

本帖最后由重肝过后于 2014-2-11 16:12 编辑

甘硬一生发表于 2014-2-11 12:03
cccdna只要有活性，肯定会复制表达所有基因产物，包括表面抗原，E抗原等。就像只要人类还在活动，就有会 ...

我觉得这个未必，cccdna复制未必必然导致hbsag的表达。比如所谓的rna干扰现象。并不一定所有的基因都能够制造出蛋白质来。

作者: qiuzhihai 时间: 2014-2-11 16:37

有人认为现有药物不能消灭ccc DNA , 免疫也不能，既然如此，cccDNA 是如何减少的？
部分使用干扰素的患者s 抗原大幅度下降，s 抗原跟ccc DNA 是正相关的，是谁杀灭了ccc DNA ?

作者: StephenW 时间: 2014-2-11 18:25

回复 qiuzhihai 的帖子

有人认为现有药物不能消灭ccc DNA , 免疫也不能，既然如此，cccDNA 是如何减少的？
部分使用干扰素的患者s 抗原大幅度下降，s 抗原跟ccc DNA 是正相关的，是谁杀灭了ccc DNA ?

免疫能消灭ccc DNA通过杀死cccDNA的宿主细胞.
免疫能消灭ccc DNA并且不损害cccDNA的宿主细胞.
在肝细胞周转一些的cccDNA丢失了.
cccDNA的宿主细胞死亡由于肝损伤.

作者: nwjk 时间: 2014-2-13 08:40

qiuzhihai 发表于 2014-2-11 16:37
有人认为现有药物不能消灭ccc DNA , 免疫也不能，既然如此，cccDNA 是如何减少的？
部分使用干扰素的患者s ...

我认为，在肝细胞死亡的时候，ccc DNA 也同时死亡。可是S.又说，一个肝细胞死亡时会分裂为两个新的肝细胞，ccc DNA必然会寄宿在新的肝细胞上，我认为，既然一个肝细胞分裂为两个，那么 ccc DNA 也应该成为两个，可是S.却说，ccc DNA 不会岁肝细胞分裂为两个，我始终看不明白。
关于您说的表面抗原与ccc DNA 呈正相关，有人说呈线性关系。我认为表面抗原会被免疫消灭一部分，如果免疫不能消灭ccc DNA ，二者必然不会是线性关系。

作者: nwjk 时间: 2014-2-13 08:46

回复 StephenW 的帖子

免疫能消灭ccc DNA通过杀死cccDNA的宿主细胞.
免疫能消灭ccc DNA并且不损害cccDNA的宿主细胞.
====================
以上说法是不是自相矛盾？

在肝细胞周转一些的cccDNA丢失了.
cccDNA的宿主细胞死亡由于肝损伤.
============
你不是说了吗，旧的肝细胞死亡，会分裂为两个新的肝细胞，新的肝细胞不会携带ccc DNA？如果分裂后的肝细胞仍然携带ccc DNA，ccc DNA怎么会减少

作者: 重肝过后 时间: 2014-2-13 09:44

nwjk 发表于 2014-2-13 08:46
回复 StephenW 的帖子

免疫能消灭ccc DNA通过杀死cccDNA的宿主细胞.

stephenw的中文好像不大好。我试着替他解释下，不对的地方请他再补充。
免疫能消灭ccc DNA通过杀死cccDNA的宿主细胞.
免疫能消灭ccc DNA并且不损害cccDNA的宿主细胞.
====================
以上说法是不是自相矛盾？

这个，他说的是两种情况，这两种情况可能同时存在。

在肝细胞周转一些的cccDNA丢失了.
cccDNA的宿主细胞死亡由于肝损伤.
============
你不是说了吗，旧的肝细胞死亡，会分裂为两个新的肝细胞，新的肝细胞不会携带ccc DNA？如果分裂后的肝细胞仍然携带ccc DNA，ccc DNA怎么会减少

死亡的细胞是无法再分裂的。肝细胞的复制分裂，不是死亡的那个细胞分裂了，而是由于某些细胞死了，别的细胞就进行分裂而加以补充。
他说的肝细胞周转中一些cccDNA丢失了，可能是指一个细胞分裂成两个细胞时，可能会有一部分的cccdna跑到了肝细胞外，这些cccdna会被免疫系统干掉的。

作者: StephenW 时间: 2014-2-13 09:49

本帖最后由 StephenW 于 2014-2-13 09:49 编辑

回复 nwjk 的帖子

免疫能消灭ccc DNA通过杀死cccDNA的宿主细胞.
免疫能消灭ccc DNA并且不损害cccDNA的宿主细胞.
====================
以上说法是不是自相矛盾？

不是. 免疫系统是很复杂的. 以上是公知的知识.

在肝细胞周转一些的cccDNA丢失了.
cccDNA的宿主细胞死亡由于肝损伤.
============
你不是说了吗，旧的肝细胞死亡，会分裂为两个新的肝细胞，新的肝细胞不会携带ccc DNA？如果分裂后的肝细胞仍然携带ccc DNA，ccc DNA怎么会减少

我会解释清楚:
1. 旧的肝细胞死亡,细胞内的cccDNA 也杀灭了.肝脏如何弥补这个死细胞?
2. 另一个肝细胞会分裂为两个新的肝细胞. 因此肝细胞总数没有变化的! (-1 + 1->2 = 1)
3. 如果这个肝细胞(分裂为两个新的肝细胞)有cccDNA的, 两个新的肝细胞也可以有cccDNA.
因此感染的肝细胞总数没有变化的, 但总的cccDNA数可能会少.

作者: 重肝过后 时间: 2014-2-13 09:53

回复 nwjk 的帖子

关于您说的表面抗原与ccc DNA 呈正相关，有人说呈线性关系。我认为表面抗原会被免疫消灭一部分，如果免疫不能消灭ccc DNA ，二者必然不会是线性关系。

这个，真的是线性关系？感觉不大靠谱呢？我甚至连正相关都怀疑

作者: 重肝过后 时间: 2014-2-13 09:59

再请教个问题，肝细胞分裂后，形成了两个肝细胞，这两个肝细胞就是所谓的新生的肝细胞？它们会释放出甲胎蛋白？
肝细胞的新生有没有可能是通过某种干细胞分化而来？

作者: StephenW 时间: 2014-2-13 10:46

回复重肝过后的帖子

肝细胞分裂后，形成了两个肝细胞，这两个肝细胞就是所谓的新生的肝细胞？是的.
它们会释放出甲胎蛋白？所有的肝细胞能制造释放出甲胎蛋白. 在分裂后, 会或不会, 我不知道.α-胎兒蛋白（英語：Alpha-Fetoprotein，縮寫AFP；又譯甲種胎儿球蛋白或甲胎蛋白）是一種α-1球蛋白，由胎兒腸胃道、卵黃囊及肝臟分泌，但可經由腎臟排入尿液、羊水，並通過胎盤進入母體血流中。在正常妊娠時，胎兒血清中之胎兒蛋白濃度於12至14週間達到最高，而母體血清中之濃度則於28至32週間達到最高。如果羊水或母體血清中α-胎兒蛋白超過正常範圍，需考慮胎兒發育異常；諸如：神經管缺損，先天性腎病變，腸道閉鎖、死胎、胎兒窘迫……等。也就是說，α-胎兒蛋白雖是一項非特異指標，但對於產前評估胎兒健康狀態甚具臨床價值，也是幫助檢查胎兒異常之一項篩檢工具。
許多肝病皆可能伴隨α-胎兒蛋白之升高，因此可作為臨床參考。例如80%~90%的肝細胞癌病人，其血液中α-胎兒蛋白有升高之現象，故在肝病甚為流行的區域(如台灣)，利用α-胎兒蛋白及超音波作為高危險群病人篩檢方式，成效不錯。再如肝硬化病人當中有些合併有α-胎兒蛋白之升高，其可能代表肝細胞再生的持續進行但若持續地上升﹐則須積極追縱，找出可能的惡性變化。此外，急慢性肝炎患者，其血中α-胎兒蛋白常隨著肝細胞壞死後之再生而升高。其高峰往往在轉氨基的高峰之後；其升高程度間接地反應肝細胞壞死後的再生能力，也因此常被利用作為病理變化及病程預後之參考。

肝细胞的新生有没有可能是通过某种干细胞分化而来？
当然, 例如肝干(stem)细胞. 肝脏再生(re-generation)也很复杂, 我知道非常非常小.

作者: 甘硬一生 时间: 2014-2-13 11:02

唉，你们这些问题讨论个十年也没有定论的。
我感觉这些问题都是假设，推测的，没有实验依据，当然也确实很难得出实验依据。譬如免疫是怎样清除cccdna的？到底是进入肝细胞清除的还是连肝细胞一起清除的？携带cccdna的肝细胞分裂后到底什么情况？等等。

作者: StephenW 时间: 2014-2-13 11:12

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我感觉这些问题都是假设，推测的，没有实验依据

相反, 所有这些都是实验依据. 你可以在科学文献找到所有这些知识.当然，我的解释是不专业和简化了.

作者: 重肝过后 时间: 2014-2-13 11:32

甘硬一生发表于 2014-2-13 11:02
唉，你们这些问题讨论个十年也没有定论的。
我感觉这些问题都是假设，推测的，没有实验依据，当然也确实很 ...

讨论着玩呗。反正不是为了搞研究。成天养病闲的蛋疼……再不泡泡论坛，干啥啊。

作者: 甘硬一生 时间: 2014-2-13 12:19

我现在关注的是金牌后cccdna能否最终耗死？多长时间能耗死？
否则金牌了都停不下药，岂不悲哀。

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