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标题: 箭头提交申请书开始ARC- 520阶段2a试验 [打印本页]

作者: StephenW 时间: 2013-11-26 03:12 标题: 箭头提交申请书开始ARC- 520阶段2a试验

Arrowhead Submits Application to Begin Phase 2a Trial of ARC-520 for the Treatment of Chronic Hepatitis B Infection

PASADENA, Calif. - November 25, 2013 - Arrowhead Research Corporation (NASDAQ: ARWR), a biopharmaceutical company developing targeted RNAi therapeutics, today announced that it recently filed an application for approval to begin a phase 2a clinical trial of its RNAi-based therapeutic candidate, ARC-520, for the potential treatment of chronic hepatitis B virus infection. Pending approval, Arrowhead intends to proceed with a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation study. The study is being conducted to determine the depth and duration of hepatitis B surface antigen (HBsAg) reduction after a single intravenous dose of ARC-520 in combination with entecavir in patients with chronic HBV infection. Additional details on study design and anticipated timelines will be provided when patient enrollment begins.

An application for a Certificate for Clinical Trial was submitted to the Hong Kong Department of Health, and the study protocol, investigator brochure, and informed consent were submitted to the ethics committees at two sites in Hong Kong. Hong Kong was chosen as the location for the study based on the high prevalence of chronic HBV infection and for the advanced healthcare and regulatory system, which has a history of successful participation in clinical trials for antiviral agents.

Principal investigators Professor Man-Fung Yuen, Chief of Gastroenterology and Hepatology at The University of Hong Kong, Queen Mary Hospital, and Professor Henry LY Chan, Head of Gastroenterology and Hepatology at The Chinese University of Hong Kong, Prince of Wales Hospital, will conduct the study. These investigators and sites were selected based on their large pool of patients currently under care, their international standing as HBV researchers, and track record of high accrual rates for clinical trials involving viral hepatitis.

About ARC-520

Approximately 350 million people worldwide are chronically infected with the hepatitis B virus. Chronic HBV infection can lead to cirrhosis of the liver and is responsible for 80% of primary liver cancers globally. Arrowhead's RNAi-based candidate ARC-520 is designed to treat chronic HBV infection by reducing the expression and release of new viral particles and key viral proteins. The goal is to achieve a functional cure, which is an immune clearant state characterized by hepatitis B s-antigen negative serum with or without sero-conversion. The siRNAs in ARC-520 intervene at the mRNA level, upstream of where nucleotide and nucleoside analogues act. In transient and transgenic mouse models of HBV infection, a single co-injection of Arrowhead's DPC delivery vehicle with cholesterol-conjugated siRNA targeting HBV sequences resulted in multi-log knockdown of HBV RNA, proteins and viral DNA with long duration of effect. In a chimpanzee chronically infected with HBV and high viremia and antigenemia, ARC-520 induced rapid reductions of 90-95% in HBV DNA, e-antigen, and s-antigen. Arrowhead has completed enrollment in a phase 1 single ascending dose study in normal volunteers, which the company expects to follow with a phase 2a study in chronic HBV patients.

About Arrowhead Research Corporation

Arrowhead Research Corporation is a biopharmaceutical company developing targeted RNAi therapeutics. The company is leveraging its proprietary drug delivery technologies to develop targeted drugs based on the RNA interference mechanism that efficiently silence disease-causing genes. Arrowhead technologies also enable partners to create peptide-drug conjugates that specifically home to cell types of interest while sparing off-target tissues. Arrowhead's pipeline includes clinical programs in chronic hepatitis B virus and obesity and partner-based programs in oncology.

For more information please visit http://www.arrowheadresearch.com, or follow us on Twitter @ArrowRes. To be added to the Company's email list to receive news directly, please send an email to [email protected]

作者: StephenW 时间: 2013-11-26 03:13

箭头提交已应用到开始ARC- 520阶段2a试验为慢性乙型肝炎病毒感染的治疗

帕萨迪纳，加利福尼亚州 - 2013年11月25日 - 箭头研究公司（纳斯达克股票代码： ARWR ），一家生物制药公司，开发有针对性的RNAi治疗，今天宣布，它最近提出有关申请后，开始其基于RNAi的治疗一个阶段2a临床试验候选人， ARC- 520 ，用于治疗慢性乙肝病毒感染的潜在治疗。待审批，箭头拟进行的多中心，随机，双盲，安慰剂对照，剂量递增研究。这项研究正在开展，以确定乙肝表面抗原单次静脉剂量的ARC - 520与联合恩替卡韦治疗慢性乙肝病毒感染后（ HBsAg）的降低的深度和持续时间。当病人登记开始研究设计和预期时间表的更多详细信息将被提供。

对于临床试验证明书的申请已提交卫生香港部，研究方案，研究者手册和知情同意是在香港的两个站点提交给伦理委员会。香港被选为该研究基于对慢性HBV感染的高流行和先进的医疗保健和监管体系，它在为抗病毒药物临床试验成功参与的历史位置。

主要研究者教授文凤园，胃肠病学和肝脏病学的院长在香港大学玛丽医院和教授亨利LY陈，胃肠病学和肝病学系主任香港的中国大学，威尔斯亲王医院，将进行这项研究。这些研究者和网站根据他们的大目前正在照顾，他们的国际地位为乙肝病毒研究人员，病人池被选定并跟踪高计提率的纪录，涉及病毒性肝炎的临床试验。

关于ARC -520
全球约有3.5亿人感染慢性B型肝炎病毒。慢性HBV感染可导致肝硬化，负责80 ％的全球原发性肝癌。箭头的RNAi为基础的候选ARC- 520旨在通过减少新病毒颗粒和病毒的关键蛋白质的表达和释放治疗慢性HBV感染。我们的目标是实现一个功能的固化，这是其特征在于， B型肝炎表面抗原阴性血清有或无血清转换的免疫clearant状态。在ARC- 520的siRNA的干预在mRNA水平，其中的核苷酸和核苷类似物充当上游。在HBV感染中，单个共同注入箭头的DPC递送载体的胆固醇缀合的siRNA靶向的瞬态和转基因小鼠模型的HBV序列导致了HBV RNA，蛋白质和病毒DNA带的效果持续时间长的多记录击倒。在黑猩猩慢性乙型肝炎病毒感染和高病毒血症和抗原， ARC- 520诱导的90-95 ％的速度快速降低HBV-DNA ， e抗原和表面抗原。慈姑已完成招生第一阶段的单剂量递增研究中正常的志愿者，该公司预计跟随在慢性HBV患者相2a研究。

关于箭头研究公司

箭头研究公司是一家生物制药公司，开发有针对性的RNAi疗法。该公司利用其专有的给药技术，开发基于该有效地沉默致病基因的RNA干扰机制，有针对性的药物。慈姑技术也使合作伙伴创造肽偶联药物，专门在家细胞类型的利益而不惜脱靶组织。箭头的管道包括在慢性乙型肝炎病毒与肥胖和伙伴为基础的方案在肿瘤学临床方案。

作者: 候月 时间: 2013-11-26 13:03

好啊！进军香港了！估计明年会有好消息传来。但愿是震撼性的好消息。深圳、广州的战友多前往转转，能报名上药的可能早点上岸，不报名的也可多多刮回一波又一波的好消息。
似乎现在就可以给玛丽医院的某博士写封情深意切的英文信了。

作者: StephenW 时间: 2013-11-26 14:06

本帖最后由 StephenW 于 2013-11-26 14:07 编辑

回复候月的帖子

"主要研究者教授文凤园，胃肠病学和肝脏病学的院长在香港大学玛丽医院和教授亨利LY陈"

两位教授, 特别是教授 Henry 陈,非常有名，非常有经验进行临床研究和临床试验.
几年前陈教授和他的小组发现，低水平血清HBsAg可以预测HBsAg血清学转换.

作者: wsl105 时间: 2013-11-26 14:32

绝对的好消息，同志们，有希望了！

作者: hunterpt 时间: 2013-11-26 15:43

绿儿利谷牛斯

作者: StephenW 时间: 2013-11-26 15:47

本帖最后由 StephenW 于 2013-11-26 15:54 编辑

Some gossip:

A few days ago, a member (under Viread treatment) of the American Hepatitis B forum wrote:

"My liver doctor is Dr. Ira Jacobson of New York. I saw him last month, and
he said that with some immune system boosters that are in the pipeline,
that he thinks he can totally cure me within 2 or 3 years"

Dr Ira Jacobson is a well known liver specialists. We don't know what the "immune boosters" are, we can speculate ?:
1. ARC520
2. GS9620
3. GS4774

We are all hopeful.

一些八卦：

前几天,一个美国乙肝论坛的成员（Viread药物治疗下）写：

“我的肝脏医生是纽约的艾拉·雅各布森博士，上个月我看见他.
他说，一些免疫系统的助推器是在发展管道，
他认为，他完全可以在2年或3年治好我的病“

艾拉·雅各布森博士是一个众所周知的肝脏专家。我们不知道是什么“免疫助推器”，可以推测：
1。 ARC520
2。 GS9620
3。 GS4774

我们都充满期望.

作者: 疯一点好 时间: 2013-11-26 16:20

好消息，
祝福他们早日取得好成绩，祝福我们自己早日得以治愈。

作者: 齐欢畅2 时间: 2013-11-26 20:09

的确是好消息。没想到这么快，香港的效率就是高啊，感谢不列颠。

作者: 咬牙硬挺 时间: 2013-11-26 20:49

感觉比rep靠谱，但愿进展顺利

作者: StephenW 时间: 2013-11-26 20:56

本帖最后由 StephenW 于 2013-11-26 20:56 编辑

咬牙硬挺发表于 2013-11-26 20:49
感觉比rep靠谱，但愿进展顺利

也许，箭头筹集了6000万美元资金 (从股市).

作者: 相信医学 时间: 2013-11-26 22:10

好消息。

作者: boom413 时间: 2013-11-30 19:49

科技在进步,这些真正做实事的公司,他们要赚钱,就给他们赚,只要能做一些事情!

作者: 相信医学 时间: 2013-11-30 19:59

对，支持。

作者: 齐欢畅2 时间: 2013-11-30 23:21

rep和arc520都值得关注

作者: StephenW 时间: 2013-12-1 10:31

本帖最后由 StephenW 于 2013-12-1 11:05 编辑

Result: DPC delivery结果：DPC传递
Ligand mediated targeting of DPCs to Hepatocytes in Liver配体介导的DPCs靶向肝细胞
红色 - siRNA
蓝色 - 细胞核
绿色 - 细胞膜
图A - NAG配体
图B - 葡萄糖配体

作者: StephenW 时间: 2013-12-1 11:08

ARC-520 Results

In animal models of HBV infection, a single co-injection of the DPC delivery vehicle with cholesterol-conjugated siRNA targeting HBV sequences resulted in multi-log knockdown of HBV RNA, proteins and viral DNA with long duration of effect.
Treatment in mouse model of HBV infection
Treatment with ARC-520 in a non-transgenic mouse model for HBV infection resulted in strong reduction of serum viral markers, notably the following:

Decreased S-Antigen

3-4 log reduction with the most potent chol-siHBVs
Greater than 2 log reduction for one month

Decreased viral DNA

Approximately 3 log reduction of HBV DNA for one month

Decreased E-Antigen

Knockdown to limit of detection for at least one month

ARC-520结果

在HBV感染，单个共注射与胆固醇偶联的靶的siRNA的DPC递送载体的动物模型中的HBV序列导致了HBV RNA，蛋白质和病毒DNA带的效果持续时间长的多记录击倒。

治疗小鼠HBV感染模型

治疗与ARC-520在非转基因小鼠模型的HBV感染后，强烈降低的血清病毒标记物，尤其是以下内容：

降低S-抗原

3-4数减少最有力哲 - siHBVs
大于2的对数下降为一个月

减少病毒DNA

HBV DNA的约3为一个月log减少

降低e抗原

拦截到的检测极限为至少一个月

作者: StephenW 时间: 2013-12-1 11:10

Treatment in an HBV-infected Chimpanzee
A low dose of ARC-520 induced rapid and deep reductions in viral particles and key viral antigens in a chimpanzee chronically infected with hepatitis B virus. The treatment was well-tolerated and led to a 95% reduction in circulating viral DNA, and approximately 90% reductions in hepatitis e-antigen (HBeAg) and s-antigen (HBsAg). The chimp being treated had exceptionally high titers of circulating HBV DNA and HBsAg that measured 1,000 to 10,000-fold higher than the average chronic hepatitis B patient. The HBV infection has been chronic for over thirty years and has persisted despite prior therapy with multiple anti-viral drugs and therapeutic vaccine exposures. Notably, these results were achieved despite a mismatch in sequence between the viral DNA and one of the siRNAs included in ARC-520.

治疗在乙肝病毒感染的黑猩猩

的ARC-520诱导快速和大幅度削减病毒颗粒和关键病毒抗原在黑猩猩低剂量感染慢性B型肝炎病毒。治疗耐受性良好，并导致在循环的病毒DNA减少95％，约90％的减少，肝炎E-抗原（HBeAg）和s-抗原（HBsAg）。正在接受治疗的黑猩猩有循环HBV DNA和乙肝表面抗原的异常高滴度的测定1000〜10000倍比一般的慢性乙型肝炎患者高。在HBV感染已慢性超过三十年，并一直坚持，尽管之前的治疗有多种抗病毒的药物和治疗性疫苗的风险。值得注意的是，这些结果均达到尽管在序列的病毒DNA和siRNA的1之间的不匹配包括在ARC-520。

作者: StephenW 时间: 2013-12-1 11:14

本帖最后由 StephenW 于 2013-12-1 11:14 编辑

为什么HBsAg的下降（图3）不是一样迅速，相比 HBVDNA下降（图1）或e抗原下降（图2）？

作者: StephenW 时间: 2013-12-1 15:12

灰色区域 - ALT
蓝线 - 乙肝表面抗原
X axis - 日
the data demonstrate that intravenous administration of two doses (2 mg/kg, 3 mg/kg) of ARC-520 in a chimpanzee chronically infected with HBV, resulted in substantial and sustained reductions in HBV DNA, HBeAg, and HBsAg, which did not return to baseline until study day 43, 43, and 71 respectively. In addition, an increase in serum alanine transaminase (ALT) occurred 4 weeks after the last dose, coincident with the nadir of circulating HBsAg. This is suggestive of a therapeutic immunological flare, which is thought to be part of a cascade that under chronic therapy may lead to HBsAg seroconversion and functional cure. Robert E. Lanford, Ph.D., of the Texas Biomedical Research Institute where the study was conducted, presented these data and the poster was selected as a Presidential Poster of Distinction indicating that it was in the top 10% of all abstracts selected for poster presentation.

“This study would have been important if ARC-520 just demonstrated safe and effective HBsAg reduction because this is thought to be a necessary step in achieving a functional cure,” said Dr. Lanford. “What is really exciting about these data, however, is that we appear to have seen immune de-repression, the next step toward HBsAg seroconversion and functional cure. The timing of the ALT rise and associated increases in key chemokine/cytokine mRNAs suggest that they were related to the therapy-induced reduction in circulating HBsAg and represented an immunological event.”
该数据表明的ARC- 520两种剂量（ 2毫克/公斤， 3毫克/公斤）的黑猩猩慢性HBV感染的静脉给药，导致大量和持续降低HBV DNA和HBeAg ，与HBsAg ，哪些没有回到基线，直到分别研究一天43 ， 43 ，和71 。此外，增加血清丙氨酸转氨酶（ ALT ）发生后4周的最后一剂，暗合循环HBsAg的最低点。这是暗示治疗免疫耀斑，这被认为是，在长期治疗可能导致HBsAg血清学转换和功能治愈级联的一部分。罗伯特·E·兰福德德州生物医学研究所在那里进行的研究，博士，发表上述研究资料和海报被选为优异的总统海报，表明它是在选定的所有论文摘要的前10％海报介绍。

“这项研究将是重要的，如果ARC- 520只是证明安全有效的乙肝表面抗原减少，因为这被认为是在实现一个功能治愈的必要步骤， ”兰福德博士说。 “什么是真正令人兴奋的关于这些数据，但是，我们似乎已经看到免疫力去压制，对HBsAg血清学转换和功能治愈下一步。的ALT升高和时间的关键趋化因子/细胞因子mRNA的增加相关联表明，它们均与循环中的乙肝表面抗原治疗引起的减少和代表的免疫活动。 “

作者: 齐欢畅2 时间: 2013-12-1 15:20

表抗需要有持续性的下降才能解除免疫抑制。从上边的数据来看还是持续下降的，就是不知道是否可以持续到完全消灭病毒。我的理解是至少有部分人应该可以的。

作者: 齐欢畅2 时间: 2013-12-1 15:28

感谢StephenW如此详实的数据。辛苦~~

作者: StephenW 时间: 2013-12-1 16:17

本帖最后由 StephenW 于 2013-12-1 16:18 编辑

回复齐欢畅2 的帖子

"表抗需要有持续性的下降才能解除免疫抑制。从上边的数据来看还是持续下降的"

同意.
研究课题包括：
1。必需多少次ARC520注射？
2。在什么的时间内？
3. 临床试验包括恩替卡韦，我们还需要干扰素吗？

作者: 齐欢畅2 时间: 2013-12-1 19:25

个人觉得恩替卡韦有协同作用可以增加效果。前两个问题么，只有实验结果出来才知道。

作者: 布隆方丹 时间: 2013-12-1 20:27

不知道为什么大家这么乐观，到现在为止，我没有看到任何临床数据支持这个药拥有完美的疗效，理论和实践根本是两回事，想当初rep9ac出来时，最起码还有些基础数据，到最后还是不行了，我现在对这类消息已经比较平静了

作者: StephenW 时间: 2013-12-1 21:51

回复齐欢畅2 的帖子

为什么用恩替卡韦?
博客德克 - 他的解释:
如果ALT升高，这一定是由于ARC520，而不是病毒.
任何的ALT升高，将在单剂量研究可以看出大概会是乙肝表面抗原的特异性免疫活化的结果.

有可能，但我不同意, 但有意思.

作者: StephenW 时间: 2013-12-1 22:01

本帖最后由 StephenW 于 2013-12-1 22:02 编辑

回复布隆方丹的帖子

"到最后还是不行了"

最新的消息是: 将进行REP9AC'的小型临床试验，添加免疫刺激剂和抗病毒（恩替卡韦或者（博路定）或替诺福韦（Viread的），2014年.

目前，没有ARC520人类功效的数据 - 所以香港临床试验很大的期望.

作者: 齐欢畅2 时间: 2013-12-1 23:26

作者: lg85441219 时间: 2013-12-2 11:07

....... 期待，期待，还是期待，相信人类的智慧。。。。。。。。。。。。。。。。

作者: 一路抵御 时间: 2013-12-23 19:34

只能期待早日成功

作者: 走遍四方 时间: 2013-12-24 12:28

本帖最后由走遍四方于 2013-12-24 12:33 编辑

回复 StephenW 的帖子

真的吗。。immune booster加这个520？这么有信心。
happy new year..

作者: StephenW 时间: 2013-12-24 12:37

回复走遍四方的帖子

Good to hear from you!
ARC520干扰HBsAg的生产，从而降低血清HBsAg，从而增强免疫应答（we hope).
Happy Festive Season.

作者: hchu 时间: 2015-10-1 15:39

比起当年，是有了长足的进展吗？

欢迎光临肝胆相照论坛 (http://hbvhbv.info/forum/)