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标题: 新型HBV和HDV进入抑制剂Myrcludex首次人体药物安全试验成功 [打印本页]

作者: 肝胆速递 时间: 2012-10-2 23:44 标题: 新型HBV和HDV进入抑制剂Myrcludex首次人体药物安全试验成功

本帖最后由肝胆速递于 2012-10-5 15:26 编辑

消息来源：2012 AASLD
Myrcludex to be presented at AASLD in Nov 2012

新型HBV和HDV进入抑制剂Myrcludex首次人体药物安全试验成功
Successful first administration of Myrcludex B, a first-in-class Hepatitis B and D Virus entry inhibitor, in humans

肝胆速递：只是表明，该药物在人体内是初步安全的，后面还有很长的临床实验要完成。

摘要：
目前抗乙肝和丁肝感染治疗手段有限且不能治愈，需要发展新的干扰病毒复制的其他过程。Myrcludex B是H一个脂肽，源自HBV膜蛋白，能特异性使分化的肝细胞上HBV/HDV受体失活。Myrcludex B在动物模型上对HBV和HDV非常有效，成功完成临床前研究，是新型HBV和HDV的进入抑制剂。我们进行了一个前瞻性、公开的、非随即控制的健康志愿者Phase 0/1临床研究，用来判断其安全性、耐受性、药代动力学和免疫原性。

方法：
Myrcludex B静脉注射单次给药(0.3, 3, 10, 100, 800, 3000, 和5000 µg)或者800ug皮下注射到3组人群，检测28天。给药剂量从小剂量开始，通过安全性评估和实验室、临床分析后给药剂量逐次升高。血液中药物浓度通过HPLC-MS测定72小时后重复样品确定，药代动力学参数通过二室模型计算，免疫原性通过放射免疫测定。

结果：
24位受试者记录了53例副作用反映，但都不严重。所有副作用反映均为短暂的，恢复不留后遗症，和药物作用方式没有病理生理的联系，表现出剂量非依赖，未涉及肝脏的副反应。3mg以内药物的药物动力学是呈线性关系，当使用5mg时，血液内药物浓度大幅上升，药物清除速度降低，显示药物在肝内已饱和。该结果和其他动物实验一致，如猩猩。对药物的抗体未检测到。

结论：
Myrcludex B在健康志愿者耐受很好（最高可5mg静脉注射或者0.8mg皮下注射），药物动力学和动物实验相符，为人体连续给药实验打下基础。

ABSTRACT BODY: Background and aims: Current antiviral therapies for
chronic hepatitis B virus (HBV) and hepatitis D virus (HDV) infections
are limited and mostly non-curative. This requires the development of
novel strategies interfering with hitherto unaddressed steps of virus
replication. Myrcludex B an HBV envelope-protein derived lipopeptide
specifically inactivates an essential HBV/HDV-receptor on
differentiated hepatocytes. Myrcludex B is highly effective against
HBV and HDV in animal models, has successfully passed preclinical
studies and represents the first-in-class entry inhibitor for HBV/HDV
infection. We have conducted a prospective, open-label,
non-randomized, non-controlled Phase 0/1 clinical study to evaluate
safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), and immunogenicity of
single ascending doses of Myrcludex B in healthy volunteers.

Methods: Single doses of Myrcludex B (0.3, 3, 10, 100, 800, 3000, and
5000 µg) were administered IV or SC (800 µg) to cohorts of 3
participants, followed up for 28 days. Dose escalation to the
subsequent higher dose was performed after positive safety evaluation
of comprehensive clinical and laboratory data by an independent Data
Safety Monitoring Board. Plasma concentrations were determined by
HPLC-MS from repeated samples collected up to 72h after dosing and PK
parameters were calculated using a two-compartment model.
Immunogenicity was studied by RIA.

Results: 24 participants were exposed and 53 adverse events were
recorded (none was serious). All events were transient, recovered
without sequelae, did not show a pathophysiological relation to the
study drug’s mode of action, and appeared dose-independent. No signs
of liver involvement were detected. PK in humans was linear up to the
dose of 3 mg. At dose exposures of 5 mg, markedly increased plasma
concentrations and decreased clearance were observed possibly
indicating saturation of the central compartment (liver). This result
was consistent with in vivo studies in different species, including
chimpanzee. No anti-drug antibodies (ADA) were detected.
Conclusion: Myrcludex B was very well tolerated in healthy volunteers
for all investigated doses for up to 5 mg IV and 0.8 mg SC. The PK
profile is in line with the expectations based on animal studies.
Continuation to multiple dose human studies is encouraged by these
results.

作者: 咬牙硬挺 时间: 2012-10-3 02:13

哈哈哈哈，这个假期太让人兴奋啦！rep,Myrcludex都有可喜的进展啊！非常感谢史蒂芬，给大家带来这么好的节日礼物！

作者: kaorusai 时间: 2012-10-3 13:13

8月份在俄罗斯已经开始临床2期了....
这个应该是1期的结果

作者: 天行健君 时间: 2012-10-3 13:29

真是好消息，但愿二三期试验疗效满意

作者: StephenW 时间: 2012-10-3 17:11

本帖最后由 StephenW 于 2012-10-3 17:12 编辑

[Comments by Studyforhope from MedHelp]
[

从MedHelp的Studyforhope的评论]
Here is the most important aspect of this research:
以下是本研究的最重要的方面：

These results show the dosing at which a saturation of liver binding sites can be expected. That is approx 3mg. Since a complete saturation is not necessary to cause a complete block of HBV entry, the truly required dose can be estimated to be in the range of 1mg or less. This was thus far just a wild educated guess, now it is established by exact measurement of PK parameters.I consider this a sensational breakthrough of this liver conference, since it places the Myrcludex treatment in a dose range that is doable and affordable and will work with clockwork certainty in humans to achieve the effect of complete blockage of viral spreading, and allow any processes of infected cell reduction to lead to a continuous decrease of cccDNA.

While the speed of such reduction will vary widely from patient to patient and depend on his HBV specific Tcell and other immune activities, it will lend itself to acceleration by interferon or even better by Replicor, which will open an attack on surface antigen specific epitopes that have not been used due to the blocking action of high levels of HbSAg.

这些结果表明，可以预期给药肝的结合位点饱和。这大约是3毫克。由于一个完整的饱和度是没有必要使一个完整的堵塞的HBV输入，真正需要的剂量可预计是在1mg或更少的范围内。这是迄今为止只是一个胡乱的猜测，现在它是建立通过精确测量PK parameters. 我
认为这是这肝会议一个耸人听闻的突破，因为它确定Myrcludex治疗剂量范围内是可行的和负担得起的，并会肯定在人类达到的效果完全阻断病毒的传播，并允许任何进程受感染的细胞减少导致的cccDNA的持续下降。

虽然这种减少的速度将有很大的不同患者对药物的依赖于他的HBV特异性T淋巴细胞和其他免疫活动，将本身加速干扰素，甚至更好的由Replicor，这将打开一个攻击表面抗原特异性抗原表位，没有使用过由于高水平的HBsAg的阻断作用。

作者: 咬牙硬挺 时间: 2012-10-3 18:07

太牛逼啦

作者: 咬牙硬挺 时间: 2012-10-3 20:56

太牛逼啦

作者: lin12345 时间: 2012-10-3 21:33

作者: 年华是谁 时间: 2012-10-4 11:40

持续

作者: 年华是谁 时间: 2012-10-4 11:40

关注中

作者: sddp1 时间: 2012-10-6 17:42

病毒复制过可分为下列六步：吸附、侵入、脱壳、生物合成、组装和释放。现在核苷类抗病毒药物都是针对生物合成这个环节的，应用这么多年，虽然能够抑制病毒的复制，但是不能彻底清除病毒。Myrcludex是针对吸附这个环节的，吸附是决定hbv感染肝细胞成功与否的关键环节，需要病毒表面特异性的吸附蛋白与细胞表面受体相互作用。期待有好的结果

作者: jsmscym 时间: 2012-10-6 18:20

期待有更多的能根治的药物出现。

作者: lin12345 时间: 2012-10-6 23:18

作者: beidedise 时间: 2012-10-8 15:31

个人感觉：

1. 当前只是在理论上说明了Myrcludex的可行性和安全性。实际在人身上的效果，还得进一步实验啊。
2. 比起一些药物，在一期临床证明安全性时，就说药物的效果怎么好。觉得这家公司比较严谨。

作者: beidedise 时间: 2012-10-8 15:34

kaorusai 发表于 2012-10-3 13:13
8月份在俄罗斯已经开始临床2期了....
这个应该是1期的结果

你知道二期完成至揭盲，大约在什么时间？

作者: sddp1 时间: 2012-10-8 16:20

本帖最后由 sddp1 于 2012-10-8 16:21 编辑

摘要：
目前抗乙肝和丁肝感染治疗手段有限且不能治愈，需要发展新的干扰病毒复制的其他过程

作者: 希特勒 时间: 2012-10-8 21:33

不知道得几年才能上市到中国。。。。。

作者: 说说无妨 时间: 2012-10-9 09:51

坚持就是胜利！

作者: javeping 时间: 2012-10-9 10:58

加油祈祷

作者: StephenW 时间: 2012-10-9 13:53

回复 beidedise 的帖子

[Posts from MedHelp]
According to the Ministry of Health to the site by typing in the study of 36 people, many of them on baraklyude can only guess, probably half. The other half - the mirklyudekse divided into three groups with different doses.
Will there be someone to take a survey? I think not, and so normal.

Yes, according to the protocol the end of second phase of research - 31.12.2013.

[本帖最后由MedHelp]
根据卫生部的网站，键入36人的研究中，许多baraklyude只能猜测，大概一半。的另一半 - mirklyudekse分为三组，用不同剂量。
会不会有一个人采取的一项调查吗？我想不会，太正常了。

是，根据协议，结束第二阶段的研究 - 2013年12月31日。

作者: 星月相随 时间: 2012-10-9 17:50

我认为核苷类药物和REP 9AC联合用药效果会比较好，一个抑制病毒复制，一个阻止肝细胞感染，表面抗原和CCCDNA持续下降，激活免疫产生抗体就会长期保持。

作者: cwy121 时间: 2012-10-14 21:36

我认为REP的效果有待商榷，但是M这个药我认为是有可能的，这个药的专家去年到中国社科院病毒研究所做过报告。

作者: StephenW 时间: 2012-10-14 21:55

回复星月相随的帖子

你写错了? 应该是"核苷类药物和Myrcludex"联合.

"我认为核苷类药物和REP 9AC联合用药效果会比较好，一个抑制病毒复制，一个阻止肝细胞感染，表面抗原和CCCDNA持续下降，激活免疫产生抗体就会长期保持."

作者: 昨天的记忆 时间: 2012-10-16 20:34

看到曙光了！

作者: kaorusai 时间: 2012-10-27 09:52

回复 beidedise 的帖子

不清楚，不过我听说如果顺利这药能在2017年上市

作者: 疯一点好 时间: 2012-10-27 17:59

楼上的，你知道在俄罗斯做试验的情况吗？效果如何呢？是否靠谱啊？打听一下呗。

作者: StephenW 时间: 2012-10-27 18:48

http://www.hv-info.ru/info/ki/gep-b-d/295-myrcludex-b.html
«Мирклудекс Б» (Myrcludex B)

№ разрешения 231

Наименование организации, осуществляющей проведение КИ: ООО "Гепатера"

Цель клинического исследования: Изучение терапевтической эффективности трех различных доз препарата Мирклудекс Б (подбор оптимальных дозировок лекарственного препарата), и его клинической безопасности, а именно: оценка изменения уровня HBsAg под воздействием лечения 3-мя различными дозами препарата, оценка вирологического ответа на лечение (уровень HBV DNA), биохимический ответ на лечение, а также изучение фармакокинетического профиля и иммуногенности препарата у пациентов с HBeAg–негативным хроническим вирусным гепатитом В

Начало 13.08.2012

Окончание 31.12.2013
"Mirkludeks B» (Myrcludex B)

Resolution № 231

Name of organization conducting clinical trials: OOO "Gepatera"

The purpose of the clinical study was to assess the therapeutic efficacy of three different doses of the drug Mirkludeks B (selection of optimal dose of the drug), and its clinical safety, namely: assessment of changes in the level of HBsAg under the influence of treatment with 3 different doses of the drug evaluation virologic response to treatment (level HBV DNA), biochemical response to treatment, and to study the pharmacokinetic profile and immunogenicity of the drug in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B

Start 08/13/2012

ending 31/12/2013

进行临床试验的组织名称：OOO“Gepatera”

临床研究的目的是评估的治疗疗效3不同的剂量的药物Mirkludeks乙（最优剂量的药物的选择），和它的临床安全，即：HBsAg的治疗的影响下与3不同的剂量的药物评价病毒学反应治疗（层级水平的变化的评估HBV DNA），生化反应的治疗，并研究在HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的药物的药动学和免疫原性

开始2012年8月13号

结束31/12/2013

作者: 咬牙硬挺 时间: 2012-10-28 22:18

快了

作者: mingbai 时间: 2012-12-13 20:41

这个是根治性药物吗

作者: 9病成医 时间: 2012-12-13 23:14

作者: 9病成医 时间: 2012-12-13 23:16

mingbai 发表于 2012-12-13 20:41
这个是根治性药物吗

也应该和核苷一样,只能"耗竭"病毒.

作者: mingbai 时间: 2012-12-14 21:18

9病成医发表于 2012-12-13 23:16
也应该和核苷一样,只能"耗竭"病毒.

那也没有什么惊喜，大家那么兴奋干嘛

作者: hvbing 时间: 2013-4-29 22:32

感觉这个比rep9ac靠谱

作者: cwy121 时间: 2013-4-30 12:26

想直接把CCCDNA消灭掉那是不可能的，只能通过简洁的途径，所以如果真的可以达到入胞的效果，那么这个药是很有期待的。CCCDNA和肝细胞融合在一起，直接消灭之永远不可能达到！这是共识，现实。

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