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标题: 如何才是治愈乙肝呢？关于新设计的药物。 [打印本页]
作者: lifflefield 时间: 2012-3-22 23:10 标题: 如何才是治愈乙肝呢？关于新设计的药物。
本帖最后由 lifflefield 于 2012-3-22 23:14 编辑
大家有个非常大的误区：就是认为一定要把乙肝病毒彻底从体内清除，那才是治愈，我不敢这么认为。 乙肝病毒DNA一旦被药物控制住，不再复制增多，可以说算是治愈。基本上，只要病人终身服药，乙肝病毒完全可以被终身抑制，我个人就经常接触到7，80岁的乙肝病患。
关键是：乙肝的治疗，需要细心耐心健康的心态和方案：常年健康的饮食，健康的生活习惯，和定期去医院检查，跟踪自己身体的乙肝病毒发展。 这些只要能够达到标准，乙肝基本上算是被控制住了，对生命活动没有影响。
所以，大家没有必要担心，治愈这个问题，而应该面对，抑制乙肝病毒复制路，就是治愈的方向。
我谈一下，我们的新化合物，也是一种艾滋病的可能药物，X，一种新型潜在艾滋病乙肝病毒聚合酶的抑制剂。目前治疗用乙肝药物只有两种：1.干扰素 2。核苷类 那么我们研究提供第三类药物：3.聚合酶另一种抑制剂X(模糊化，因为专利申请进行中，谢谢理解)。
X是不同于核苷类药物，它不是作用与病毒聚合酶的聚合位点，而是结合位点，举例，就是核苷类药物作用于病毒聚合酶中间，而X是作用于聚合酶左边（比喻）。比如，乙型肝炎的拉米夫定抗性突变，YIDD(乙肝病患最担心的突变,它对拉米夫定有抗性)能够被X显著抑制。所以，这是我们准备把X作为潜在药物的信心的来源。
X不仅仅能够杀伤野生型乙肝病毒，而且还能杀伤具有抗核苷类药性的YIDD，如果X和拉米夫定联合应用，那对今后的治疗，可能是突飞猛进的。
X和拉米夫定或者恩替卡位的连用，从实验结果上讲，能够大量抑制乙肝病毒复制，而且使乙肝的突变大幅减少(依靠X)。 。现在，我们还有信心，将以前不能连用的1.干扰素 2.拉米夫定一起和x联用。 因为，我以前谈到过，干扰素虽然杀死乙肝，但是却会带来更多的突变，如果再同时用核苷类药物，虽然杀伤效果更好，但是产生定向大量的YIDD突变，最后致使，大量抗药性的乙肝病毒大量存在，造成严重后果。
但是，现在如果有X能够抵消1和2联用的突变，那么就是1+1+1的综合强力效果，前景非常看好。
我也要谈谈X药物的缺点，不够专一：它不如核苷类药物专一性强。核苷类药物专一结合乙肝病毒的聚合酶，而X除了结合乙肝病毒聚合酶外，还有其他可能活动会影响细胞周期。 但是，这点不是我所担心的，因为在艾滋病上，蛋白酶抑制剂，也是跟X一样不具有高特异性。 而且X在细胞培养和老鼠上，表现的非常好，不具有明显副作用。
所以，我们再申请X的专利，一旦专利批准下来，我一定会和国内药厂联系，试图进行临床试验。我们的X也是针对艾滋病毒的药物，原理和对乙肝病毒一样。 我们临床要做的是：先对艾滋病患进行临床试验，看看X的综合药效，然后等待临床结果，有了合理的临床效果和预期值。 就可以直接针对乙肝患者做临床，可以坦诚的讲: 是利用艾滋病患来给乙肝病患提供足够的临床数据。
我希望今年专利就能顺利拿到手里，也祝愿大家安心服药，定期检查身体，能够等到我们的X，如果上天保佑的话，当然，也有可能X会在艾滋病患作用很差，那时候就是胎死腹中了，不过 也算是我们的努力了，到临床的结果，都要靠天了，虽然我们有信心。
大家有什么问题，可以尽管探讨，小弟不胜感谢
作者: a46346310 时间: 2012-3-22 23:43
我就是突变的一个例子
作者: 9病成医 时间: 2012-3-23 08:12
但愿能够成功,毕竟在解决病毒耐药上又多了一个选择.
作者: 咬牙硬挺 时间: 2012-3-23 08:58
感谢楼主的努力，祝你们成功
作者: 非东亚病夫 时间: 2012-3-23 23:00
有点意见，当免疫系统可以控制病毒当然是好事，但是病毒如果被控制后下一步就会变异啊，最好的方法就是当乙肝是胃病一样就好，注意饮食和少喝酒，注意睡眠不就好了吗？？我觉得连药都不要吃，吃药就像慢性自杀一样。
作者: StephenW 时间: 2012-3-23 23:29
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I am sure that you are aware of this paper. It illustrates that hypermutation does not always lead to an efficient or escape mutants.
http://www.plosgenetics.org/article/info:doi/10.1371/journal.pgen.1002550
APOBEC3G-Induced Hypermutation of Human Immunodeficiency Virus Type-1 Is Typically a Discrete “All or Nothing” Phenomenon
Andrew E. Armitage1, Koen Deforche2, Chih-hao Chang1, Edmund Wee1, Beatrice Kramer3, John J. Welch4, Jan Gerstoft5, Lars Fugger1,6, Andrew McMichael1, Andrew Rambaut7*, Astrid K. N. Iversen1,8*
1 MRC Human Immunology Unit, Weatherall Institute of Molecular Medicine, Oxford University, Oxford, United Kingdom, 2 Rega Institute for Medical Research, Katholieke Universiteit Leuven, Leuven, Belgium, 3 Department of Infectious Diseases, King's College London School of Medicine, London, United Kingdom, 4 Department of Genetics, University of Cambridge, Cambridge, United Kingdom, 5 Department of Infectious Diseases, Rigshospitalet, The National University Hospital, Copenhagen, Denmark, 6 Department of Clinical Neurology, John Radcliffe Hospital, Oxford University, Oxford, United Kingdom, 7 Institute of Evolutionary Biology, University of Edinburgh, Edinburgh, United Kingdom, 8 The Peter Medawar Building for Pathogen Research, Nuffield Department of Medicine, Oxford University, Oxford, United Kingdom
Abstract TopThe rapid evolution of Human Immunodeficiency Virus (HIV-1) allows studies of ongoing host–pathogen interactions. One key selective host factor is APOBEC3G (hA3G) that can cause extensive and inactivating Guanosine-to-Adenosine (G-to-A) mutation on HIV plus-strand DNA (termed hypermutation). HIV can inhibit this innate anti-viral defense through binding of the viral protein Vif to hA3G, but binding efficiency varies and hypermutation frequencies fluctuate in patients. A pivotal question is whether hA3G-induced G-to-A mutation is always lethal to the virus or if it may occur at sub-lethal frequencies that could increase viral diversification. We show in vitro that limiting-levels of hA3G-activity (i.e. when only a single hA3G-unit is likely to act on HIV) produce hypermutation frequencies similar to those in patients and demonstrate in silico that potentially non-lethal G-to-A mutation rates are ~10-fold lower than the lowest observed hypermutation levels in vitro and in vivo. Our results suggest that even a single incorporated hA3G-unit is likely to cause extensive and inactivating levels of HIV hypermutation and that hypermutation therefore is typically a discrete “all or nothing” phenomenon. Thus, therapeutic measures that inhibit the interaction between Vif and hA3G will likely not increase virus diversification but expand the fraction of hypermutated proviruses within the infected host.
作者: hchu 时间: 2012-3-24 00:11
谢谢楼主的努力。不妨在这里多谈一点，这里的有识之士也不少，讨论一下也许能开拓思路，也让这里的人陡增信心。
你的X如有效的话，在中国的经济前景非常煇煌。当然，要快。
作者: lifflefield 时间: 2012-3-25 13:42
非东亚病夫 发表于 2012-3-23 23:00 
有点意见，当免疫系统可以控制病毒当然是好事，但是病毒如果被控制后下一步就会变异啊，最好的方法就是当乙 ...
乙肝病毒很小，能够逃避免疫识别，所以只能靠药物防治其继续复制，然后让乙肝病毒衰竭。 持续吃药是必须的，目的就是耗死乙肝病毒。 至今为止，没有能够杀死乙肝病毒的药物，所有的药物都是控制。 干扰素，是能够间接杀死乙肝病毒的多肽类药物，但是副作用大，而且不具有专一性，同时个体差异，和带来乙肝突变性太高。 不能作为通用药物，要试个体而定。乙肝复发---吃药控制几年-----停药之后跟踪乙肝病毒状态--------维持良好的生活习惯---------乙肝病毒被控制，在健康的生活下，不再激活复制，就算是治愈
作者: lifflefield 时间: 2012-3-25 13:50
StephenW 发表于 2012-3-23 23:29
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I am sure that you are aware of this paper. It illustrates that hypermutati ...
兄台，我知道你的意思： 你要表达的是干扰素虽然能带来很多突变，但是只有一部分突变是抗药性突变，其他的都是对我们人类有利的。 按照原理说，确实如此，突变既有好的也有坏的，这是生理状态。 可是，自从我们能够生产出，自然界不存在药物，比如拉米夫定等等，这些药物之后。 我们面对是：我们害怕病毒有突变！ 试想想：如果乙肝病毒不能产生突变，那么所有的乙肝病毒都能被拉米夫定控制，那么持续几年吃药之后，病毒自然被耗光殆尽，我们人体就胜利了。
可是，现在的情况是，乙肝病毒产生了许多突变，举个例子，一个乙肝病毒产生了3个突变体，其中只有一个是拉米夫定抗性突变，那么在你继续吃拉米的情况下，其他突变都被抑制了，只有抗拉米的乙肝病毒继续大量繁殖，那么最终结果就是：乙肝病毒这种拉米抗性株，攻占了整个人体，这个时候，拉米不再有效了。 面对到这个时候，你觉得 突变是有利还是有弊？？
如果没有拉米这些药物，我赞同干扰素的治疗，因为它起码能够控制杀死病毒。 但是现在有了拉米这类强力药物，我们怕的仅仅是乙肝病毒的突变，所以 干扰素不再能提供更好的帮助，反而帮助了乙肝病毒突变和扩散。
作者: a46346310 时间: 2012-3-25 14:19
楼主，我感好像几年之内很少能把病毒耗光殆尽，很多吃抗病毒药都吃好多年后，还是出现变异。这个几年到底具体数字在什么范围？
作者: lifflefield 时间: 2012-3-25 15:40
a46346310 发表于 2012-3-25 14:19
楼主，我感好像几年之内很少能把病毒耗光殆尽，很多吃抗病毒药都吃好多年后，还是出现变异。这个几年到底具 ...
就是因为变异，才使得病毒能够持续存在和感染。 我们理想结果是：病毒如果不存在变异，那么就是对拉米夫定都敏感，如果长期服用拉米夫定，自然能控制病毒。 一旦发现病毒开始复制，立刻服用拉米夫定。 这样的话，乙肝病毒的前体分子，都有半衰期，自然会被慢慢的小耗光。 即使存在于细胞核内的cccDNA也有半衰期。 举个例子，就算cccDNA没有半衰期，被感染的肝脏细胞也要定期从干细胞更新，那么随着宿主细胞的死亡，cccDNA也就消失了。如果拉米夫定能够控制病毒不再复制，肝脏细胞不断的更新再更新，迟早，那些病毒任何分子就会被消耗殆尽。
这是药物的理想模型，恰恰是病毒的变异，造成拉米夫定不能控制所有病毒，造就重复感染。
拉米夫定问世之前，干扰素根本不能控制乙型肝炎，直到1953年，拉米问世之后，乙肝病患才能继续正常的生活，这也证明了：药物是更加完美的治疗剂，而干扰素，只是妥协物之一，也是模拟人类免疫抗性，是靠人体自身因子对抗病毒。 而药物，是借助外力对抗病毒，
作者: StephenW 时间: 2012-3-25 16:13
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I am sorry, but I must say your are not talking sense. Viruses mutate all the time and which strains of mutants will become dominant depends on the selection pressure and the replicative fitness of the mutants. If you read the paper carefully, the hypermutation is one way to kill of the virus! The YMDD mutants caused by Lamivudine survive and flourish because they are resistant to Lamivudine. This is not unexpected, that is why other antivirals were developed. Since you do research on HIV, you should know the HIV virus mutates frequently and the ones that are resistant to the drug being used survive and flourish. This leads to the concept of using a cocktail of drugs to combat this problem. In the case of HBV, we are lucky we have two drugs with a high genetic barrier for the hbv viruses to overcome before they become resistant to these drugs. The same problem happens in the world of bacterial infection and antibiotics. So to claim that we must avoid mutation is nonsensical, it is unavoidable, instead we must adopt practices that will minimize the problem - in the case of HBV, this means using drugs with the highest resistance profile.
作者: lifflefield 时间: 2012-3-25 17:47
StephenW 发表于 2012-3-25 16:13
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I am sorry, but I must say your are not talking sense. Viruses mutate all t ...
If you read the paper carefully, the hypermutation is one way to kill of the virus!---------------------------------------------------------------------------------------------
Disagree.
突变能杀死病毒，也能进化病毒，是一体两面。在有药物的情况下，不需要病毒有突变。
而且，不要试图认为，突变是不可避免的，我认为起码在脱氨家族带来的超突变可以避免，如果我们开发出脱氨家族的抑制剂，同时也能阻止细胞基因组突变造成癌变。
突变能够被抑制，是可以做到的。 不是以往，大家认为在药物压力下，细菌和病毒都会产生基因突变，而应该理解，是什么导致了细菌和病毒的基因突变，然后对阵下药。
我感觉，你涉猎不够深，尤其在hypermutation下，我给你举个例子，如果用脱氨酶缺陷的细胞，感染HBV之后，几乎检测不到大量突变。 所以啊，突变是能够被抑制的。 如果抑制了突变，那么药物就能一直控制病毒。 我们一直认为，在目前的药物情况下，突变反而是帮助了病毒逃避药物压力，而非帮助我们。
你所说这方面文章，我阅读的已经太多了，
，负责说：突变会消失的，如果某些因子缺陷。
作者: StephenW 时间: 2012-3-25 20:00
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Well to me, mutation is inherent and inevitable. That is why we evolve and are here today.
Mutation is not driven by drugs. Drugs select which mutations will survive.
"APOBEC-3 proteins induce C-to-U hypermutations in the viral genome of various viruses and have broad antiviral activity." - In this sense, it is not really a natural mutation and can be avoided. Just like preventing exposure to radiation can prevent some mutations. However, the mutations that I talk about are the ones that occur naturally due to "errors" in the replication process.
作者: lifflefield 时间: 2012-3-25 20:21
StephenW 发表于 2012-3-25 20:00
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Well to me, mutation is inherent and inevitable. That is why we evolve and ...
However, the mutations that I talk about are the ones that occur naturally due to "errors" in the replication process.----------------------------------
即使replication的过程中，mutation也是能够避免的，而且，mutation不是hypermutation，注意的是：后者是更恐怖的。
而且replication 中的error比例没有APOBEC带来hypermutation的高，同时，这些error在replication可以被很多保护性酶类去除。
退一万步讲：人类现在认为mutation是inevitable，只是知识水平没有达到认识如果删除mutation的高度而已。
最后：mutation跟hypermutation是不同的啊
作者: StephenW 时间: 2012-3-25 21:21
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Viruses lack mechanisms, unlike humans, to correct errors during the replication process.
Wasn't it your argument that Interferon should not be used because it upregulates APOBEC and thus upregulates mutations in the virus?
作者: salie1923 时间: 2012-3-25 21:32
能不能别整英文啊？看不懂，刺激人啊？？？
作者: lifflefield 时间: 2012-3-25 23:36
本帖最后由 lifflefield 于 2012-3-25 23:41 编辑
StephenW 发表于 2012-3-25 21:21
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Viruses lack mechanisms, unlike humans, to correct errors during the replic ...
1.谁告诉你地，病毒缺少修复机制？？你应该想想，病毒复制在哪里？？它的修复机制来自宿主细胞。病毒在细胞核内复制，自然有修复机制，UNG，就是其一，第二，即使像HBV这类病毒，在细胞质内复制，同时还在病毒狭小衣壳内复制，UNG一样被发现能够进入病毒衣壳的。
2.Wasn't it your argument that Interferon should not be used because it upregulates APOBEC and thus upregulates mutations in the virus? ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
我所说的，是干扰素带来超突变让病毒更加难以被药物控制，虽然它能降解病毒分子。所以，要用干扰素，必须慎重，因人而异，绝不能作为首先用药的选择，在用干扰素之前，首先要明白，病毒可能的突变。
同时，干扰素和拉米夫定，不能同时用，就是因为这个原因，连用二者，会带来更多的拉米夫定耐药HBV株
作者: smallmonkey 时间: 2012-3-26 07:10
楼主是一名专门从事HIV研究的科研工作者吗？
作者: sunpk861007 时间: 2012-3-26 08:07
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x是异噻氟定?
本篇文章来源于 战胜乙肝网 转载请以链接形式注明出处 网址：http://www.hbver.com/Article/yljz/xyyz/201203/7478.html
作者: StephenW 时间: 2012-3-26 08:50
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1. The high mutation rates and compact nature of the viral genetic materials indicate to me the lack of repair mechanisms. As for UNG, I am no expert but my quick readings indicate its role in HIV is still an open question[Uracil DNA Glycosylase Is Dispensable for Human Immunodeficiency Virus Type 1 Replication and Does Not Contribute to the Antiviral Effects of the Cytidine Deaminase Apobec3G:
2. Interferon induced proteins with antiviral effects. But then to argue that these may lead to mutations and therefore should not be used is hard to understand. Interferon has been used by our immune system to fight viral infection, so how can you switch it off?
作者: lifflefield 时间: 2012-3-26 14:23
sunpk861007 发表于 2012-3-26 08:07
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x是异噻氟定?
绝对不是。 作用机理绝对不同。
作者: lifflefield 时间: 2012-3-26 14:50
StephenW 发表于 2012-3-26 08:50
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1. The high mutation rates and compact nature of the viral genetic material ...
我提到UNG是举例：病毒基因租可以被宿主细胞的修复机制或者其他因子影响。我说道干扰素，只是提到，在当前有良好药物的情况下，干扰素带来过多突变，造成对药物的耐药性。 所以，干扰素是否依旧是治疗乙型肝炎的第一选择，如果要用干扰素，必须面对以后带来的高突变，这点，我们在临床上要先知道 我并没有完全否定干扰素哦
作者: lifflefield 时间: 2012-3-26 20:32
smallmonkey 发表于 2012-3-26 07:10
楼主是一名专门从事HIV研究的科研工作者吗？
1.主要研究B细胞的免疫。
2.研究HIV,HBV，HCV等细胞内免疫调控机制，药物不是我的主攻方向
作者: smallmonkey 时间: 2012-3-29 06:54
请问楼主你是病毒携带吗？
作者: cwy121 时间: 2012-3-29 16:24
胡鸡巴扯，你那东西只是你个人的想象，我们是人，不是小白鼠，说能达到什么效果就能达到。还有，你是神马单位的？
作者: yh0046 时间: 2012-4-2 20:54
赞同楼主的分析，祈祷楼主专利申请成功，早日出现新的乙肝药物，造福病患！
作者: 9病成医 时间: 2012-4-2 21:55
这里挺热闹啊.
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