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标题: 关于乙肝治疗研究的思路困惑 [打印本页]
作者: 童年的风筝 时间: 2012-2-5 22:13 标题: 关于乙肝治疗研究的思路困惑
虽然我是个刚注册的新手，但是我也潜伏在论坛有好几年的时间了，拜读了论坛里大部分的热帖，但是一直觉得目前比较热门的新药研究的思路都不太对，我说几点想法，当然，这些也是我的困惑，烦请专家前辈们指正。
1：关于干扰素。
干扰素的作用是激励自身免疫力，并非对乙肝病毒有特异性的药物，据我所知，其他很多疾病治疗上都有干扰素的身影。事实证明，干扰素能够一定程度上在某些患者身体上获得良好的抗病毒应答，但是几乎对S抗原阴转毫无作用。而最近几年备受关注的派罗新等长效干扰素，并没有实质性进展，无非就是减少的病患每天或者隔天注射的针扎之痛，因为其药物本质没有变化，所以逻辑上来说干扰素的副作用依然存在，干扰素的疗效也不可能提高到对S抗原转阴有任何实质进展的地步。所谓普通干扰素3%的S抗原阴转率，和长效8%的阴转率，看起来似乎让人振奋人心，但是背后的统计学依据着实让人怀疑，到底是用那些患者做的临床试验，什么时间？什么人种？什么病毒载量和病毒亚型？我始终觉得这个8%无非就是药商做出来一个统计学数据来作为噱头而已，逻辑上说不通。
干扰素应用于临床已经几十年了，单用干扰素想干掉乙肝，近乎痴人说梦。
2：关于核苷类药物。
核苷类药物的原理基本都是通过干扰和抑制病毒复制来降低人体病毒载量，但是从一开始来说，核苷类药物就并非针对乙肝病毒而来，不过是艾滋病研究的一些副产品而已。从临床上来说，核苷类药物对于乙肝患者获得更好的生存质量上有巨大意义，但绝对无法达到根治乙肝的革命性成果，今天不能，以后也不能，继续研究下去的结果，我预测无非也就是多生产几种新药让我们不停的轮回嗑药，其实药商乐于见到这种结果，这个能产生源源不断的利润（我认为这个市场绝对比毒品的市场要大的多)
而我个人认为，从一开始把艾滋病的药物移植到乙肝病人身上来，就是核苷药物利益共同体极度居心叵测起码是不负责任的阴谋。HIV和乙肝病毒有很大区别，我们之所以用核苷类药物控制病毒复制来减缓病情发展的根本原因在于，HIV是人体自身免疫系统无法战胜的高变异性致命病毒，我们无法特异性全盘歼灭它，所以只能采用这一个思路来减缓病情发展。乙肝病毒和HIV的区别在于：乙肝病毒无法清除的根本原因并非高变异性,而是其隐藏在肝脏细胞核内的CCCDNA.而核苷类药物介入如此一种无法清除其复制模板的病毒的必然结果就是通过药物选择加速病毒自身的变异，随着时间的推移，有没有可能性自然界存在N的N方种乙肝病毒的亚型？甚至诞生某种超级乙肝病毒？那时候，我们的乙肝疫苗是否还有用？
看过一个专家的帖子声称，在病毒不变异的情况下，核苷类药物通过抑制病毒复制来缓慢的消耗掉体内的CCCDNA直致完全代谢掉，需要14年时间。14年时间！！！而且前提是不变异！！！所以，尽管有人声称恩替卡韦的药性是拉米夫定的1000倍，但是我觉得恩替卡韦，甚至是下一代的强10000倍的核苷药物，都不是乙肝病毒的终极杀手（而两千年左右，拉米刚杀入中国市场的时候，药商就毫无廉耻的声称拉米就是乙肝终结者）。
3：关于我本人的纯理想化研究方向。
之所以说是纯理想化方向，是因为，本人虽然对医学略有了解，但是深知攻克乙肝的难度和背后的学术背景要求，这个可能是要很多病理分析专家，免疫学专家，药物开发专家，以及万计的临床医生高度配合才能取得成果。而我的想法是，既然乙肝病毒是大多数健康成年人的免疫系统能够自然清楚的病毒，那么我们为什么不通过研究大基数的急性感染者的内在免疫环境，然后对比慢性乙肝患者的自身免疫环境，区别究竟在什么地方？缺少某种细胞介质？能否移植或者体外培养这种介质，帮助打破免疫耐受？
实际上从某种程度上来说，急性乙肝患者都是体内的免疫快速的歼灭已经感染的细胞而非姑息其存在的模式，只要体内存在足够数量维持生命继续的未感染肝脏细胞，那么这场种族灭绝活动的结果多半是彻底的。既然是这样，那么我们为什么不能尝试换一种思路研究出一种药物直接帮助免疫系统人道毁灭式的连根拔起的歼灭已经被感染的肝脏细胞？
病毒携带已经十年于，反复发作治疗，这对我的生命带来了难言之痛，对事业婚姻的打击也许只有我们的战友才能自知。以上仅仅是个人的一些思索，希望大家广开言路，我们真的需要走出这场阴霾。
我多么希望有一天，论坛里突然油炸开锅，大家都在发帖说自己已经通过某种新药而获得金牌。
元宵节到了，我衷心祝愿大家都健康，幸福，快乐。
作者: 步步惊慌 时间: 2012-2-6 00:10
希望战胜黑暗.虽然我很笨
作者: StephenW 时间: 2012-2-6 01:44
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我给你我的意见.
1. 关于干扰素- 干扰素是我们的免疫系统战胜病毒感染的武器之一. 成人急性乙肝患者可以清除乙肝病毒感染也依赖干扰素(和其他免疫功能).当我们了解更多有关我们复杂的免疫系统，干扰素的作用，我们将能够更有效地使用干扰素。最新的研究表明，如果我们使用核苷类抗病毒药物，降低HBV DNA，然后添加干扰素，在一个较长的时间，这可能会导致乙肝表面抗原的清除达到40％。这种治疗方法在临床试验中被测试。
在目前，如果病毒是基因型A，HBV DNA不太高，谷丙转氨酶高，但不太高，干扰素将有一个更好的成功率。
2.关于核苷类药物-
"核苷类药物就并非针对乙肝病毒而来，不过是艾滋病研究的一些副产品而已。"- 我有一个不同看法
. 乙肝病毒与艾滋病毒在其复制都需要逆转录酶. 一些核苷类药物能抑制HIV和乙肝病毒的逆转录酶. 由于艾滋病毒，这种类型的药物被提前发现.
"HIV是人体自身免疫系统无法战胜的高变异性致命病毒，我们无法特异性全盘歼灭它，所以只能采用这一个思路来减缓病情发展。"- 在这方面，我们是幸运的。使用几个抗病毒药物，我们可以控制我们的HBV,
过正常的生活，就像糖尿病和血压高。唯一的缺点是药物过于昂贵。
作者: 童年的风筝 时间: 2012-2-6 12:27
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但我们感染的基因型普遍不是A。。。
降低HBVDNA很容易用核苷做到，关键是干扰素用多大剂量，用多久？我认为这个期限如果是2年以内，都是值得推广的（虽然有很多人可能根本无法坚持2年)
作者: StephenW 时间: 2012-2-6 14:36
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"关键是干扰素用多大剂量，用多久？" - 我们不知道答案，这就是为什么我们需要临床试验.同时，我们应该有标准，以指示我们是否响应治疗或不。我们还需要训练有素的医生。
作者: 童年的风筝 时间: 2012-2-6 19:02
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说实话，我很怀疑急性乙肝病人是靠着自身产生的干扰素战胜病毒的，即使干扰素确实参与了这个过程并且产生了一些作用，但是绝对不是主要的作用。
如果干扰素是主导者，为什么没看见急性发作的病人产生干扰素的副作用呢？我指的主要是脱发和骨髓抑制。
作者: StephenW 时间: 2012-2-6 19:20
本帖最后由 StephenW 于 2012-2-6 19:21 编辑
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"如果干扰素是主导者，为什么没看见急性发作的病人产生干扰素的副作用呢？我指的主要是脱发和骨髓抑制。" -
当你注入干扰素，你有像有流感的症状 - 免疫系统对感染的反应。在感染，干扰素作用于感染部位。当你注入干扰素，它的作用是身体到处。
作者: 童年的风筝 时间: 2012-2-6 20:06
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这么说，长效干扰素的聚乙二醇应该再聚合上某种化合物，让这种化合物具有维持在肝脏内的稳定高滴度。
这样一来，是不是就离搞定HBV更进一步了？
作者: StephenW 时间: 2012-2-6 20:26
本帖最后由 StephenW 于 2012-2-6 20:27 编辑
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请记住，我不是专家。
从理论上讲，是应该，至少会阻止脱发
。
作者: lifflefield 时间: 2012-2-8 00:08
干扰素的目的，是减少病毒前体分子，包括RNA和cccDNA。 而核苷类药物是控制病毒复制，起到阻止病毒DNA分子生成，但是并没有减少病毒前体RNA和CCCDNA。
干扰素的作用结果和核苷药物作用结果，在医学检测水平都一致，就是乙肝DNA 拷贝数下降，但是本质是非常不同的。 干扰素可以说是涵盖了部分核苷类药物。它的功能和不可预测性更大，因人而异。 如果要区分，干扰素和核苷类药物的话，要检测cccDNA和RNA。 那么，结果会显示：在干扰素的作用下，病毒cccDNA和RNA都下降，而在核苷类药物下则没有变化。 如果从医学上，检测病毒DNA和病毒颗粒（DNA在里面），二者虽然作用不同，但是检测结果都是病毒DNA或者HBs，HBc减少。
作者: lifflefield 时间: 2012-2-8 00:12
大家其实不需要关心什么s抗原，c抗原，这些都是蛋白质，都没有RC-DNA，也就是常常做的DNA荧光检测的DNA copy 拷贝数重要。 乙肝携带者，很多都是可以检测到抗原的，但是检测不到DNA，这种是对身体无害的，因为，病毒在体内只是产生了蛋白质，并没有复制产生DNA，几乎无害。
作者: lifflefield 时间: 2012-2-8 00:17
2：关于核苷类药物。
核苷类药物的原理基本都是通过干扰和抑制病毒复制来降低人体病毒载量，但是从一开始来说，核苷类药物就并非针对乙肝病毒而来，不过是艾滋病研究的一些副产品而已。从临床上来说，核苷类药物对于乙肝患者获得更好的生存质量上有巨大意义，但绝对无法达到根治乙肝的革命性成果，今天不能，以后也不能，继续研究下去的结果，我预测无非也就是多生产几种新药让我们不停的轮回嗑药，其实药商乐于见到这种结果，这个能产生源源不断的利润（我认为这个市场绝对比毒品的市场要大的多)----------------------------
lz过于激动了。 药物绝对是目前最好的治疗手段。 没有任何技术在目前可以取代药物的。 你看看这些年，艾滋病都控制的不错了，都是药物起到的效果。 药物是我们自己合成的，具有特异性，靶向性等等。 药物还是最好的。
只是在病毒病中，病毒很多都会进入细胞核，而我们的所有药物，几乎都不能进入细胞核，也就是说，只能进入细胞质，而不能进一步进入细胞核，细胞核里面是我们自己的基因组，具有非常的稳定保守的封锁。 而，病毒能顺利进入细胞核，所以 乙肝的cccDNA在细胞核里面，没有药物能够伤害它，而乙肝的子代DNA，因为存在于细胞质内，所以可以被很多药物控制，比如核苷类药物等等。
作者: lifflefield 时间: 2012-2-8 00:22
3：关于我本人的纯理想化研究方向。
之所以说是纯理想化方向，是因为，本人虽然对医学略有了解，但是深知攻克乙肝的难度和背后的学术背景要求，这个可能是要很多病理分析专家，免疫学专家，药物开发专家，以及万计的临床医生高度配合才能取得成果。而我的想法是，既然乙肝病毒是大多数健康成年人的免疫系统能够自然清楚的病毒，那么我们为什么不通过研究大基数的急性感染者的内在免疫环境，然后对比慢性乙肝患者的自身免疫环境，区别究竟在什么地方？缺少某种细胞介质？能否移植或者体外培养这种介质，帮助打破免疫耐受？
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lz 最好的方法还是设计药物。目前赛选药物都需要理论支持的，必须不断的明白病毒的生活史，和细胞自身的抗病毒能力。 目前，研究药物，还没有能力考虑到人体自己免疫水平，都是局部于细胞基础上。
作者: 童年的风筝 时间: 2012-2-8 11:28
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一提到这个细胞核内的CCCDNA，想设计药物来搞定它，这简直要要我们崩溃。
到目前为止，人类尚没有使用药物完全战胜任何一个病毒类疾病。
我们灭绝了天花，是因为疫苗，而并非感染后再治愈。我们声称能搞定丙肝，可是治愈率也并不喜人。
我始终认为，既然乙肝是正常人的免疫力可以搞定的病毒，那么研究方向就一定是要模拟正常人的免疫，而不是开发靶向药物，除非有一天真能有一种小分子进入细胞核，那才是真正的革命性成果（同时也是人类抗病毒治疗史上的革命）
作者: 绝版河马 时间: 2012-3-9 11:09
好东东，学习了
作者: 乙人救星 时间: 2012-3-30 16:05
乙肝研究的进展太慢了。
作者: 9病成医 时间: 2012-3-30 20:08
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研究急性乙肝的发病机制应该是一个很好的方向.截至目前,人们所知道的,乙肝的发病机制都是自身的免疫系统在杀灭病毒的同时,玉石俱焚,感染的肝细胞同时被杀死.但急性乙肝在发病之前,免疫系统已经把大多数病毒杀灭了,并且是无损伤清除,这是与慢性乙肝发病最大的不同.但其中原因,至今尚未搞清楚.
作者: 才易的生活 时间: 2012-3-31 10:16
干扰素是好东西，如果在治疗过程中出现白细胞、血小板下降且严重脱发，只要能在短期内把补上去，很大可能会得金牌。免疫低下到亢进，才是清除乙肝病毒的最好时机，干扰素提供了这样的机会。
作者: Kill2gan 时间: 2012-4-2 12:04
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LZ,所言极是啊，找到知音了！希望和你多多交流~
作者: pjkyw 时间: 2012-4-4 22:52
十分好的学习体会～～～认真阅读，大有裨益～！
作者: Kill2gan 时间: 2012-4-7 18:13
这个论坛里好帖子不多，这个贴希望加精！
作者: qiuzhihai 时间: 2012-4-10 17:40
TGF-β1或成乙肝病毒在体内长期存在新机制
作者：孙成 文章来源：医脉通 点击数：298 更新时间：2012-4-9
文献标题：TGF-β1 Down-Regulation of NKG2D/DAP10 and 2B4/SAP Expression on Human NK Cells Contributes to HBV Persistence. [免费全文]
文献出处：PLoS Pathog. 2012 Mar;8(3):e1002594.
期刊影响因子：9.079
近期，国际病毒学顶级学术期刊《公共科学图书馆——病原体》（Plos Pathogens）发表了中国科学技术大学生命科学学院魏海明和田志刚教授研究组的科研成果——“转化生长因子β1（TGF-β1）下调NKG2D/DAP10和2B4/SAP表达，从而降低人类自然杀伤细胞对抗HBV的能力”。揭示了乙型肝炎病毒逃避自然杀伤细胞的攻击，进而在人体长期存在的分子机制。文章第一作者是中国科学技术大学生命科学学院博士生孙成，通讯作者是魏海明和田志刚教授。
图1 HBV感染期间NK细胞NKG2D、2B4的表达
我国是乙型肝炎病毒感染大国，约有1.2 亿人被乙肝病毒感染，母婴传播是乙肝病毒感染的主要途径，新生儿被感染后可在体内持续存在数年，在青春期后可陆续发病。迄今为止，尚不清楚乙肝病毒逃避机体免疫系统的攻击，并在体内长期生存的原因。
本研究对154例乙肝病毒携带者和乙肝病人进行系统免疫学研究，发现乙肝病毒持续感染者体内主要抗病毒免疫细胞——自然杀伤细胞数量明显减少，残存的自然杀伤细胞也难以被激活，激发该细胞发挥杀伤病毒作用的双信号分子NKG2D/DAP10和2B4/SAP明显减弱，进一步分析原因发现，乙肝病毒携带者体内大量存在一种免疫抑制因子——转化生长因子β1（TGF-β1），该因子可导致自然杀伤细胞发生细胞周期阻滞，从而失去抗病毒作用，用抗转化生长因子β1抗体进行处理，可较大程度恢复自然杀伤细胞的功能。该研究对理解乙型肝炎病毒在人体内长期持续感染的机制有较大帮助。研究工作受国家基金委重点课题资助支持。
本篇文章来源于 战胜乙肝网 转载请以链接形式注明出处 网址：http://www.hbver.com/Article/yljz/lllc/201204/7491.html
作者: 9病成医 时间: 2012-4-10 21:08
Kill2gan 发表于 2012-4-7 18:13 
这个论坛里好帖子不多，这个贴希望加精！
赞同.应该加精!
这个坛子似乎有惯例,讲个人治疗史的帖子容易加精,对讲个人观点的帖子多不以为然.
作者: Kill2gan 时间: 2012-4-12 19:13
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