肝胆相照论坛

标题: [肝胆速递] 乙肝表面抗原监测和慢性肝炎治疗 [打印本页]

作者: bigben446 时间: 2011-5-25 04:17 标题: [肝胆速递] 乙肝表面抗原监测和慢性肝炎治疗

本帖最后由 bigben446 于 2011-5-25 04:56 编辑

乙肝表面抗原监测和慢性肝炎治疗

Hepatitis B surface antigen monitoring and management of chronic hepatitis B

[肝胆速递] ：乙肝表面抗原滴度和肝内cccDNA存在相关性，表面抗原滴度可作为一个有效的评判核苷药物和干扰素治疗效果的指标，特别是在评估E抗原阴性患者的时候。

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2893.2011.01465.x/abstract

M. J. Sonneveld, R. Zoutendijk, H. L. A. Janssen

Article first published online: 23 MAY 2011

DOI: 10.1111/j.1365-2893.2011.01465.x

Serum hepatitis B surface antigen (HBsAg) levels reflect intrahepatic hepatitis B virus (HBV) covalently closed circular DNA and may be a valuable addition to HBV DNA in the management of patients with chronic hepatitis B (CHB). Among HBeAg-negative CHB patients with low HBV DNA levels, HBsAg quantification may help distinguish those with active CHB from true inactive carriers with a very favourable prognosis, thus limiting the need for long-term intensive monitoring of ALT and HBV DNA levels. In patients treated with peginterferon (PEG-IFN), achievement of a decline in HBsAg during therapy appears to be an important marker for treatment outcome, and several groups have proposed stopping rules based on HBsAg thresholds. A recently described stopping rule incorporating a combination of HBsAg and HBV DNA levels can accurately identify HBeAg-negative patients, especially those with HBV genotype D, not responding to PEG-IFN. Current applications of HBsAg levels in the monitoring of patients treated with nucleo(s)tide analogues are still being evaluated. First data from these studies show that HBsAg decline, and thus subsequent clearance, is confined to those with an active immune response to HBV, such as HBeAg-positive patients with elevated ALT, or those who achieve HBeAg clearance.

作者: deng245 时间: 2011-5-25 09:10

个人感觉还要强调 DNA阴性

作者: StephenW 时间: 2011-5-25 10:27

本帖最后由 StephenW 于 2011-5-25 10:27 编辑

我相信 hbvdna 和 HbSag 数量检测都将是有用的.

"在与核苷酸治疗的患者,乙肝表面抗原水平的应用，仍在评估中。这些研究, 第一批
数据表明，乙肝表面抗原下降，从而后续清理，只限于那些对乙肝病毒有活跃的免疫反应，如e抗原阳性患者ALT升高，或达到e抗原清理。

Current applications of HBsAg levels in the monitoring of patients treated with nucleo(s)tide analogues are still being evaluated. First data from these studies show that HBsAg decline, and thus subsequent clearance, is confined to those with an active immune response to HBV, such as HBeAg-positive patients with elevated ALT, or those who achieve HBeAg clearance."

作者: temp 时间: 2011-5-25 11:41

在目前阶段，抗原是金指标，我对此是坚信不移的。

血清HBVDNA反倒是一个第二层次的指标.单独看血清HBVDNA,有时可以做出完全相反的解释.我在讨论版上的发言,就经常与别人的建议形成强烈反差.

打个比方,抗原,相当于目前的汽车上的卫星定位,而血清HBVDNA相当于转速表.看转速表可以知道汽车开得快不快,但无法判断离目标是近了还是远了.

作者: deng245 时间: 2011-5-25 14:54

个人观点：抗原是金指标这话不假，但绝大多数的情况下，hbvdna阴性是表面抗原转阴的必备条件
只有HBVDNA不复制了、才可以谈论表面抗原转阴的问题，如果HBVDNA不断复制、这时表面抗原转阴就是奢谈了
当然也见过HBVDNA滞后于表面原阴转的现象、应该只是个例吧。

作者: StephenW 时间: 2011-5-25 18:06

现在的问题是:
1.HBVDNA不复制了
2.表面抗原是阳性

血液中的表面抗原数量 - 表明什么?

作者: bigben446 时间: 2011-5-25 21:44

StephenW 发表于 2011-5-25 18:06
现在的问题是:
1.HBVDNA不复制了
2.表面抗原是阳性

1 乙肝表面抗原滴度和肝内cccDNA存在相关性
2 要把常见的血清DNA和肝细胞内DNA区分开，一般抽血检测的是前者，意味着肝细胞释放进血液的病毒数量，但不是表示肝细胞内的病毒数量，特别是cccDNA，半衰期很长

作者: temp 时间: 2011-5-25 23:26

复制的概念需要澄清,

病毒组装和外排并不意味肝内病毒数的增加.

作者: StephenW 时间: 2011-5-26 00:01

temp 发表于 2011-5-25 23:26
复制的概念需要澄清,

病毒组装和外排并不意味肝内病毒数的增加.

病毒组装和外排并不意味肝内病毒数的增加.
===========================

这个为什么是错?

病毒外排到血液中, 血液循环到肝脏的所有部分, 病毒感染更多肝细胞, 肝内的病毒数增加.

作者: temp 时间: 2011-5-26 13:33

StephenW 发表于 2011-5-26 00:01
病毒组装和外排并不意味肝内病毒数的增加.
===========================

这不是永动机。

根据我的观察，大致上说，血液中的HBV颗粒是无力返回肝脏继续作恶的，等待它们的命运就是在血液中被迅速降解和消灭。肝内病毒量的补充，根本不需要已经排放到血液中病毒回来帮忙。

我可真舍不得把我的观察就这么一点一点漏出来。

作者: StephenW 时间: 2011-5-26 15:51

回复 temp 的帖子

我不同意.
"血液中的HBV颗粒是无力返回肝脏继续作恶的"
============================
如果你是对的, 为什么肝炎患者的血液
是有传染性?

"肝内病毒量的补充，根本不需要已经排放到血液中病毒回来帮忙。肝内病毒量的补充，根本不需要已经排放到血液中病毒回来帮忙。"
========================================
经受感染的细胞, 对, 不需要已经排放到血液中病毒回来帮.但为什么, 未感染的肝细胞,
不会被血液中的病毒感染?
[attach]219624[/attach]

作者: deng245 时间: 2011-5-26 16:05

胞核内的 cccDNA作为复制模板转录前基因组RNA和其他基因的mRNA。前基因RNA被转运至胞浆，与病毒核心蛋白以及P蛋白组装成核壳体。病毒DNA聚合酶具有逆转录酶活性，以前基因组RNA为模板逆转录子代DNA，核壳体成熟。成熟的核壳体有两个去向：部分再进入细胞核重新形成cccDNA，不断补充核内cccDNA池；部分进入内质网与病毒蛋白组装成病毒颗粒向细胞外分泌，感染新的肝细胞。病毒cccDNA的产生也有两个途径，既可由肝细胞内已有的病毒在复制周期中产生，也可由新感染的病毒颗粒产生

作者: deng245 时间: 2011-5-26 16:15

cccDNA实时定量检测，平均每个感染细胞含有33拷贝，与动物实验结果基本一致。稳定感染的肝细胞核内cccDNA一般维持在一定水平，既满足病毒复制需要，又不对细胞产生毒性。这一调节机制通过病毒胞膜蛋白负反馈机制来实现，cccDNA的稳定对于维持细胞的长期感染状态起决定作用

作者: temp 时间: 2011-5-26 16:42

掉书包意义不大。

传染性是指针对从未感染过HBV的肝脏。

一个人不可能同时既是货币基金会主席又是监狱里的囚犯。先说到这一步吧。

作者: StephenW 时间: 2011-5-26 16:48

本帖最后由 StephenW 于 2011-5-26 16:48 编辑

temp 发表于 2011-5-26 16:42
掉书包意义不大。

传染性是指针对从未感染过HBV的肝脏。

病毒如何区分已被感染的肝细胞和未被感染的肝细胞?

作者: temp 时间: 2011-5-26 16:55

StephenW 发表于 2011-5-26 16:48
病毒如何区分已被感染的肝细胞和未被感染的肝细胞?

位能不一样。

指肝脏，不是肝细胞。

作者: StephenW 时间: 2011-5-26 17:14

temp 发表于 2011-5-26 16:55
位能不一样。

指肝脏，不是肝细胞。

肝脏
主要包括肝细胞和血管

成人肝臟約在1-2.5公斤。為紅棕色 V 字形器官。肝臟位於人體腹部位置，在右側橫隔膜之下，位於膽囊之前端且於右邊腎臟前方，胃上方。

兩大血管通往肝臟：肝動脈和肝門靜脈。肝動脈來自腹腔幹。門靜脈引來消化道的靜脈血，肝臟就可以處理其中的營養物質和毒素。肝靜脈直接注入下腔靜脈。

微膽管（bile capillaries）收集膽汁聚集成膽道（bile duct）。接著由左、右肝管（left, right hepatic duct）回收到總肝管（common hepatic duct）。膽囊管和總肝管聚集合成總膽管（common bile duct）。總膽管在進入十二指腸前壺腹部位（ampulla）和胰管相連接，將肝臟分泌儲存於膽囊內的膽汁直接的注入降十二指腸（descending duodenum）內幫助脂肪代謝消化。

肝臟是人類身體器官中唯一有再生功能器官，即使正常肝細胞低於25%，仍可再生成正常肝臟。

作者: lifevendor 时间: 2011-5-28 08:08

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病毒趋向于先维持cccDNA池，再考虑向细胞外分泌。

作者: lifevendor 时间: 2011-5-28 08:35

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血液中的表面抗原来自于cccDNA的转译活性。
你可以这样分析：哪些途径生产HbsAg
HbsAg只能通过cccDNA而来， cccDNA->mRNA 每个cccDNA大概表达2次在一个细胞周期。
mRNA->HbsAg mRNA到HBsAg不知道多少次。HbsAg理论上是大量表达的，比其他的蛋白，Hbx，Hbe Hbc都要多。

消耗HbsAg的途径：向血液中分泌，和包裹病毒核心颗粒向细胞外分泌（完整病毒颗粒），或者自己向细胞外分泌（没有病毒核心）。
HBsAg在血液中，不管什么形态，应该都可以检测到。所以我们测试中的HbsAg包括所有的HbsAg。

架设患者没有经过任何治疗，DNA在10^6,HBsAg在8000，而且cccDNA以一个恒定的速率被表达
这个时候根据不同的清除模式：如果直接清除受感染的肝细胞（免疫方向），DNA和HbsAg应该同时下降，两者应该都减少。
如果核苷类药物控制： HBV-DNA首先减少，HbsAg不变，（更少的病毒被组装，自由的HbsAg应该更多），长期压制病毒复制，而且病毒不变异的话HbsAg也有可能慢慢降低，（HbsAg的降低只能来自于cccDNA的转译表达）。
临床中观察到的各种情况，应该就是这两种情况的组合（可能还有病毒自身的调节没有考虑进来）

HBsAg的产生只能通过cccDNA转译而来。为什么不能用HBeAg来定量cccDNA？如果病毒复制活跃，HbeAg还是阴性，说明有变异发生在HbeAg的基因上面。HbeAg还有Hbx，为什么越来越认为HbsAg和cccDNA有关联？除非HbsAg是唯一一个受细胞因素或其他因素干扰最小的，最能直接体现病毒活性的一个参数？

作者: lifevendor 时间: 2011-5-28 08:43

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你还有哪些观察说出来分享啊！

作者: temp 时间: 2011-5-28 09:13

lifevendor 发表于 2011-5-28 08:43
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你还有哪些观察说出来分享啊！

我现在最苦恼的就是弄不清耐药发生前后抗原的变化情况。

几乎所有的核甘（酸）类试药报告，均闭口不提试药过程中抗原的变化，这一点他们是高度一致的.当然，他们对试药终点时产生的那几个清除S抗原的案例是肯定不会放过的,但即便如此,他们也不会告诉我们,那几个清除S抗原的人是否经历过血清HBVDNA的波动和ALT的上升.

我现在有点怀疑,耐药过程,可能会是特异性免疫能力受到激活的前提.如果不耐药,持续6-8年的治疗也无法清除S抗原;如果耐药了,这一过程就会大大缩短.

当然这只是猜测.目前心里还没底.

论坛上几乎每天都有人宣称或怀疑自己耐药,但就是没人会去关心自己的抗原变化,真是悲剧.

作者: lifevendor 时间: 2011-5-28 09:45

回复 temp 的帖子

我现在最苦恼的就是弄不清耐药发生前后抗原的变化情况。

几乎所有的核甘（酸）类试药报告，均闭口不提试药过程中抗原的变化，这一点他们是高度一致的.当然，他们对试药终点时产生的那几个清除S抗原的案例是肯定不会放过的,但即便如此,他们也不会告诉我们,那几个清除S抗原的人是否经历过血清HBVDNA的波动和ALT的上升.

我现在有点怀疑,耐药过程,可能会是特异性免疫能力受到激活的前提.如果不耐药,持续6-8年的治疗也无法清除S抗原;如果耐药了,这一过程就会大大缩短.
你这里指的耐药是病毒变异还是其他原因？
当然这只是猜测.目前心里还没底.

论坛上几乎每天都有人宣称或怀疑自己耐药,但就是没人会去关心自己的抗原变化,真是悲剧.
以前大部分人都不关注抗原的数值，要么是高于检测限，要么就是半定量不准确，还有就是在有DNA的情况下，抗原有没有意义，现在看来，越来越有意义。我觉得抗原，就是不抗病毒治疗，这也是一个非常重要的检测体内病毒情况的一个参数。

作者: StephenW 时间: 2011-5-28 10:14

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非常感谢, 真的很好的解释.

"HBsAg的产生只能通过cccDNA转译而来。为什么不能用HBeAg来定量cccDNA？如果病毒复制活跃，HbeAg还是阴性，说明有变异发生在HbeAg的基因上面。HbeAg还有Hbx，为什么越来越认为HbsAg和cccDNA有关联？除非HbsAg是唯一一个受细胞因素或其他因素干扰最小的，最能直接体现病毒活性的一个参数？"

真的好问题, 我希望我们很快能得到一些答案.

作者: temp 时间: 2011-5-28 10:32

回复 lifevendor 的帖子

你这里指的耐药是病毒变异还是其他原因？
---------------------------------------------------------------------
对变异病毒,免疫的识别和清除能力似乎成倍增长.可以用来证明这一点的临床观察是:服用核甘(酸)的初期,大致都会经历ALT大幅飙升的过程, 原因应该是原先占优势的野生株受到抑制后(血清HBVDNA下降),变异株就显露出来了,变异株与免疫直接面对的结果,就是被快速剿杀(所以此时ALT反而大幅反弹).

但是,即使临床测不出病毒变异也不紧,一个十分普通的现象就是:血清HBVDNA的可测,总是伴随着ALT的响应的.这可能揭示:要么血清HBVDNA的存在是免疫得以维持的动力,要么免疫清除得以持续的前提是允许病毒组装并向外周血排放,要么两者都有.

以前大部分人都不关注抗原的数值，要么是高于检测限，要么就是半定量不准确，还有就是在有DNA的情况下，抗原有没有意义，现在看来，越来越有意义。我觉得抗原，就是不抗病毒治疗，这也是一个非常重要的检测体内病毒情况的一个参数。
------------------------------------------------------
没错,抗原的变化,甚至可以帮助确定是否需要所谓的"抗病毒"的介入.

作者: StephenW 时间: 2011-5-28 10:56

另一个问题:
HBeAg不是病毒的结构蛋白(structural protein).
HBeAb意味(signify)着什么?

作者: lifevendor 时间: 2011-5-28 10:57

回复 temp 的帖子

你这里指的耐药是病毒变异还是其他原因？
---------------------------------------------------------------------
对变异病毒,免疫的识别和清除能力似乎成倍增长.可以用来证明这一点的临床观察是:服用核甘(酸)的初期,大致都会经历ALT大幅飙升的过程, 原因应该是原先占优势的野生株受到抑制后(血清HBVDNA下降),变异株就显露出来了,变异株与免疫直接面对的结果,就是被快速剿杀(所以此时ALT反而大幅反弹).
--------------- ，最近有一个实验，完全可以支持你的观察，他们用人造的rHBV来诱导体内特异性的免疫响应，比如说对野生型T细胞已经麻痹了，但是对变异型的病毒，T细胞可以杀伤。这个实验的新颖之处在于，他们设计的一个新的HBV病毒，rHBV，仅仅能够在有HBV的肝细胞里面繁殖，而且这个rHBV可以被免疫识别。问题是：变异株和野生型的主要区别在哪里YMMD变异吗?理论上应该有更多的位点？基因测序有没有变异株的全长？-----------------
但是,即使临床测不出病毒变异也不紧,一个十分普通的现象就是:血清HBVDNA的可测,总是伴随着ALT的响应的.这可能揭示:要么血清HBVDNA的存在是免疫得以维持的动力,要么免疫清除得以持续的前提是允许病毒组装并向外周血排放,要么两者都有.-------

以前大部分人都不关注抗原的数值，要么是高于检测限，要么就是半定量不准确，还有就是在有DNA的情况下，抗原有没有意义，现在看来，越来越有意义。我觉得抗原，就是不抗病毒治疗，这也是一个非常重要的检测体内病毒情况的一个参数。
------------------------------------------------------
没错,抗原的变化,甚至可以帮助确定是否需要所谓的"抗病毒"的介入.

作者: StephenW 时间: 2011-5-28 11:49

"可以用来证明这一点的临床观察是:服用核甘(酸)的初期,大致都会经历ALT大幅飙升的过程"
========================================================
这是我从来没有听说过, 请提供一些参考, 谢谢.

作者: 买平安的 时间: 2011-5-28 21:43

StephenW 发表于 2011-5-28 11:49
"可以用来证明这一点的临床观察是:服用核甘(酸)的初期,大致都会经历ALT大幅飙升的过程"
================== ...

复制黏贴党。
百度加google。
没有意见和诊断。
什么意思自己猜。

作者: temp 时间: 2011-5-29 08:22

StephenW 发表于 2011-5-28 11:49
"可以用来证明这一点的临床观察是:服用核甘(酸)的初期,大致都会经历ALT大幅飙升的过程"
================== ...

你可留意一下交流版里的帖子，那里经常会出现这类情况。

可惜他们大多不跟踪抗原，否则交流版的信息还要有价值。

作者: StephenW 时间: 2011-5-29 11:23

本帖最后由 StephenW 于 2011-5-29 11:23 编辑

回复 temp 的帖子

谢谢.
我会留意一下交流版里帖子。服用干扰素,ALT飙升, 我听说过.
服用核甘(酸)的初期,ALT飙升 - 很难理解.

作者: temp 时间: 2011-5-29 12:30

建议bigben446组织一次数据收集活动，可以专门针对耐药问题。即，耐药发生前后，抗原是如何变化的。这点非常有意义。弄得不好，会推翻目前占统治地位的对耐药的处理方法。

作者: lifevendor 时间: 2011-5-30 08:23

回复 StephenW 的帖子

“在自然自愈病毒感染的和慢性感染带有病毒骤发（flare-ups）并伴随HbeAg血清转换的病人中, 都可以发现病毒载量的下降看起来可以导致HBV特异性的T细胞反应被检测到。通过抗病毒化学疗法降低病毒的载量可能导致增加HBV特异性的T细胞反应，这些细胞在持续HBV或者病毒抗原刺激下是不反应的。
事实上，在拉米夫定的初期治疗的几个月内，HBV特异性的T细胞是可以被检测到的【33】。”

当病毒抗原或者病毒下降到一定程度，可能可以导致体内的HBV特异性T细胞重新响应，导致感染细胞死亡？转氨酶升高？

作者: lifevendor 时间: 2011-5-30 08:25

temp 发表于 2011-5-29 08:22
你可留意一下交流版里的帖子，那里经常会出现这类情况。

可惜他们大多不跟踪抗原，否则交流版的信息还要 ...

leadto an increase in HBeAg seroconversion [34]. ”

作者: 隽子 时间: 2011-5-30 09:28

学习中。。。

作者: StephenW 时间: 2011-5-30 10:12

本帖最后由 StephenW 于 2011-5-30 10:14 编辑

回复 lifevendor 的帖子

"可能可以导致体内的HBV特异性T细胞重新响应，导致感染细胞死亡？转氨酶升高？"
============================================================================
一个非常合理的解释!

还有一点怀疑, 想听听你的看法: 通过抗病毒化学疗法降低病毒的载量, 因此，应引起
减少(reduced)免疫反应(should lead to a reduced immune response?), 因此, 减少感染细胞死亡, 因此, ALT 下降; 经过一段时间导致ALT正常化.

这是一个时间问题? Is this a timing problem?

作者: bigben446 时间: 2011-5-30 13:19

本帖最后由 bigben446 于 2011-5-30 13:24 编辑

temp 发表于 2011-5-29 12:30
建议bigben446组织一次数据收集活动，可以专门针对耐药问题。即，耐药发生前后，抗原是如何变化的。这点非 ...

耐药前后的P蛋白氨基酸变化，S蛋白氨基酸变化还是什么？
已经有好多行业内专家写的综述啦，到pubmed上搜一堆
下面那个帖子里面的Hepatitis B virus resistance to nucleos(t)ide analogues.pdf 就是一篇讨论耐药机制的文章
http://www.hbvhbv.com/forum/thread-1022834-1-1.html

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再看一下，我猜你是说的是血液中表面抗原在耐药前后的定量的变化

作者: bigben446 时间: 2011-5-30 13:36

StephenW 发表于 2011-5-26 16:48
病毒如何区分已被感染的肝细胞和未被感染的肝细胞?

病毒一般通过控制细胞表面的受体区分已感染和未感染细胞
一般来说，感染之后的细胞表面受体减少甚至消失，使不能被重复感染
受体是病毒感染细胞的前提条件，不过乙肝病毒受体未知，所以具体机制是不是这样未知，但是估计也是这样

作者: bigben446 时间: 2011-5-30 13:41

temp 发表于 2011-5-28 09:13
我现在最苦恼的就是弄不清耐药发生前后抗原的变化情况。

几乎所有的核甘（酸）类试药报告，均闭口不提试 ...

血清中DNA反应的是病毒复制状况，反应了药物对病毒的控制情况，如果耐药，药物对病毒复制失去控制
血清中的表面抗原的量据此文章是间接反应肝细胞内cccDNA，涉及cccDNA，那是一个清除治愈乙肝的目标，和前面控制乙肝复制的目标不是一个级别，这个难度要大得多

作者: StephenW 时间: 2011-5-30 13:44

回复 bigben446 的帖子

Depletion of receptors用尽受体 - 当然，一个非常合理的解释.那么新的肝细胞?

作者: bigben446 时间: 2011-5-30 13:49

StephenW 发表于 2011-5-30 13:44
回复 bigben446 的帖子

Depletion of receptors用尽受体 - 当然，一个非常合理的解释.那么新的肝细胞? ...

因为乙肝受体未知，不能很确定的说，不过一般规律是这样的
假定乙肝病毒亦是和其他病毒一样通过受体控制未感染和感染细胞的话
新的肝细胞因为具有乙肝受体，是可以被血液中乙肝病毒感染的，这个是不要这么推断的，印象中，有文章已经说明了乙肝病毒可以感染新的肝细胞，或者说是认为不要说明的，我不知道为什么会有这个问题

作者: StephenW 时间: 2011-5-30 14:05

回复 bigben446 的帖子

谢谢。什么原因没有人研究乙型肝炎病毒的受体?即使在鸭乙型肝炎模型?

作者: bigben446 时间: 2011-5-30 14:09

本帖最后由 bigben446 于 2011-5-30 14:13 编辑

StephenW 发表于 2011-5-30 14:05
回复 bigben446 的帖子

谢谢。什么原因没有人研究乙型肝炎病毒的受体?即使在鸭乙型肝炎模型? ...

鸭乙肝病毒是双受体，一个是Carboxypeptidase D，一个是Glycine decarboxylase，前面一个很确定，但是鸭乙肝病毒和乙肝病毒还不同。

研究乙肝病毒受困的根本原因是缺乏好的细胞感染模型，前几年才刚刚发现第一株可被乙肝病毒感染的细胞株HepaRG，但是感染效率仍然低下，没有好的细胞感染模型自然很难研究早期感染机制受体什么的。幸好乙肝病毒的细胞复制模型很早就发现了，所以用来研究核苷类似物还是很方便的。

作者: StephenW 时间: 2011-5-30 14:18

本帖最后由 StephenW 于 2011-5-30 14:26 编辑

回复 bigben446 的帖子

鸭乙肝病毒是双受体，一个是Carboxypeptidase D，一个是Glycine decarboxylase，前面一个很确定，但是鸭乙肝病毒和乙肝病毒还不同。
===============================================
因此，REP 9AC(as surface exit/entry inhibitor)在鸭模型试验，结果可能不被应用于人类?

作者: bigben446 时间: 2011-5-30 14:27

这个里面涉及几个概念，可以用这几个关键词搜索到更多的文章。

Superinfection
Superinfection  exclusion  is  a  phenomenon  whereby  a  cell
infected with a virus is resistant to superinfection by the same
virus. Superinfection exclusion is observed during infections by
a broad range of viruses, including HIV，vesicular stomatitis virus (VSV), vaccinia virus, and alphavirus.
目前认为HBV和DHBV都不例外，病毒方面是通过大S蛋白进行的。

Regeneration（或者Hepatocyte Turnover）
肝细胞分裂很快，不过关于肝细胞分裂对乙肝感染的影响讨论倒是和乙肝病毒清除机制相关的。

相关讨论：
There is some evidence to
suggest that superinfection exclusion occurs in hepadnavirus
infections  as  well.  When  liver  transplant  and  nontransplant
patients with chronic HBV infections were treated with lami-
vudine, differences in the patterns of development of lamivu-
dine resistance could be seen. The average duration of lami-
vudine monotherapy before resistant HBV variants emerged
was  longer  in  nontransplant  patients  than  in  transplant  pa-
tients, 562 days versus 371 days, respectively (11). In addition,
the  rates  of  resistance  appeared  to  be  higher  in  transplant
patients than in nontransplant patients (8, 16, 23). These re-
sults suggest that lamivudine-resistant HBV establishes an in-
fection more readily in an uninfected liver than in an HBV-
infected liver.
Recent  studies  with  the  DHBV  animal  model  have  also
suggested that superinfection exclusion occurs in avian hepad-
navirus infections. Studies of viral kinetics in ducks have shown
that enrichment of wild-type DHBV over replication-defective
mutants is rapid during the initial spread of infection. There-
after, the enrichment rate is slower and appears to be depen-
dent on the generation of new, uninfected hepatocytes (40, 41).
In a similar study, the emergence of wild-type DHBV in com-
petition with either cytopathic or noncytopathic DHBV was
found to be dependent on cell death caused by the cytopathic
virus, because the wild-type virus did not emerge in competi-
tion studies with the noncytopathic variant (18).

作者: bigben446 时间: 2011-5-30 14:30

本帖最后由 bigben446 于 2011-5-30 14:31 编辑

StephenW 发表于 2011-5-30 14:18
回复 bigben446 的帖子

鸭乙肝病毒是双受体，一个是Carboxypeptidase D，一个是Glycine decarboxylase，前 ...

印象中REP 9AC好像是个广谱的抑制剂（除了乙肝还有其他病毒亦有效），具体内容我不知，没看他的资料。

作者: temp 时间: 2011-5-30 14:33

回复 lifevendor 的帖子

还有一些文章说到核甘治疗过程中病毒变异造成失代偿等等，可见免疫对变异病毒的识别和清除非常迅猛。

作者: temp 时间: 2011-5-30 14:37

bigben446 发表于 2011-5-30 13:19
耐药前后的P蛋白氨基酸变化，S蛋白氨基酸变化还是什么？
已经有好多行业内专家写的综述啦，到pubmed上搜 ...

我猜你是说的是血液中表面抗原在耐药前后的定量的变化
------------------------------------------
没错，就是指两对半指标，这个更直观一些。

作者: StephenW 时间: 2011-5-30 15:10

本帖最后由 StephenW 于 2011-5-30 15:10 编辑

回复 bigben446 的帖子

印象中REP 9AC好像是个广谱的抑制剂（除了乙肝还有其他病毒亦有效)
===========================================
我的印象REP 9AC不是抑制剂, 更像Myrcludex.

请问肝细胞从(liver cells from)成人干细胞(adult stem cells)会帮助受体(receptor)的研究？

作者: bigben446 时间: 2011-5-30 15:17

本帖最后由 bigben446 于 2011-5-30 15:20 编辑

StephenW 发表于 2011-5-30 15:10
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印象中REP 9AC好像是个广谱的抑制剂（除了乙肝还有其他病毒亦有效)

Our drug is a first-in-class surface antigen release inhibitor. It prevents the release of a viral protein called surface antigen from infected liver cells (hepatocytes). Mounting evidence is now showing that surface antigen acts to suppress the immune response to HBV infection and may allow the infection to be chronically maintained in the liver. The administration of our drug to animals or humans results in a rapid reduction and elimination of surface antigen in the blood. This reduction is associated with a restoration of the immune system’s capability to fight the infection as demonstrated by the development of antibodies against surface antigen. In other words, the removal of surface antigen from the blood gives patients the ability to successfully fight their infection on their own. In addition, because of its mechanism of action, the development of resistance to our drug is very unlikely.

http://www.replicor.com/debut_anglais2.htm

原代肝细胞可以也用的很久了，但是远远没有细胞系来得方便。干细胞什么的，还没听到应用于乙肝研究。理论上可以，到实践是另外一回事，到大规模实验室应用又是另外一回事，到临床实践更是另外一回事，少部分很快，但是绝大部分要很多时间。

作者: StephenW 时间: 2011-5-30 15:25

本帖最后由 StephenW 于 2011-5-30 15:26 编辑

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细胞系 means cell line (liver cells that can divide and survive in a dish)?

作者: bigben446 时间: 2011-5-30 15:36

StephenW 发表于 2011-5-30 15:25
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细胞系 means cell line (liver cells that can divide and survive in a dish)?

是的，本质上就是肿瘤细胞，无限传代，在实验室好操作，要不然原代细胞（人肝细胞）来源太麻烦了，一般实验室都很难用原代细胞做实验。

作者: 开心D生活 时间: 2011-5-30 21:43

慢慢

看

作者: gujijungu 时间: 2011-6-1 18:50

能不能通俗点，我看的很累A

作者: lifevendor 时间: 2011-6-1 20:01

本帖最后由 lifevendor 于 2011-6-1 20:14 编辑

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另一个问题:
HBeAg不是病毒的结构蛋白(structural protein).
HBeAb意味(signify)着什么?

我们可以这样理解，既然HbeAg不是病毒的一部分，所以当HbeAg减少为阴性的时候，并不能判断病毒是否还复制。因为HbeAg阴性，不会影响病毒的复制。
被感染的肝细胞的表面如果出现HbeAg，而且这些HbeAg如果可以被HbeAb识别的话，可能可以导致免疫系统对感染细胞的清除。这种情况下HbeAb变得有意义？。

作者: StephenW 时间: 2011-6-1 21:06

本帖最后由 StephenW 于 2011-6-1 21:07 编辑

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谢谢.
"被感染的肝细胞的表面如果出现HbeAg" - 这是一个关键, 所以被感染的肝细胞的表面是不是出现HbeAg?

作者: 越狱份子 时间: 2011-6-1 21:26

一帮纸上谈兵的秀才

作者: 祝福2012 时间: 2011-6-1 22:27

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论坛上几乎每天都有人宣称或怀疑自己耐药,但就是没人会去关心自己的抗原变化,真是悲剧.
以前大部分人都不关注抗原的数值，要么是高于检测限，要么就是半定量不准确，还有就是在有DNA的情况下，抗原有没有意义，现在看来，越来越有意义。我觉得抗原，就是不抗病毒治疗，这也是一个非常重要的检测体内病毒情况的一个参数。

～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～～
王震宇医生早就告诉战友们要关心抗原的走势，早就告诉战友们抗原的重要性，早就告诉战友们在治疗过程中要监测抗原，尤其表面抗原更加重要。

作者: 祝福2012 时间: 2011-6-1 22:30

期望不要排挤王震宇，王震宇发表的《攻略》是他自己的实践经验的总结，绝不是从其他地方摘录过来

作者: StephenW 时间: 2011-6-1 22:37

本帖最后由 StephenW 于 2011-6-1 22:37 编辑

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请问抗原量高说明什么? 抗原量低说明什么?

作者: lifevendor 时间: 2011-6-2 06:01

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希望老王能来一起讨论。

作者: bigben446 时间: 2011-6-2 07:00

祝福2012 发表于 2011-6-1 22:30
期望不要排挤王震宇，王震宇发表的《攻略》是他自己的实践经验的总结，绝不是从其他地方摘录过来 ...

刀枪不入的义和团法术也是各色各样的法师们总结出来的实践经验

作者: bigben446 时间: 2011-6-2 07:06

祝福2012 发表于 2011-6-1 22:30
期望不要排挤王震宇，王震宇发表的《攻略》是他自己的实践经验的总结，绝不是从其他地方摘录过来 ...

他想说明他那惊为天人的理论，不妨去学术期刊上，去和医生讨论，而不是这里，没经过同行的普遍认可就加以实践（还与医疗指南相违背），不是把患者当小白鼠是什么

作者: 祝福2012 时间: 2011-6-2 08:06

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他想说明他那惊为天人的理论，不妨去学术期刊上，去和医生讨论，而不是这里，没经过同行的普遍认可就加以实践（还与医疗指南相违背），不是把患者当小白鼠是什么

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~
贵版主摘录的东西，连出处我们战友们都看不懂，别说你摘录的内容是什么，你弄一些外文的东西，搞得神乎其神，战友们看得懂吗？
中国是肝病大国，中国的有作为的医生的实践经验远比那些外国论文实用得多。

作者: 祝福2012 时间: 2011-6-2 08:06

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总有人排挤老王这样的好医生

作者: 祝福2012 时间: 2011-6-2 08:10

StephenW 发表于 2011-6-1 22:37
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请问抗原量高说明什么? 抗原量低说明什么?

我不与你理论，我不如你懂得多。我甘拜下风。如果你想知道答案，王震宇《攻略》早就告诉你了，不妨去看看。

作者: StephenW 时间: 2011-6-2 08:41

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你弄一些外文的东西，搞得神乎其神，战友们看得懂吗？
==================================
老王看得懂, 他最近去柏林出席欧洲肝病学会. 许多战友也看得懂.

作者: bigben446 时间: 2011-6-2 09:44

祝福2012 发表于 2011-6-2 08:06
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他想说明他那惊为天人的理论，不妨去学术期刊上，去和医生讨论，而不是这里，没经 ...

拉米、恩替、干扰素。。。乃至乙肝病毒的发现都是你所说的外国论文一步一步来的

作者: temp 时间: 2011-6-2 10:15

lifevendor 发表于 2011-6-1 20:01
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另一个问题:

我一直觉得E抗原的功能需要重新评估。

E抗原衰竭后，免疫清除病毒的方式对肝脏伤害比较大。这可能可以解释硬化多发生在小三阳中。

干扰治疗过程中，E抗原与S抗原的下降基本同步，甚至我看到两三例S抗原已经在临界点，而E抗原仍有10几和50几。

核甘的治疗过程正好相反。核甘几乎100%可能使E抗原下降甚至消失。但是，它对表面抗原基本没有作用。经常看到这样的例子：当E抗原快要消失时，表面抗原仍然很高。

作者: 祝福2012 时间: 2011-6-2 10:29

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祝福2012 发表于 2011-6-1 22:30
期望不要排挤王震宇，王震宇发表的《攻略》是他自己的实践经验的总结，绝不是从其他地方摘录过来 ...

刀枪不入的义和团法术也是各色各样的法师们总结出来的实践经验
~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~

你不要对中国医生的医疗经验那么不屑。不要把中国医生的医疗经验与义和团法术相提并论。年轻人不要随便否定比你年龄大近乎一倍的人。况你并不是医生，就更不应该随便否定一个医生。所谓隔行如隔山。

作者: bigben446 时间: 2011-6-2 10:47

本帖最后由 bigben446 于 2011-6-2 10:49 编辑

祝福2012 发表于 2011-6-2 10:29
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作为一个医生最起码要尊重行业内治疗指南，那是中国所有医生治疗经验的总结，治疗经验不只是他一个人有，中国的医生都有（不管是大医院还是小医院），谁也不会贸然把自己的和治疗指南相违背的经验弄到患者论坛里面来宣扬实践。

就他的理论是治疗经验，治疗指南不是？中国其他医生的不是？

作者: 祝福2012 时间: 2011-6-2 11:09

本帖最后由祝福2012 于 2011-6-2 11:26 编辑

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作为一个医生最起码要尊重行业内治疗指南，那是中国所有医生治疗经验的总结，治疗经验不只是他一个人有，中国的医生都有（不管是大医院还是小医院），谁也不会贸然把自己的和治疗指南相违背的经验弄到患者论坛里面来宣扬实践。

就他的理论是治疗经验，治疗指南不是？中国其他医生的不是？
＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝＝
中国医生们的治疗经验都是很宝贵的。但是别的医生比较保守，不肯告诉别人。王震宇医生把自己经验无私奉献给所有的人，这种精神是很值得尊敬的，贵版主却反其道而行之，不但不尊敬这样的好医生，反而要排挤他。您和王震宇的境界相比，高下立判。
大姐夫马甲，已经多次在这里以充分的理由也很告诉人们，王震宇的《攻略》并不违背指南。而您总是说王医生违背指南

作者: StephenW 时间: 2011-6-2 11:59

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但是别的医生比较保守，不肯告诉别人????????????????
========================
指南是公开的和免费的.

作者: StephenW 时间: 2011-6-2 12:12

本帖最后由 StephenW 于 2011-6-2 12:12 编辑

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我一直觉得E抗原的功能需要重新评估。
========================
我有同样的感觉.

E抗原衰竭后，免疫清除病毒的方式对肝脏伤害比较大。这可能可以解释硬化多发生在小三阳中。
====================================================
这点我不同意. 硬化多发生在小三阳中, 是因为病人是小三阳的时候, 他们的年龄老得多. 许多年以前, 没有检测HBVDNA的数量的设备, 小三阳病人未接受治疗, 也不知道他们需要治疗.

作者: temp 时间: 2011-6-2 12:26

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这点我不同意. 硬化多发生在小三阳中, 是因为病人是小三阳的时候, 他们的年龄老得多. 许多年以前, 没有检测HBVDNA的数量的设备, 小三阳病人未接受治疗, 也不知道他们需要治疗.
----------------------------
是这样，E抗原衰竭后，免疫清除病毒就只能用类似CTL的方式了，我怀疑这种方式不但杀死肝细胞，而且还可能抑制肝细胞的再生。

我们都看到的现象是，小三阳中有着不同的归宿。这其实取决于E抗原衰竭发生时肝脏内的总病毒数量（可以用S抗原来衡量）。若病毒数量不高，则即使用“同归于尽”的方式，肝脏也只坚持到胜利这一天。但如果病毒数量还很高，那么就真的会同归于尽，即肝脏被病毒拖跨。

作者: StephenW 时间: 2011-6-2 12:49

本帖最后由 StephenW 于 2011-6-2 12:49 编辑

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希望专家给以他们的观点.

作者: 祝福2012 时间: 2011-6-2 14:31

StephenW 发表于 2011-6-2 11:59
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但是别的医生比较保守，不肯告诉别人????????????????

光靠指南就能当医生吗？当医生也太简单了吧？

作者: StephenW 时间: 2011-6-2 14:40

本帖最后由 StephenW 于 2011-6-2 14:40 编辑

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指南是给医生的参考和引导, 指南不是给肝炎患者的!

作者: lifevendor 时间: 2011-6-2 18:15

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你看到的现象真多，你在论坛多久了？

作者: lifevendor 时间: 2011-6-3 07:02

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The molecular basis of HB ...
大家看一下这篇文章，里面的确提到了Most HBV carriers with HBeAg do not develop liver damage until they seroconvert from HBeAg to HBeAb, which is usually accompanied by bouts（一回合） of elevated aminotransferases.：大部分HbeAg阳性患者并不发展为肝脏损伤，直到从HbdAg转到HbeAb血清转换之后，可以伴随一波转氨酶升高。

作者: temp 时间: 2011-6-3 08:33

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的确是这样。E抗原消失后，每一轮ALT的波动都会比较大的伤害。病人经常反映，ALT的数字也不过只有30-60的样子，但人已经比较难受，肝区也反应比较强烈。与之形成鲜明对比的是，E抗原还存在的时候，ALT上升至800-1300，人也觉得反应不大。

这方面应该与骆老等询问一下，他们有临床经验，只要留意到了，就会去思考。

你翻译的一篇文章中提到，慢乙肝患者者也只有约25%的人会进展至不利的方向，所以，我觉得，对于其余75%的慢乙肝患者，可能还是尽量不要药物干预为好。

作者: deng245 时间: 2011-6-3 09:08

本帖最后由 deng245 于 2011-6-3 10:31 编辑

HBCAB也不容忽视、看过许多病友干扰素抗病毒过程中HBCAB的变化也是很明显的。

作者: StephenW 时间: 2011-6-3 10:24

本帖最后由 StephenW 于 2011-6-3 10:25 编辑

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"可以伴随一波转氨酶升高。"
That is, no damage during immune tolerance phase, but during the immune clearance phase, there are cycles of elevated ALT. Many believe it is these "flares" over a prolonged period of indecisive clearance, that the liver is damaged.

也就是说，在免疫耐受阶段无肝损害. 但在免疫清除期，有ALT升高周期。许多人认为正是这些“flares“在长时间的间隙期，即肝脏受损。

作者: temp 时间: 2011-6-3 15:43

deng245 发表于 2011-6-3 09:08
HBCAB也不容忽视、看过许多病友干扰素抗病毒过程中HBCAB的变化也是很明显的。 ...

我也试图用核心抗体和/或PRE-S抗原来第一时间发现肝内病毒感染的新增（此时血清HBVDNA根本测不出来），但这方面数据少得可怜，比S抗原的数据还要少。你若有这方面的心得，还请不吝指教。

作者: lifevendor 时间: 2011-6-4 09:53

StephenW 发表于 2011-5-30 10:12
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"可能可以导致体内的HBV特异性T细胞重新响应，导致感染细胞死亡？转氨酶升高？"

“A decrease in HBV load seems to precede the detectionofHBV-specific T-cell responses, both in patients resolving naturalinfectionsand in those displaying flare-ups of hepatitis associated withHBeAgseroconversion during chronic infection. Reducing HBV load byantiviralchemotherapy may therefore increase the responsiveness of HBV-specificT cells,which are hyporesponsive in cases of persistent HBV or viralantigenstimulation. Indeed, HBV-specific T cells are detectable during thefirst fewmonths of lamivudine treatment [33]. However, this restoration ofT-cellactivity is partial and transient and does not leadto anincrease in HBeAg seroconversion [34]. ”

时间顺序是，1. 首先，治疗前，病人由于长期的受到高载量的病毒，还有HbsAg的存在，这些东西的存在导致了体内的免疫系统受到破坏，比如说针对HBV的特异性的T细胞的含量非常低，或者对这些可以生产HBV特异性的T细胞的途径有破坏（一些错误的信息导致），这也就是我们说的免疫耐受的一个状态
（这里定义HBV特异性T细胞为免疫机制A，可能还有其他的免疫机制）2. 然后，再给予抗病毒药物的治疗的时候，有两种情况：a. alt正常的情况 b.alt非常高的情况
（免疫机制已经开始）。通常情况a是不给于核苷治疗的，因为效果差，但是核苷也能导致病毒的下降，下降很慢，理论上表抗原这时候的变化需要了解（如temp所说）核苷类药物这个时候可以导致DNA变化很慢，HbsAg呢？如果一切都以HBV-DNA来判断，这里估计又有问题？b. alt非常高的情况，理论上这个情况下面有类似免疫机制A的机制介入，杀死感染肝细胞导致alt升高了，核苷类药物在这个时候介入，可以快速下降病毒（这里我们依然是以HBV-DNA为唯一指标，没有考虑HbsAg，部分的考虑alt）。按照上面英文中的说法，当病毒下降到一定程度的时候，“可能”会出现HBV特异性的T细胞响应，因为拉米夫定治疗的前几个月内可以检测到HBV特异T细胞，但是拉米夫定治疗的患者都是alt已经很高的患者，治疗前可能体内就已经有T细胞了，抗病毒治疗后期反而压制了这种特异性的免疫反应？。我们所有考虑的都是DNA，而DNA到底给我们多少指示？我们是否真的需要从新考虑HbsAg在各个阶段的指标意义，而且HbsAg比DNA更靠近终点，这点我非常同意Temp

作者: lifevendor 时间: 2011-6-4 09:56

temp 发表于 2011-6-3 15:43
我也试图用核心抗体和/或PRE-S抗原来第一时间发现肝内病毒感染的新增（此时血清HBVDNA根本测不出来），但 ...

很多情况下血清HBV-DNA迷惑了我们，让我们反而越走越远。以后指标应该更偏向于蛋白，唯一的坏处是蛋白的定量比DNA要差很多。

作者: StephenW 时间: 2011-6-4 11:37

本帖最后由 StephenW 于 2011-6-4 11:50 编辑

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声明：以下只是我自己的思想

，没有科学证据, 因此，可以是错误的

时间顺序是，1. 首先，治疗前，病人由于长期的受到高载量的病毒，还有HbsAg的存在，这些东西的存在导致了体内的免疫系统受到破坏，比如说针对HBV的特异性的T细胞的含量非常低，或者对这些可以生产HBV特异性的T细胞的途径有破坏（一些错误的信息导致），这也就是我们说的免疫耐受的一个状态
====================================================
我不喜欢"免疫系统受到破坏"这个词. 以前，我与MP4争辩过. 我学习了"免疫系统受到病毒控制,压抑".
Remember, during acute Hepatitis, ALT can be > 1000, indicating death of large number of infected liver cells. If the immune system continues to fight, this can lead to death of the infected person. If the infected person dies, all the virus will also die. So from an evolution view point,it is better for the virus to "control" its infection rate, at the same time, it is also better for our immune system to "limit" its own response.
记住，在急性肝炎，谷丙转氨酶可>1000，表明受感染肝细胞的大量死亡。如果免疫系统继续战斗，这会导致受感染者死亡。如果受感染者死亡，所有的病毒也会死亡。因此，从进化角度来看，病毒应该“控制“其感染率, 在同一时间，我们的免疫系统，应该“限制“反应。

（这里定义HBV特异性T细胞为免疫机制A，可能还有其他的免疫机制）2. 然后，再给予抗病毒药物的治疗的时候，有两种情况：a. alt正常的情况 b.alt非常高的情况
（免疫机制已经开始）。通常情况a是不给于核苷治疗的，因为效果差，但是核苷也能导致病毒的下降，
=========================================================
This is a very good point. "That the hbvdna should decrease" should be tested. In the past, before measuring hbvdna is possible, the only way to gauge whether a medical drug is working or not, is to check the ALT. Since ALT is low at the beginning, therefore it seems pointless to take medication.
这是一个非常好的指向。“这应该减少HBVDNA的“应进行测试。在过去，可测量hbvdna前，只有检查ALT才能衡量医疗是否有功效。由于ALT在开始时低，因此看起来似乎毫无意义服药。

下降很慢，理论上表抗原这时候的变化需要了解（如temp所说）核苷类药物这个时候可以导致DNA变化很慢，HbsAg呢？如果一切都以HBV-DNA来判断，这里估计又有问题？b. alt非常高的情况，理论上这个情况下面有类似免疫机制A的机制介入，杀死感染肝细胞导致alt升高了，核苷类药物在这个时候介入，可以快速下降病毒（这里我们依然是以HBV-DNA为唯一指标，没有考虑HbsAg，部分的考虑alt）。
==========================================================
Under this double attack, ALT should then decrease. That is why, antiviral treatment is recommended when ALT is high.
在此双重攻击，谷丙转氨酶应该随后减少。这就是为什么，当ALT是高的时,建议抗病毒治疗.

按照上面英文中的说法，当病毒下降到一定程度的时候，“可能”会出现HBV特异性的T细胞响应，因为拉米夫定治疗的前几个月内可以检测到HBV特异T细胞，但是拉米夫定治疗的患者都是alt已经很高的患者，治疗前可能体内就已经有T细胞了，抗病毒治疗后期反而压制了这种特异性的免疫反应？。
===================================================================================
"因为拉米夫定治疗的前几个月" 我的理解是不同.
"Indeed, HBV-specific T cells are detectable during the first few months of lamivudine treatment. However, this restoration of T-cell activity is partial and transient and does not lead to an increase in HBeAg seroconversion"您的翻译

:
事实上，在拉米夫定的初期治疗的几个月内，HBV特异性的T细胞是可以被检测到的【33】。
然而，恢复T细胞的过程是不完全的而且持续很短暂，并不能导致增加HbeAg血清转换【34】
为什么只有短暂的(transient)？

"我们所有考虑的都是DNA，而DNA到底给我们多少指示？我们是否真的需要从新考虑HbsAg在各个阶段的指标意义，而且HbsAg比DNA更靠近终点，这点我非常同意Temp
========================================================================================================
我也非常同意.

作者: StephenW 时间: 2011-6-4 13:34

本帖最后由 StephenW 于 2011-6-4 13:34 编辑

我想补充。
上述讨论仅涉及对HBV特异性免疫系统。我们的免疫系统对其它病原体应该是正常的.

I want to add.
The above discussion refers only to the immune system specific for hbv. Our immune system against other pathogens should be normal.

作者: lifevendor 时间: 2011-6-4 18:01

本帖最后由 lifevendor 于 2011-6-4 18:03 编辑

回复 StephenW 的帖子
谢谢.
"被感染的肝细胞的表面如果出现HbeAg" - 这是一个关键, 所以被感染的肝细胞的表面是不是出现HbeAg?

"Thus, HBe protein differs in almost all aspects from HBc protein, although the primary sequence of these
two molecules is almost identical. Part of the HBe protein is transported to the plasma membrane.[123] Another
part is further cleaved within the arginine-rich domain by a Golgi protease and then secreted as a dimeric protein
with disulfi de bonds between Cys-7 and Cys-61.[124–126] Another part of the HBe protein does not reach the ER
lumen and is not cleaved at all. The P25e protein exposes a nuclear transport signal.127 Thus, HBe proteins of variable
length are found in practically all compartments of the cell and are secreted. Furthermore, uncleaved HBe
precursor protein accumulates as phosphoprotein.128"

作者: lifevendor 时间: 2011-6-4 18:15

本帖最后由 lifevendor 于 2011-6-4 18:25 编辑

回复 temp 的帖子

'HBe protein is not essential for the viral life-cycle. Variants
without functional pre-C sequence and HBe protein
arise often during acute or chronic HBV infection (see
Chapter 11). Nevertheless, all known hepadnaviruses
from duck to humans have an HBe protein, and revertants
may occur after cessation of interferon treatment.
Using a different expression strategy, murine leukaemia
viruses have also developed the ability to produce a secretory
form of their nucleoprotein, the glycosylated gag
protein.
High levels of secreted HBe protein are found in low symptomatic,
highly viraemic virus carriers. Elimination
of HBeAg is usually accompanied by a fl are-up of
immune pathogenesis and a decrease of viraemia (see
Chapters 15 and 16). 高水平分泌Hbe蛋白往往发生在那些没有症状，但是血液病毒含量非常高的患者身上。An HBe-negative variant of wood-chuck hepatitis B virus was infectious for newborn
woodchucks, but it could not induce persistent infection,
whereas the HBe-expressing virus results in persistent
infection.129 Hbe的表达导致感染的顽固性.These observations suggest that HBe protein
may somehow suppress the immune elimination of
HBV-producing hepatocytes. Indeed, HBeAg was found
to induce immunotolerance against HBV-infected cells.
Depleting infl ammatory HBeAg- and HBcAg-specifi c
Th1 cells that are necessary for viral clearance,130 HBeAg
is thought to support viral persistence." Hbe蛋白可能以某种方式来抑制体内的免疫清除体内的生产HBV的肝细胞，事实上，HbeAg被发现可以导致对HBV感染细胞的免疫耐受。消耗炎症性Hbeag和HBcAg 特异性的Th1细胞是清除病毒所必需的。HbeAg被认为是支持病毒的长期顽固坚持。

作者: StephenW 时间: 2011-6-4 18:29

回复 lifevendor 的帖子

Many thanks. I read further on:
[attach]221382[/attach]
This is really exciting. This seems to suggest if we can eliminate secreted HBeAg in the blood, through HBeAb, then our immune system can keep HBV under control. This is exactly what happens when we enter the Inactive Phase!. But once, the virus mutates, we are back into the HBeAg-ve but Active phase!. Am I reading this correctly?

作者: StephenW 时间: 2011-6-4 18:49

So continuing on, we should design a therapeutic vaccine using HbeAg protein in order to elicit HbeAb, or try to discover how proteins related to HbeAg suppress our immune system.

(or just being too carried away?)

作者: lifevendor 时间: 2011-6-4 19:55

回复 StephenW 的帖子

http://www.hbvhbv.com/forum/thread-1042667-1-1.html

Ongoing clinical trials/进行中的临床测试

--------------------------------------------------------------------------------------------------------

Recombinant hepatitis Bproteins (HBsAg+HBcAg), nasal immunization [30, 32];(这个里面有HbcAg用于疫苗，Hbe和Hbc好像带有一些相同的抗原表位)

Preventive hepatitis B vaccine +/- Clevudine ( NCT00501124)

DNA vaccines*+ antiviral treatment (NCT00536627; NCT00513968; NCT01189656)

Preventive hepatitis Bvaccine (preS2/HBsAg vaccine) + IL-7 + Entecavir or

Tenofovir (NCT01027065)

HBsAg/anti-HBs immunecomplexes¶ [84]

--------------------------------------

不知道其他地方有没有相关的研究，闻玉梅小组可能有尝试其他的组合类别，我忘记了在哪里看到过。

作者: temp 时间: 2011-6-4 23:41

本帖最后由 temp 于 2011-6-4 23:47 编辑

lifevendor 发表于 2011-6-4 18:15
回复 temp 的帖子

the HBe-expressing virus results in persistent infection。

HBe protein may somehow suppress the immune elimination of HBV-producing hepatocytes. Indeed, HBeAg was found to induce immunotolerance against HBV-infected cells. Depleting infl ammatory HBeAg- and HBcAg-specifi c Th1 cells that are necessary for viral clearance,130 HBeAg is thought to support viral persistence."

从现在看到实例来看，这个叙述恐怕不够准确或明晰。我试着解释一下:

清除病毒的免疫反应可以有多种模式，E抗原的存在,使得免疫对病毒的清除采取"驱赶"的方式成为可能,即以不损害肝细胞的方式(这是一种最高效的方式).所以我们看到"High levels of secreted HBe protein are found in low symptomatic"等现象.

所以"HBeAg was found to induce immunotolerance against HBV-infected cells"的结论是不成立的.以急性感染为例,急性感染时的E抗原也不会少,怎么看不见"免疫耐受"?可能有人会说:如果没有E抗原的存在,免疫清除会更高效.可惜的是,干扰素治疗过程的普遍现象不支持这一推测.

大多数干扰素治疗期间S抗原和E抗原下降速度比较快.那么请问:E抗原的"耐受力量"哪里去了?这时也许又有人会说:如果没有E抗原的存在,免疫清除会更高效.可惜的是,我们都发现,干扰素对大三阳的效果要优于小三.此外,干扰素治疗大三阳过程中,E抗原消失后,S抗原的下降速度也会立即变得十分缓慢.

总结一下,唯一合理的解释就是:E抗原的存在,使得免疫对病毒的清除采取"驱赶"的方式成为可能,即以不损害肝细胞的方式清除病毒.

急性感染HBV的清除过程中,大多数人身体毫无感觉,检测时却发现ALT1000以上.可见清除HBV的方式应该主要是"驱逐"式的.干扰素治疗过程也是类似.

再回到顶端的说法"the HBe-expressing virus results in persistent infection",这个说法是合理的.为什么呢?因为慢性HBV患者中本身就缺少最有效的TH1方式免疫反应,而E抗原的存在,似乎一概不接受其他所有的"同归于尽"式的免疫攻击方式,所以多数HBV感染细胞就得到了保护,使得感染得以持续.

作者: lifevendor 时间: 2011-6-5 07:15

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'可惜的是,我们都发现,干扰素对大三阳的效果要优于小三.此外,干扰素治疗大三阳过程中,E抗原消失后,S抗原的下降速度也会立即变得十分缓慢.‘我昨天和一个朋友聊天，他得到了金牌，活生生的例子，但是是72针派之后，他说他得到金牌并不是初衷，他想降低E抗原，但是E抗原迟迟不下降，一直打到E抗原和S抗原都转了阴。而且两个是一起下降的。目前转氨酶还在50左右。

作者: lifevendor 时间: 2011-6-5 07:54

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the HBe-expressing virus results in persistent infection。

HBe protein may somehow suppress the immune elimination of HBV-producing hepatocytes. Indeed, HBeAg was found to induce immunotolerance against HBV-infected cells. Depleting infl ammatory HBeAg- and HBcAg-specifi c Th1 cells that are necessary for viral clearance,130 HBeAg is thought to support viral persistence."

从现在看到实例来看，这个叙述恐怕不够准确或明晰。我试着解释一下:

清除病毒的免疫反应可以有多种模式，E抗原的存在,使得免疫对病毒的清除采取"驱赶"的方式成为可能,即以不损害肝细胞的方式(这是一种最高效的方式).所以我们看到"High levels of secreted HBe protein are found in low symptomatic"等现象.

所以"HBeAg was found to induce immunotolerance against HBV-infected cells"的结论是不成立的.以急性感染为例,急性感染时的E抗原也不会少,怎么看不见"免疫耐受"?可能有人会说:如果没有E抗原的存在,免疫清除会更高效.可惜的是,干扰素治疗过程的普遍现象不支持这一推测.这里可能指HBeAg导致，但这个过程可能需要一段时间？

大多数干扰素治疗期间S抗原和E抗原下降速度比较快.那么请问:E抗原的"耐受力量"哪里去了?这时也许又有人会说:如果没有E抗原的存在,免疫清除会更高效.可惜的是,我们都发现,干扰素对大三阳的效果要优于小三.此外,干扰素治疗大三阳过程中,E抗原消失后,S抗原的下降速度也会立即变得十分缓慢.E抗原开始下降好像比较快，但到接近尾声的时候变慢很多比如说在200（荧光定量）附近的时候？

总结一下,唯一合理的解释就是:E抗原的存在,使得免疫对病毒的清除采取"驱赶"的方式成为可能,即以不损害肝细胞的方式清除病毒.

急性感染HBV的清除过程中,大多数人身体毫无感觉,检测时却发现ALT1000以上.可见清除HBV的方式应该主要是"驱逐"式的.干扰素治疗过程也是类似.

再回到顶端的说法"the HBe-expressing virus results in persistent infection",这个说法是合理的.为什么呢?因为慢性HBV患者中本身就缺少最有效的TH1方式免疫反应,而E抗原的存在,似乎一概不接受其他所有的"同归于尽"式的免疫攻击方式,所以多数HBV感染细胞就得到了保护,使得感染得以持续.

作者: lifevendor 时间: 2011-6-7 14:50

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今天对这个问题咨询了一下人民医院的魏来医生。他说只能说：肝硬化患者多小三，是因为长期的肝细胞损伤导致的。

作者: deng245 时间: 2011-6-8 08:41

temp 发表于 2011-6-3 15:43
我也试图用核心抗体和/或PRE-S抗原来第一时间发现肝内病毒感染的新增（此时血清HBVDNA根本测不出来），但 ...

你客气了

本人干扰期间DNA转阴过程中、核心抗体急剧上升、另外看到许多病友有类似的情况、所以感觉似乎也有规律可循

作者: lifevendor 时间: 2011-6-8 08:45

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看来病毒转阴（血液HBV-DNA）过程中，体内的免疫系统肯定开始响应了，只是可能响应的时间比较短暂，没有后续性。

作者: deng245 时间: 2011-6-8 08:49

本人感觉：似乎免疫系统响应的时候、许多病友的核心抗体都有升高的一个过程，随着新一轮免疫平衡的建立、核心抗体趋于下降直至平稳。

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