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标题: 原发性肝癌非手术治疗的现状和进展 [打印本页]

作者: mxf1003 时间: 2011-4-29 22:48 标题: 原发性肝癌非手术治疗的现状和进展

本帖最后由风雨不动于 2012-4-14 08:58 编辑

                  作者：杨永平（北京解放军第三0二医院）
                                 发表时间：2009-09-18 之前

肝细胞癌（简称肝癌）是世界上第五大常见肿瘤，在癌症相关死亡原因中排名第三。每年死于肝癌的患者人数超过50万例[1]。我国每年发生肝癌人数达60余万。在过去的20多年中，肝癌的诊断和治疗有了显著提高，但仍具有早期诊断难、发展快、恶性程度高、预后差的临床特点。手术切除一直被认为是可能治愈肝癌的唯一方法，但70%～80%的患者确诊肝癌时已为中晚期，无手术切除时机。对不能手术切除的肝癌患者，近年发展的非手术治疗技术可延缓甚至控制肿瘤生长，延长生存期，提高生活质量。本文对肝癌非手术治疗现状及进展作一简述。
1　肝癌非手术治疗现状
1.1　巴塞罗那肝癌分期系统（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）　肝癌确诊后首先要正确评价肝癌分期及肝脏储备功能，以便正确选择有效的治疗方法（外科手术切除、肝移植及非手术治疗）。若无手术时机，应在有效的非手术治疗方法中选择患者能从中获益的方法。目前，肝癌分期未统一，多种分期系统如Child分期、Okuda分期、CLIP分期和中国抗癌协会制订的肝癌分期等共存，但将肿瘤分期、治疗方案和预期生存相结合的唯一分期系统是BCLC分期[2]，该分期反映了肿瘤负荷、肝功能和体力状态，在欧美广为接受，分为极早期、早期、中期、进展期（晚期）和终末期(见图1)。
1.2　极早期和早期肝癌的非手术治疗　极早期肝癌指单发、直径＜ 2 cm的肿瘤，Child-Pugh A级，行为状态指数（performance status test，PST）0分。早期肝癌指肝功能Child-Pugh A或B级，PST 0分，肿瘤直径＜ 5 cm的单发肿瘤，或者数量不超过3个、单个肿瘤直径＜ 3 cm的多发肿瘤。该两期患者若不能手术或移植，则首选经皮消融术，经皮消融术是较小肿瘤唯一可治愈选择，属非手术治疗中一线根治性治疗。因成功消融肿瘤的复发率、生存率与手术切除相同，故产生了优选消融术还是手术切除的争论。被广为接受的消融术为经皮无水酒精注射（percutaneous ethanol injection，PEI）和射频消融术（radiofrequency ablation，RFA）。目前，氩氦冷冻消融、热盐水注射、醋酸注射、微波治疗、超声聚焦热消融和激光治疗已逐渐兴起。?
1.2.1　PEI　是用细针在超声引导下经皮直接将无水酒精注射至病灶，诱导蛋白质变性和小血管栓塞。该方法耐受性好、价格便宜、副作用少。在70%～80%单个 ≤ 3 cm的肿瘤中，无水酒精注射可造成病灶完全坏死。在Child-Pugh A级患者中5年生存率为50%。肿瘤直径在3～5 cm的患者治疗反应差：只有＜ 50%的病例其病灶完全坏死。肿瘤内间隔阻止酒精扩散是治疗失败的主要原因。不足之处需要重复注射以达到肿瘤完全坏死，对于直径＞ 3 cm的肿瘤，很少获得成功。治疗中掌握三个“3”原则：肿瘤直径 ≤ 3 cm、肿瘤数目少于3个、每个病灶无水酒精注射量不超过3 ml。
1.2.2　RFA　是一种有效的非手术治疗技术，近年被广泛应用。在460～500 kHz射频时通过交互电流产生热能毁损组织。可经皮、腹腔镜或手术进行。RFA优点：治疗彻底，治疗范围大。直径＜ 2 cm的肿瘤，有效性与PEI相同；在直径＞ 3 cm的肿瘤中可以获得很好的反应率，一次射频消融可使80%～90%的直径3～5 cm的肿瘤坏死。文献报道并发症发生率为8.9%，术中死亡率为0.5%[3]。胃肠道、大胆管附近的肿瘤是B超引导下射频消融的禁忌证。精确定位技术如CT定位可进行，但因有所顾忌，彻底消融概率不高。
1.2.3　经皮氩氦冷冻消融术　是一种新型有效的肝癌非手术治疗技术，使细胞外温度迅速降到-140℃以下，从细胞内吸出水分，使细胞脱水引起细胞损伤和结构破坏。B超引导既可指示穿刺又可监视损伤范围。对＜ 5 cm的肿瘤最有效，几项研究冷冻消融治疗可有效杀伤不可切除的肝癌，甚至直径＞ 5 cm的肿瘤。一组资料报道对肝癌直径＜ 5 cm的治疗，5年生存率为53.1%，与肝癌手术切除相仿；对肿瘤直径＞ 5 cm的治疗，5年生存率为37.9%。并发症发生率约8%～10%，严重并发症肝破裂出血发生率为0.5%～1%。
1.2.4　经皮微波凝固治疗(Microwave Coagularion Therapy，MCT)　是一种高温杀伤性疗法，通过一根电极发出频率为2 450 ± 50 MHZ的微波加热，作用于组织中含有水的组分，产生热使组织凝固坏死。途径：可经皮穿刺、腹腔镜、开腹进行。经皮穿刺优点：可重复、对高危病人有实用性。局限性：①适用于直径＜ 2～3 cm的肿瘤，肝硬化程度重不能耐受手术的患者；②直径＞ 3 cm以上的肿瘤有坏死不完全的缺点，71%的患者可复发；③热凝固时产生气胀，患者疼痛明显；④并发症：气胸、肝脓肿、胆汁瘤、门静脉栓塞、包膜下出血、腹腔内出血。
1.3　中期肝癌的非手术治疗　中期肝癌指Child-Pugh分级为A或B、PST 0，肿瘤较大或者多发但没有肿瘤相关症状、无大血管侵润或肝外转移。随机对照研究只有经动脉栓塞(transcatheter arterial embolization，TAE)或化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）被证明可提高患者生存率，是治疗中期肝癌的主流技术，是目前唯一提高患者生存率的非治愈性治疗方法。
   TAE或TACE：选择性化疗栓塞既可借局部高浓度化疗药杀伤肿瘤，又可通过栓塞肿瘤供养血管，阻断肿瘤血供，使肝癌组织因缺血、缺氧坏死。其它潜在优势：TACE可降低转移机会，减少肿瘤分泌相关激素等。一项前瞻性对照研究，TACE治疗不能手术的8 510例肝癌患者中位生存期为34个月，1、2、3、5年生存率分别为82%、47%、26%和16%[4]。其疗效与肝脏储备功能、肿瘤是否侵犯血管有关。因肿瘤供血动脉的多样性和复杂性，尤其对缺血性肿瘤或经过多次TACE治疗后肿瘤血管闭塞，广泛侧枝血管供血等原因使TACE治疗后癌细胞不能被全部灭活。其次，重复TACE治疗加重肝损害，加速肝硬化进展。肿瘤标记物和影像学研究：TACE使肿瘤面积的30%～50%坏死，但仅2%的肿瘤彻底坏死[5]。因此，2005年美国肝癌诊治规范将TACE列为不能手术切除肝癌非根治治疗中的一线治疗[6]。副作用发生率约10%，包括肝脏并发症如急性肝功能衰竭、肝坏死、肝脓肿；肝脏血管并发症如肝动脉内膜损伤剥离、肝动脉狭窄/闭塞等；胆系并发症如胆囊炎/胆囊坏死和胆管坏死/肝内胆汁瘤等。以下情况的患者不做TACE治疗：①失代偿性肝硬变、Child-Pugh C级、肝外转移和（或）伴有癌症相关症状、凝血功能差（血小板计数＜ 5万或凝血酶原活动度低于50%）及肾功损伤；②门脉主干阻塞无充足侧枝循环；肿瘤体积大于肝脏体积的70%；肿瘤广泛转移；恶液质。今后需要解决的问题：①栓塞的精确性；②哪种栓塞剂和化疗药物最好，如何使肿瘤内药物浓度增高；③重复治疗方案哪一种好，即固定时间间隔或根据病程；④在TACE和TAE中是否有协同或叠加作用或TACE是否优于TAE，目前，尚无证据证明TAE可替代TACE。
1.4　进展期（晚期）肝癌的非手术治疗　进展期肝癌指有轻度肿瘤相关症状（PST ＜ 2分）、Child-Pugh分级为A或B、和（或）血管浸润或肝外转移的患者。该期治疗策略是进入新药治疗性临床试验。目前，极具治疗价值的分子靶向药物的临床研究正在进行中。随着现代放疗技术的发展，放疗在晚期肝癌中的治疗作用又被重新认识。
1.4.1　分子靶向药物治疗　索拉非尼是第一个上市、唯一由美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）、欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMEA）和国家食品药品监督管理局（State Food and Drug Administration，SFDA）批准用于肝癌的多靶点、多激酶抑制剂，也是第一个被证明可延长晚期肝癌患者生存时间的全身治疗方法。索拉非尼研究结果显示，可延长中位生存期时间(10.7个月)和疾病进展时间（5.5个月），提高疾病稳定率43%，耐受性比常规化疗好。常见不良反应有腹泻（11%）、手足皮肤反应（8%）、疲乏（10%）及出血（6%）[7]。目前，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）推荐索拉非尼作为晚期肝癌的一线治疗药物。其机制：一方面通过靶向作用于RAF/MEK/ERK信号传导通路中的RAF激酶阻断肿瘤细胞增殖；另一方面靶向作用于血管内皮生长因子受体-2/-3（vascular endothelial growth factor receptor-2/-3，VEGFR-2/-3）和血小板衍生生长因子受体β酪氨酸激酶而发挥抗血管生成效应。
1.4.2　放疗　肝癌为放射敏感性肿瘤，其放射敏感性相当于低分化鳞癌，但因肝实质对放射线耐受性差，常规肿瘤治疗剂量的外照射易导致放射性肝炎、肝小静脉闭塞、肝功能不全等并发症，限制了其临床应用。近年随着现代放疗技术的发展，通过CT定位或CT/MRI图像融合以及PET/CT定位，可准确确定肿瘤以及肿瘤与肝脏的位置关系和容积比例；加速器上实施精确放疗（三维适形放疗、调强放疗）技术使放射高剂量区的立体分布和肿瘤的立体形态基本一致，最大限度地降低靶区周围正常组织的受照剂量，这种独特的剂量学优势是常规放疗无法比拟的，目前，现代放疗作为一种强有力的治疗手段用于不能手术肝癌患者的治疗，尤其是腹腔淋巴结转移、肾上腺转移、骨转移及门静脉癌栓的治疗，可以明显缓解症状，延长中位生存期[8]。近年开展的经肝动脉放疗栓塞的内照射技术（Selective internal radiation therapy，SIRT）可经肝动脉选择性将90Y玻璃或树脂微球、188Re或 131I标记的Lipiodol输送到肿瘤部位，其优势在于肿瘤内点状分布数百万个放射源，进一步提高有效率，同时降低了对周围肝组织的放射性损伤。临床研究显示患者耐受性好，肿瘤可有效控制，其有效率及生存率可与TACE相比拟[9,10]。现代放疗应用于肝癌治疗的局限性为瘤体大或弥漫性病变时适形度差，剂量不均匀，正常肝难以耐受治疗所需的高剂量，病灶靠近敏感器官也为剂量限制因素。Child-Pugh C级为放疗禁忌证。SIRT并发症：胆囊炎、胃溃疡、胃十二指肠球炎、胰腺炎、放射性肺炎及肝炎等，可通过准确的介入技术避免。禁忌证：肝肺分流等。
1.4.3　全身化疗　肝癌细胞通常具有抗药性，肝硬化患者对细胞毒性药物通常耐受性很低，尽管近年随着新药的开发，不同药物的全身化疗方案对肝癌有一定疗效，但是毒性反应严重，并不能提高生存率。因此，对有肝硬化进展期原发性肝癌者不宜采用全身化疗[6]。
1.5　终末期肝癌的非手术治疗　终末期肝癌指肿瘤广泛侵袭、全身状况差（PST ≥ 3分）和（或）肝功能差（Child-Pugh C级），预期生存＜ 3月的患者。治疗上以对症支持治疗为主。
2　原发性肝癌非手术治疗进展
近年肝癌的基因治疗和免疫治疗在实验研究中取得了显著进展，有些已进入临床试验阶段，新型分子靶向药物治疗展现出良好的应用前景。
2.1　肝癌基因治疗　指将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定载体系统导入肝癌靶细胞，诱导癌细胞凋亡、死亡或刺激抗肿瘤免疫或改变肿瘤生存环境发挥抗肿瘤作用。目前，肝癌基因治疗尚处于实验研究和临床研究阶段，取得了一些有意义的结果，但仍存在许多问题，如目前肝癌基因治疗载体多为腺病毒载体，虽能很好转导，但仅能短暂表达，重复内注射可产生中和抗体影响临床疗效。随着基因载体的不断改进和新功能基因的不断发现，以及肝癌信号途径认识的深入，肝癌基因治疗特别是针对肝癌生长调控的分子靶向基因治疗会成为临床上可行的医疗方案。
2.1.1　抑癌基因（P53基因）　体外实验可抑制肝癌细胞生长，并增强化疗药物敏感性。但临床研究效果欠佳，与低转染效率有关。目前，有将P53基因与单纯疱疹病毒的一种蛋白VP22融合，可提高在肿瘤细胞间的穿透性[11]。
2.1.2　自杀基因治疗　将“自杀基因”导入肿瘤细胞，从而将无毒性前体药物在肿瘤细胞内代谢为毒性产物而杀伤肿瘤细胞。临床研究显示：将“自杀基因”单纯疱疹胸腺嘧啶激酶（herpes simplex virus-thymidine kinase，HSV-TK）转染肝癌患者，PET示自杀基因在肿瘤组织聚集，而不见于周围肝硬化组织。肿瘤组织大部分坏死，而未见明显副作用[12]。显示有良好的应用前景。
2.1.3　抗血管生成基因治疗　肝癌血供丰富，肿瘤细胞不断分泌血管生成因子，促进肿瘤血管生成。基于此的抗血管生成基因治疗理论上有广阔的前景，目前转染VEGFR基因治疗在动物实验中取得一定效果[13]。
2.1.4　细胞因子基因治疗　一些细胞因子全身应用具有抗肿瘤效应，但副作用多，因此，限制了临床应用。而细胞因子基因治疗既可提高肿瘤局部细胞因子浓度，又可减少全身副作用。目前，免疫刺激细胞因子、共刺激因子基因治疗（IL-2、、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、IL-23、IFN-γ、TNF-α、CD40-L、B7-1）正处于实验阶段，其中IL-12研究较多，可增强TH1细胞反应，活化细胞毒T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）及NK细胞，动物实验有抗肝癌效应，临床研究效果不满意[14]。
2.1.5　免疫基因治疗　树突状细胞（Dendritic Cells，DC）是体内最强专职抗原提呈细胞，是目前抗肿瘤免疫治疗中的“热点”。基因转染DC包括肿瘤抗原编码基因、肿瘤细胞mRNA刺激和共刺激分子、细胞因子修饰等。以DC为基础的免疫基因治疗在动物实验中取得一定效果，临床试验正在进行中，初步结果显示消除肿瘤效果不佳，难控制肿瘤生长，但术后防止复发或消除微小病灶有临床意义 [15]。目前，肿瘤自身抗原修饰的DC及改变注射途径（不直接注射到肿瘤组织，而是区域淋巴结）的临床试验正在进行中。
2.2　肝癌免疫治疗　目前多以非特异性主动免疫治疗和被动过继免疫治疗为主，而特异性主动免疫治疗（各种形式的肿瘤疫苗）正在临床试验中。①非特异性主动免疫治疗包括细胞因子、微生物及其产物如卡介苗、高聚金葡素、胸腺肽及中药等。IL-2是目前肝癌免疫治疗领域的一种主要细胞因子，本身无直接杀灭肿瘤细胞的作用，通过刺激、活化CTL、NK细胞、巨噬细胞和淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer cell，LAK cell）等间接发挥抗肿瘤作用。多与化疗药物联合应用，经肝动脉局部灌注可取得较好疗效；②过继免疫治疗指向肝癌患者转输具有抗瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫效应。适宜手术、放疗和化疗后的辅助疗法，以改善疗效和患者生存期。如LAK细胞、肿瘤浸润的淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）、CTL、细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer cell，CIK cell）；③特异性主动免疫包括DC疫苗、肝癌肿瘤疫苗、肝癌基因工程疫苗等。其中DC疫苗是目前研究非常活跃的细胞疫苗。细胞因子或肿瘤疫苗主要是通过激活局部DC而间接激活CTL。因此，直接采用DC瘤苗更受关注。体外使DC分化成熟，接触肿瘤抗原（如灭活的肿瘤细胞、肿瘤细胞裂解物、肿瘤RNA和DNA等）而致敏，再将荷载肿瘤抗原的DC细胞回输体内，可有效诱导机体抗肿瘤免疫应答。细胞试验DC疫苗可延缓肝癌病灶生长[16]。临床研究正在进行中。
2.3　肝癌的分子靶向治疗　是针对肝癌发生、发展过程中的关键大分子，包括参与肿瘤发生发展过程中细胞信号传导和其他生物学途径的重要靶点（参与肿瘤细胞分化、周期调控、凋亡、浸润和转移等过程中，从DNA至蛋白、酶水平的任何亚细胞分子），经特异性阻断肿瘤细胞信号转导，控制其基因表达和改变生物学行为，或通过强力阻止肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长和增殖，发挥抗肿瘤作用。目前，肝癌分子靶向治疗发展方向主要有：针对Raf/MAPK/ERK传导通路的靶向治疗、针对血管生成的靶向治疗、针对EGRF传导通路的靶向治疗及其他信息传导路的靶向治疗（NF-κB路径、c-Kit路径、Aurora酪氨酸激酶信息传导通路）。尽管很多分子靶向药物在其他肿瘤已临床应用，但肝癌治疗上尚处临床研究阶段，仅有多激酶抑制剂索拉非尼被批准用于肝细胞癌的分子靶向治疗，可延长晚期肝癌患者生存时间。分子靶向治疗具有特异性强、疗效显著、基本不损伤正常组织的优点。肝癌晚期的治疗已取得了突破性进展，分子靶向治疗肝癌的时代刚刚开始，许多空白等待开拓或填补。即便是索拉非尼，其客观疗效仍然比较低。

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作者: liver_GZ 时间: 2011-4-29 23:23

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