[摘要』目的
8512.6 '2 文献标识码A 文章编号1000484X( 2006)08 -0768-04
:通过测定慢性乙型肝炎患者外周血淋巴细胞CD8' CD38'的表达及门冬氨酸氨基转移酶(AST )、总胆
红素(TBIL)、凝血酶原时间(PT),旨在为治疗慢性乙型肝炎提供有用的参考指标。方法:流式细胞术检测38例慢性乙型肝
炎、14例肝硬化患者外周血淋巴细胞CD8'C D38’细胞的百分率;同时测定AST,TB IL和PT.结果1)慢性乙型肝炎组
CD8'C D38',C D38+细胞均明显高于正常组(P<0.01尹<0.01),肝硬化组CD8'CD38',CD38'细胞均明显高于正常组(P<
0.05,P<0.05)。肝硬化组CD8'CD38',CD8'细胞均明显低于慢性乙型肝炎组(P<0.05,P<0.05)0 (2)慢性乙型肝炎轻、
中、重各组之间比较,中度组CD8'CD38’高于轻度组(P<0.05),重度组CD8'C D38',C D8',C D38+均高于轻度组(P<0.05,
P<0.05,P<0.05);重度组CD38'高于中度组(P<0.05);肝硬化组CD8' CD38'均明显低于轻、中、重各组(P<0.05, P<
0.01, P<0.01),肝硬化组CD8'低于重度组(P<0.01), (3)慢性乙型肝炎患者AST,TBIL,PT不正常组CD8'CD38'均高于
AST,TBIL,PT正常组。结论:慢性乙型肝炎患者CD8'CD 38’细胞明显升高,表明慢性乙型肝炎患者细胞免疫处于异常激活
状态,并与肝功能损伤有一定的相关性。慢性乙型肝炎患者外周血淋巴细胞CD8' CD38+的测定,对病情分析和诊断有一定
的临床参考价值。
〔关键词〕慢性乙型肝炎;CD8'CD38';肝硬化
The detection of CD8+CD38+expression of peripheral blood lymphocyte in patients
with chronic hepatitis B
QIUL ian-Na,ZHUY ong-Ze,Z HOUY ong-Lie,L UOS i-Yuan,LIH ong-Bo.C entralL aboratoryM edical,Zh ejiang
ProvincialP eople'sH ospital,Ha ngzhou3 10014,Ch ina
[A bst rac t) O场ecitve,Tos upplya er feerncem easuer,CD 8’CD38’experssin,AS T,TB IL,PT w eer examinedin p atientsw ith
chronich epaittisB .M ethods;CD 8'C D38'e xperssiono fp eripheralb loodl ymphocytein 3 8p atientsw ithc hromich epatitisB a nd1 4
patients with liver cirrhosis were detected with flow cytometry. AST,TBIL,PT were also measured at the same time with instruments.
Results;(1 )CD 8'C D38'e xpressionin p aitentsw ithc horonich epaititsB a ndil verci rrcosisel evateds ignificantlyc omparedw ithth ose
in normal controls. But CD8 ` CD38' expression in patients with liver cirrhosis was lower significantly than those with chronic hepatitis
B.(2 )CD 8'C D38'e xperssioni nm oderatec hronich epaititsB w eer higherth ant hosein m ildc hronich epatiitsB .C D8'C D38+,
CD8’,CD38’expression in severe chronic hepatitis B were higher than those in mild chronic hepatitis B. CD38‘expression in severe
chronich epaititsB w ash igherth anth osein m oderatec hronich epaititsB .C D8'C D38',C D 8+,CD38+expressionin il verci rrhosis
waslo werth anth osein m ild,mo derate,se veerc hronich epaititsB .C D8'e xperssioni nil verc irrhosisw aslo werth anth osein s eveer
chronich epaititsB .(3 )C D8'C D38'e xperssionin p aitentsu nderA ST,TBIL,PTa bnormalco ndiitonw eerh igherth anth osein p aitents
underA ST,TBILP T,nor malco ndiiton.Co nclusion;Th ein cerasingof C D8+CD38'ex pressionof pe ripheralbl oodly mphocytein p aitentsw
ithc hronich epsititsB ,re flectth ef actth atc eli mmunolgyw asa bnormalya citvated.Th eer wasa er markablec orrelaitono n
CD8'CD 38'a ndA ST,TBIL,PT.T ote stex perssiono fC D8'C D38'o fp eirpheralbl oodly mphocytein c hronich epaittisB h asv ery
important clinical reference value on patient's condition development and diagnosis.
[K ey wo rds] Chronich epaititsB ;C D8'CD 38';L iverci rhosis
乙型 肝 炎 病毒(HBV)是非细胞毒性病毒,其所
致的肝细胞的损坏主要是机体对HBV特异性抗原
的免疫反应引起的[r1。国内外研究表明,CD38在
①温州医学院,温州325000
②台州医学院,临海318000
③杭州市第六人民医院,杭州310014
作者简介:邱莲女(1972年一).女,硕士,主要从事临床免疫学研究。
CD8淋巴细胞上的表达代表了机体的免疫细胞的激
活状态,可作为HIV感染者/艾滋病(AIDS)疾病进
展和治疗效果的指标[121。而国内外关于HBV感染
者外周血淋巴细胞CD8' CD38'细胞的表达又少有
这方面的报道,为此,本实验观察了慢性乙型肝炎患
者外周血淋巴细胞CD8' CD38十表达的变化,并初
步讨论了这些变化的临床意义。
1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 研究对象经临床确诊的慢性乙型肝炎患
者52例,男30例,女22例,年龄在30-60岁之间,
均为未接受过抗病毒治疗,于2004年11一12月份
首次就诊于杭州市传染病医院(市第六医院),排除
其他肝炎和影响机体免疫状态的疾病,全部符合
1995年“第5次中华全国传染病和寄生虫病学术会
议”(北京)修订的诊断标准。参考2001年“中西医
结合肝病杂志”修订的分类标准将这些慢性不同类
型乙肝病例分为以下几组:慢性乙型肝炎轻度组13
例,中度组17例,重度组8例,乙肝后肝硬化组14
例。设正常对照组10例,均为11月份来我院接受
健康体检者,所有体检指标(包括肝功能)均正常。
“乙肝两对半”全阴的成年人。
1.1.2 试剂与仪器鼠抗人CD8-PE藻红蛋白),
CD38-FITC荧光单克隆抗体,阴性对照鼠抗人IgGIPE,
IgGI-F ITC荧光单克隆抗体。该试剂购自法国
Immunotech公司。流式细胞仪EPICS-XL型及QPREP
为美国Coulter公司。
1.2 方法
1.2.1 标本采集患者和正常对照组成员均于清
晨空腹状态下抽取外周静脉血,EDTA-K2抗凝,慢
性乙型肝炎患者于人院后3天内采血,均未使用过
对免疫系统有影响的药物。
1.2. 2 FCM检测方法用流式细胞仪对所有标本
分析,并作阴性对照管。测定管加10闪CD8-PE及
10闪CD38-FITC标记的鼠抗人单克隆抗体,并加
10川IgG1-PE及10闪IgGl-FITC做同型对照;加
100闪EDTA-K2抗凝血混匀,室温避光放置15分
钟,Q-Prep溶血固定处理,然后流式细胞仪检测。
测定前用Flow-Check液进行光路流路标定,将CV
值调整在2%以内,细胞根据前向散射光、侧向散射
光的不同分为淋巴、单核、中性粒细胞三群,以淋巴
细胞设门调阴性对照管,调整非特异性结合细胞在
1%左右。每测定管收集10000个以上细胞记录
CD8+CD38+,CD8+,CD38+的表达,结果以百分率
(%)表示。
1.2.3 统计处理采用SPSS统计软件,检测结果
以xt:表示,先作方差齐性检验,用独立样本t检
验,P值表示各组间的相关性。
2 结果
2.1 慢性乙型肝炎患者淋巴细胞CD8十CD38+的
表达见表1。结果显示,慢性乙型肝炎患者CD8+
CD38十、CD38+明显高于正常组(P<0.01, P<
0.01),肝硬化患者淋巴细胞CD8 + CD38十、CD38 +
细胞明显高于正常组(P< 0.05 ,P< 0.05 )。肝硬化
组CD8+CD38+,CD8+细胞明显低于慢性乙型肝炎
组(P< 0.05 ,P<0.05)。
2.2 慢性乙型肝炎患者不同组之间CD8+CD38+
的比较见表2。结果显示,慢性乙型肝炎患者轻、
中、重不同病情之间比较,中度组CD8+ CD 38+高于
轻度组(P< 0 .05 ),重度组CD8+ C D38+ , C D8+ ,
CD38+均高于轻度组(P <0.05,P <0.05,P <
0.05);重度组CD38+高子中度组(P<0.05);肝硬
化组CD8 + CD38+均明显低于轻、中、重各组(P<
0.01,P<0.01,P<0.05),肝硬化组CD8+,CD38+
低于重度组(P<0.01)。
2.3 慢性乙型肝炎患者AST指标与CD8 + CD38 +
的关系52例慢性乙型肝炎患者按AST结果分组,
将AST < 50 U/L为AST正常组,AST > 50 U/L为
AST不正常组,见表3。结果表明,AST不正常组
CD8十CD38+明显高于AST正常组(P<0.05)。
2.4 .慢性乙型肝炎患者TBIL指标与CD8' CD38十
的关系52例慢性乙型肝炎患者按TBIL结果分
组,将TBIL < 25 pmol/L为TBIL正常组,TBIL > 25
wmoVL为TBIL不正常组,见表4。结果表明,TBIL
不正常组CD8 + CD38' ,CD8十明显高于TBIL正常组
(P< 0.05 ,P< 0.05 )。
2.5 慢性乙型肝炎患者PT指标与CD8 + CD38+的
关系52例慢性乙型肝炎患者按PT结果分组,将
PT<12 s为PT正常组,PT>12s为PT不正常组,
见表5。结果表明,PT不正常组CD8 + CD38+明显
高于PT正常组(P<0.01)。
表1
Tab. 1
慢性乙型肝炎患者外周血淋巴细胞CM + CD38 +的
表达比较(%,xts)
CD8+CD38 + expression of peripheral blood lymphocytes
in CHB patients and liver cirrhosis【%,
X S)
Groups
Control
n CD8+CD38+ CD8+ CD38+
19 4. 48 t 2.53 25.12 t 8.50 32.49 17.71
Chronic B
hepatitis
U ver
cirrhosis
38 9.96 t 4.32 2) 27.96 t 6 .83 41.54 t 1 2.6 12)
14 6.92t 1 .79')3) 21.241 6.733) 38.84 t 9.79')
Note;Co mpaerw ithn ormalco ntorl,I) P<0.05,2)P <0.01;Compaer
wit hc hor nich epatitisB ,3)P <0.05.
慢性乙型肝炎患者不同组外周血淋巴细胞CD8'
CD38'组的比较《%,x ts)
CD 8'C D38'e xpressiono fp eripheralb loodl ymph
ocytesi nd iffeernts tageso fC HB paitents【%,
l0 2
7 ,曰
7 2 胜
xts)
CD8* C D38" C D8+ CD38'
Mi ld 1 3
Moderate 17
8. 07 t 1. 89 23. 97 t 6. 10 38. 01 t 10. 94
10.50 t 5.22 r)
11.92 t 4.32 ')
27. 23 t 6.88 39. 22 t 12.84
Severe 8 31.36t5.61') 52.2119.601)3)
U ve r
14 丘 见 1 1.7 9" " -" 21 .2 4 t 6 .730' 38.8419.790)
cir rhosis
Note;Co mparew ithm ildc hronich epatitis,1) P<0.05,2)P <0.01;
Com p are w ithm oderatec hornich epatitis,3 )P<0.05,4)P <
0.0 1 ;Co mparew iths eveer chornich epatitis,5)P < 0.05 ,6)P <
0.01.
表3
1'ab. 3
慢性乙型肝炎患者AST正常组与不正常组之间
CM ' CD38 `比较(%,xts)
Co mparisono fC D8'C D38'in p aitentsw i山chr-o
nic
种al
hepatitis B under AST normal and AST abnorcon
山tion(%,xts)
CD8.CD38+ CD8+ CD38+
AST normal
人ST abnormal
7. 6 1t 1 .9 8 27.4 8t 7 .3 9 42.1 2 t2 3.7 5
10.10:t4.791) 26.10t 7 .53 43.46 t 1 1.33
l8 34
Note:I) P < 0 .05 .
表4 慢性乙型肝炎患者TBIL正常组与不正常组之间
CD 8' CD 3 8' 比较(%,xts)
Tab.4 Comparisono fC D8` C D38'in p atientsw ithc hronic
h ep ati tis B un derT BIL normala ndT BII.曲·
nor m al c o nd itio n %,x1 s)
n CD8+CD38+ CD8+ CD38+
8. 151 1.94 26.4 4 t4 .87 41.5 6t 8 .21
10.2915.49') 22.1916.271t) 42.8919.31
32 20
TB IL normal
TBIL abnormal
Note;1)P<0.05.
表5
飞恤h 5
慢性乙型肝炎患者PT正常组与不正常组之间CD8今
M38' 比较(%,xts)
Co mparisono fC D8'C D38'恤patientsw i山chronic
hepatitis B under PT
condition%,x 1S)
normal and PT abnormal
n CD8' CD38+ CD8+ CD38
盯 nor目
P】,曲nor目
7. 21* 2.06
10. 15 14.29t)
26.95 15.18 40.94 15.26
25. 53 s 5. 32 45. 04 t 9. 69
0沙内﹂
,二几﹂
Note:I) P < 0 .0 1.
3 讨论
人 的 CD 38分子是分子量为4500()的单链跨膜
糖蛋白,胞外决定簇为功能酶,是一种多功能酶,在
细胞的信号转导中起作用,其细胞外功能区上点突
变可抑制信号传导。CD38分布较独特,主要由一些
幼稚细胞和早期的造血细胞表达;在细胞成熟过程
中消失。当成熟细胞活化后又重新出现[3,41。在成
人,CD38蛋白主要表达于大多数NK细胞、T细胞、
B细胞和单核/吞噬细胞。CD38的表达受到生理和
药物等的调节,如细胞因子、凝集素等,主要作为上
调作用,还未发现有下调的因素。本实验结果也表
明,慢性乙型肝炎患者,肝硬化组淋巴细胞CD38细
胞明显高于正常组。
CD 38 分 子通过对激活信号的转导,促进T细
胞的激活,因而CD8十CD38十可作为细胞活化标
志[5l。本实验结果显示,慢性乙型肝炎,肝硬化组
CD8 `CD38+组明显高于正常组,说明CD8' CD38'
T淋巴细胞检测能良好反应慢性乙型肝炎患者的免
疫细胞异常激活状态。这可能由于病毒复制与细胞
激活相互促进,HBV感染过程中,病毒持续高水平
复制不断产生抗原,刺激CD8细胞,使之处于高水
平激活状态。
HB V感 染 后,一部分患者病毒在体内长期存
在。虽然HBV是一种非细胞毒性病毒,但由于
HBV在复制过程中,其病毒抗原往往表达于肝细胞
膜上或细胞浆内,当机体免疫细胞作用于这些抗原
时引起肝细胞的损坏[(2l。在乙型肝炎病毒的清除
和发病机制中,细胞免疫起重要作用,包括CD8+细
胞毒性淋巴细胞和CD4+辅助诱导细胞,非特异性
单核一巨噬细胞和NK细胞。其中CD8+细胞毒性淋
巴细胞被认为是免疫应答的主要效应细胞,在病毒
感染尤其是持续性病毒感染的清除中起了重要作
用。有文献【6]报道,HBV慢性感染者CTL反应很
弱,当慢性感染病情加重,甚至发展为慢性重症时,
CTL又明显增强。本实验结果表明,慢性乙型肝炎
重度组CD8+高于轻度组,肝硬化组CD8+低于轻度
组,而且慢性乙型肝炎组、肝硬化组CD8+细胞与正
常组免疫明显变化,但肝硬化组CD8+细胞明显低
于慢性乙型肝炎组,表明机体感染HBV后的细胞免
疫反应与病情密切相关,基本与文献报道一致。乙
肝病毒在肝细胞内繁殖和复制造成肝细胞损伤坏
死,致使肝细胞不断再生、修复、纤维化,进而发展成
肝硬化,因此可以说,乙肝患者不同程度的免疫耐受
(下 转 第 77 4 页 )
·774·
CD 4+ CD 25+ T 细胞具有逃避自身免疫的免疫
调节功能,可以调节CD4+和CD8+效应性T细胞的
活化,在免疫介导的糖尿病患者此类细胞是升高还
是降低各家报导不一。Camara等[’]报道在免疫介
导的糖尿病患者此类细胞降低。而Milicevi。等[(21
研究了43例早期TIDM 患者T细胞亚群的变化发
现CD4+ C D25+ T 细胞在TIDM 患者中较健康对照
组升高(7.0土5.4对2.0土2.0尹<0.05)。本研究
中我们发现LADA患者CD25+T细胞、CD4’CD25+ T
细胞、CD4+ C D25+ C D62L+ T 细胞均明显高于健康对
照组(P<0.05),更明显高于TIDM 患者(P<0.01),
而TIDM 患者略低于健康对照组(P>0.05)。此结
果提示LADA患者的胰岛p细胞功能衰竭速度较
TID M缓慢可能与CD4+ C D25+ T 细胞的免疫保护
有关未pLADA患者的胰岛p细胞自身抗原一方面
激活效应性CD4+T细胞损伤胰岛R细胞,另一方
面激活CD4+CD25+T免疫抑制细胞降低效应性T
细胞对胰岛R细胞的损伤。
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[收稿2005-07-30 二次修回2006-01-101
(编 辑 徐 杰 )
(上接第770页)
所导致的病毒清除不完全是造成肝硬化的最大因素。
观察 T 淋 巴细胞表面的分子表达,能了解机体
的免疫状态,有利于判断病情和疗效[7l。本次实验
结果中,慢性乙型肝炎患者轻、中、重各组之间比较,
中度组、重度组CD8 + CD38+均高于轻度组,肝硬化
组CD8 + CD38+均明显低于轻、中、重各组。而且,
慢性乙型肝炎患者AST,PT,TBIL不正常组CD8+
CD38+均高于AST,PT,TBIL正常组,说明慢性乙型
肝炎患者CD8 + CD38+细胞明显升高,并与肝功能
损伤有一定的相关性,对疾病诊断有一定的辅助作
用。
可见 , 淋 巴细胞CD8+CD38+检测能很好地反
映慢性乙型肝炎患者免疫细胞异常激活状态,并与
肝功能损伤有一定的相关性,因此慢性乙型肝炎患
者淋巴细胞CD8 + CD38+的测定,对病情分析和诊
断有重要的临床参考价值。
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(编 辑 许 四 平 )
A cytotoxic T cell (also known as TC, CTL, T Killer cell, cytolytic T cell, CD8+ T-cells or killer T cell) belongs to a sub-group of T lymphocytes (a type of white blood cell) that are capable of inducing the death of infectedsomatic or tumor cells; they kill cells that are infected with viruses (or other pathogens), or are otherwise damaged or dysfunctional. Most cytotoxic T cells express T-cell receptors (TCRs) that can recognize a specific antigenicpeptide bound to Class I MHC molecules, present on all nucleated cells, and a glycoprotein called CD8, which is attracted to non-variable portions of the Class I MHC molecule. The affinity between CD8 and the MHC molecule keeps the TC cell and the target cell bound closely together during antigen-specific activation. CD8+ T cells are recognized as TC cells once they become activated and are generally classified as having a pre-defined cytotoxic role within the immune system.
细胞毒性T细胞属于一个小组的T淋巴细胞(一种白血细胞类型),有能力(也为TC,CTL,T -杀伤细胞,细胞毒性T细胞,CD8+ T细胞或杀手T细胞已知)诱导体细胞的感染或肿瘤细胞的死亡,他们杀死被感染了病毒(或其他病原体),或者其他损坏或不正常的细胞。大多数细胞毒性T细胞表达T细胞受体(TCRs),可以识别特定的抗原肽结合的MHC I类分子,对所有有核细胞中,和一种糖蛋白叫CD8及这是吸引I类非变量部分MHC分子。 CD8和之间的MHC分子的亲和力保持训练班细胞和靶细胞结合过程中抗原特异性激活密切合作。 CD8 + T细胞被确认为TC细胞一旦被激活,通常被视为拥有一个预先定义的免疫系统内的细胞毒作用分类。
Antigen presentation stimulates T cells to become either "cytotoxic" CD8+ cells or "helper" CD4+ cells.
During HBV infection cytotoxic T cells play an important pathogenetic role. They contribute to nearly all of the liver injury associated with HBV infection and, by killing infected cells and by producing antiviral cytokines capable of purging HBV from viable hepatocytes, cytotoxic T cells also eliminate the virus.[1] Recently platelets have been shown to facilitate the accumulation of virus-specific cytotoxic T cells into the infected liver.[2] Recently CTLs have been implicated in the progression of arthritis: depletion of knee joint cartilage macromolecules such as glycosaminoglycans by CTLs and macrophages has been observed in a rat model of the disease.[3]
在HBV感染的细胞毒性T细胞发挥了重要致病作用。他们贡献近与HBV感染相关的肝损伤和杀死所有感染的细胞和细胞因子产生抗病毒清除乙肝病毒能够从可行的肝细胞,细胞毒性T细胞也避免了病毒。[1]最近血小板已被证明,以方便病毒的特异性细胞毒性T细胞进入感染的肝积累[2]最近一直在淋巴细胞关节炎进展牵连:。膝关节软骨大分子枯竭,如淋巴细胞和巨噬细胞糖胺已观察到的大鼠模型疾病[3]。